WikiDer > Тирозинкиназа 2

Tyrosine kinase 2
TYK2
Белок TYK2 PDB 3LXN.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTYK2, IMD35, JTK1, тирозинкиназа 2, нерецепторная тирозин-протеинкиназа
Внешние идентификаторыOMIM: 176941 MGI: 1929470 ГомолоГен: 20712 Генные карты: TYK2
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение TYK2
Геномное расположение TYK2
Группа19p13.2Начинать10,350,529 бп[1]
Конец10,380,572 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TYK2 205546 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7297

54721

Ансамбль

ENSG00000105397

ENSMUSG00000032175

UniProt

P29597

Q9R117

RefSeq (мРНК)

NM_003331

NM_001205312
NM_018793

RefSeq (белок)

NP_003322

NP_001192241
NP_061263

Расположение (UCSC)Chr 19: 10.35 - 10.38 МбChr 9: 21.1 - 21.13 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Нерецепторная тирозин-протеинкиназа TYK2 является фермент что у людей кодируется TYK2 ген.[5][6]

Tyk2 был первым участником JAK описанная семья (остальные члены JAK1, JAK2, и JAK3).[7] Он был замешан в IFN-α, Ил-6, Ил-10 и Ил-12 сигнализация.

Функция

Этот ген кодирует член тирозинкиназа и, если быть более конкретным, Янус киназы (JAK) белковые семейства. Этот белок ассоциирует с цитоплазматическим доменом типа I и типа II. цитокиновые рецепторы и распространять цитокиновые сигналы за счет фосфорилирования субъединиц рецептора. Это также компонент как типа I, так и типа III. интерферон сигнальные пути. Таким образом, он может играть роль в противовирусном иммунитете.[6]

Цитокины играют ключевую роль в иммунитете и воспалении, регулируя выживание, пролиферацию, дифференциацию и функцию иммунных клеток, а также клеток из других систем органов.[8] Следовательно, нацеливание на цитокины и их рецепторы является эффективным средством лечения таких нарушений. Цитокиновые рецепторы типа I и II связываются с киназами семейства Janus (JAK), влияя на внутриклеточную передачу сигналов. Цитокины, включая интерлейкины, интерфероны и гемопоэтины, активируют киназы Януса, которые связаны с их родственными рецепторами.[9]

Семейство JAK млекопитающих состоит из четырех членов: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (TYK2).[7] Связь между Jaks и передачей сигналов цитокинов была впервые выявлена ​​при скрининге генов, участвующих в интерферон I типа (IFN-1) сигнализация идентифицировала Tyk2 как существенный элемент, который активируется массивом цитокиновые рецепторы.[10] Tyk2 выполняет более широкие и глубокие функции у людей, чем считалось ранее на основе анализа моделей на мышах, что указывает на то, что Tyk2 функционирует главным образом в передаче сигналов IL-12 и I-IFN. Дефицит Tyk2 оказывает более сильное воздействие на клетки человека, чем на клетки мыши. Однако помимо IFN-α и -β и Ил-12 передачи сигналов, Tyk2 оказывает большое влияние на трансдукцию Ил-23, Ил-10, и Ил-6 сигналы. Поскольку Ил-6 сигнализирует через рецептор gp-130-цепь, которая является общей для большого семейства цитокинов, включая IL-6, Ил-11, Ил-27, Ил-31, онкостатин М (OSM), ресничный нейротрофический фактор, кардиотропин 1, кардиотропиноподобный цитокин, и LIFTyk2 также может влиять на передачу сигналов через эти цитокины. Недавно было обнаружено, что IL-12 и IL-23 имеют общие субъединицы лиганда и рецептора, которые активируют Tyk2. ИЛ-10 является критическим противовоспалительным цитокином, а ИЛ-10−/− мыши страдают системным аутоиммунным заболеванием со смертельным исходом.

Tyk2 активируется Ил-10, и его дефицит влияет на способность генерировать IL-10 и отвечать на него.[11] В физиологических условиях иммунные клетки, как правило, регулируются действием многих цитокинов, и стало ясно, что перекрестная связь между различными путями передачи сигналов цитокинов участвует в регуляции пути JAK-STAT.[12]

Роль в воспалении

Сейчас широко признано, что атеросклероз является результатом клеточных и молекулярных явлений, характерных для воспаления.[13] Воспаление сосудов может быть вызвано повышением активности Анг-II, который локально продуцируется воспаленными сосудами и вызывает синтез и секрецию Ил-6, цитокин, ответственный за индукцию ангиотензиноген синтез в печени через JAK /STAT3 путь, который активируется через рецепторы мембранных белков с высоким сродством на клетках-мишенях, называемый ИЛ-6Р-цепь рекрутинга GP-130 что связано с тирозинкиназами (Jaks 1/2 и Tyk2 киназой).[14] Цитокины Ил-4 и Ил-13 повышается в легких у хронических астматиков. Считается, что передача сигналов через комплексы IL-4 / IL-13 происходит через IL-4Rα-цепь, отвечающая за активацию киназ JAK-1 и Tyk2.[15] Роль Tyk2 в ревматоидном артрите непосредственно наблюдается у мышей с дефицитом Tyk2, которые были устойчивы к экспериментальному артриту.[16] Tyk2−/− мыши не реагировали на небольшое количество IFN-α, но они нормально реагируют на высокую концентрацию IFN-α / β.[12][17] Кроме того, эти мыши нормально реагируют на IL-6 и IL-10, что позволяет предположить, что Tyk2 незаменим для опосредования передачи сигналов IL-6 и IL-10 и не играет важную роль в передаче сигналов IFN-α. Хотя Tyk2−/− мыши фенотипически нормальны, они демонстрируют ненормальные ответы на воспалительные процессы в различных клетках, выделенных из Tyk2.−/− мышей.[18] Наиболее примечательным фенотипом, наблюдаемым в Tyk2-дефицитных макрофагах, было отсутствие продукции оксида азота при стимуляции LPS. Дальнейшее выяснение молекулярных механизмов передачи сигналов LPS показало, что дефицит Tyk2 и IFN-β приводит к устойчивости к LPS-индуцированной эндотоксин шок, тогда как STAT1-дефицитные мыши восприимчивы.[19] Разработка ингибитора Tyk2 представляется рациональным подходом к открытию лекарств.[20]

Клиническое значение

Мутация в этом гене была связана с синдром гипериммуноглобулина Е (HIES) - первичный иммунодефицит, характеризующийся повышенным уровнем сыворотки крови. иммуноглобулин E.[21][22][23]

Взаимодействия

Было показано, что тирозинкиназа 2 взаимодействовать с FYN,[24] ПТПН6,[25] IFNAR1,[26][27] Ku80[28] и GNB2L1.[29]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105397 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032175 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Krolewski JJ, Lee R, Eddy R, Shows TB, Dalla-Favera R (апрель 1990 г.). «Идентификация и хромосомное картирование новых генов тирозинкиназ человека». Онкоген. 5 (3): 277–82. PMID 2156206.
  6. ^ а б "Entrez Gene: TYK2 тирозинкиназа 2".
  7. ^ а б Старк Г. Р., Керр И. М., Уильямс Б. Р., Сильверман Р. Х., Шрайбер Р. Д. (1998). «Как клетки реагируют на интерфероны». Анну. Преподобный Biochem. 67 (1): 227–64. Дои:10.1146 / annurev.biochem.67.1.227. PMID 9759489.
  8. ^ Никола, Никос (1994). Справочник по цитокинам и их рецепторам. Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-859947-1.
  9. ^ Кубо М., Ханада Т., Йошимура А. (декабрь 2003 г.). «Супрессоры цитокиновой передачи сигналов и иммунитета». Nat. Иммунол. 4 (12): 1169–76. Дои:10.1038 / ni1012. PMID 14639467. S2CID 20626224.
  10. ^ Веласкес Л., Феллоус М., Старк Г.Р., Пеллегрини С. (июль 1992 г.). «Протеинтирозинкиназа в сигнальном пути интерферона альфа / бета». Клетка. 70 (2): 313–22. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90105-Л. PMID 1386289. S2CID 140206909.
  11. ^ Шоу М.Х., Фриман Г.Дж., Скотт М.Ф. и др. (Июнь 2006 г.). «Tyk2 отрицательно регулирует адаптивный иммунитет Th1, опосредуя передачу сигналов IL-10 и способствуя IFN-γ-зависимой реактивации IL-10». J. Immunol. 176 (12): 7263–71. Дои:10.4049 / jimmunol.176.12.7263. PMID 16751369.
  12. ^ а б Шимода К., Като К., Аоки К. и др. (Октябрь 2000 г.). «Tyk2 играет ограниченную роль в передаче сигналов IFN-альфа, хотя он необходим для опосредованной IL-12 функции Т-клеток». Иммунитет. 13 (4): 561–71. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 00055-8. PMID 11070174.
  13. ^ Росс Р; Росс, Рассел (январь 1999 г.). «Атеросклероз - воспалительное заболевание». N. Engl. J. Med. 340 (2): 115–26. Дои:10.1056 / NEJM199901143400207. PMID 9887164.
  14. ^ Brasier AR, Recinos A, Eledrisi MS (август 2002 г.). «Воспаление сосудов и ренин-ангиотензиновая система». Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 22 (8): 1257–66. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000021412.56621.A2. PMID 12171785.
  15. ^ Уиллс-Карп М (июль 2000 г.). «Мышиные модели астмы в понимании иммунной дисрегуляции при астме у человека». Иммунофармакология. 48 (3): 263–8. Дои:10.1016 / S0162-3109 (00) 00223-X. PMID 10960667.
  16. ^ Шоу М.Х., Боярчук В., Вонг С., Карагиософф М., Рагимбо Дж., Пеллегрини С., Мюллер М., Дитрих В.Ф., Яп Г.С. (сентябрь 2003 г.). «Естественная мутация в домене псевдокиназы Tyk2 лежит в основе измененной восприимчивости мышей B10.Q / J к инфекции и аутоиммунитету». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (20): 11594–9. Bibcode:2003ПНАС..10011594С. Дои:10.1073 / пнас.1930781100. ЧВК 208803. PMID 14500783.
  17. ^ Карагиософф М., Нойбауэр Х., Лассниг С., Коварик П., Шиндлер Х., Пирчер Х., Маккой Б., Богдан С., Деккер Т., Брем Г., Пфеффер К., Мюллер М. (октябрь 2000 г.). «Частичное нарушение цитокиновых ответов у мышей с дефицитом Tyk2». Иммунитет. 13 (4): 549–60. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 00054-6. PMID 11070173.
  18. ^ Потла Р., Кук Т., Вегжин Дж., Черукури С., Шимода К., Бейкер Д.П., Вольфман Дж., Планшон С.М., Эспозито С., Хойт Б., Дулак Дж., Вольфман А., Штур Д., Ларнер А.С. (ноябрь 2006 г.). «Экспрессия тирозинкиназы Tyk2 необходима для поддержания митохондриального дыхания в первичных про-В-лимфоцитах». Мол. Клетка. Биол. 26 (22): 8562–71. Дои:10.1128 / MCB.00497-06. ЧВК 1636766. PMID 16982690.
  19. ^ Karaghiosoff M, Steinborn R, Kovarik P, Kriegshäuser G, Baccarini M, Donabauer B, Reichart U, Kolbe T., Bogdan C, Leanderson T, Levy D., Decker T, Müller M (май 2003 г.). «Центральная роль интерферонов типа I и Tyk2 в индуцированном липополисахаридом эндотоксиновом шоке». Nat. Иммунол. 4 (5): 471–7. Дои:10.1038 / ni910. PMID 12679810. S2CID 19745533.
  20. ^ Томпсон Дж. Э. (июнь 2005 г.). «Ингибиторы протеинкиназы JAK». Перспектива новостей о наркотиках. 18 (5): 305–10. Дои:10.1358 / dnp.2005.18.5.904198. PMID 16193102.
  21. ^ Минегиси Й, Сайто М., Морио Т., Ватанабэ К., Агемацу К., Цучия С., Такада Х., Хара Т., Кавамура Н., Арига Т., Канеко Х., Кондо Н., Цуге И., Ячи А., Сакияма Й, Ивата Т., Бесшо Ф. , Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki Т., Нонояма С., Карасуяма Х (ноябрь 2006 г.). «Дефицит тирозинкиназы 2 человека выявляет ее необходимые роли во множестве цитокиновых сигналов, участвующих в врожденном и приобретенном иммунитете». Иммунитет. 25 (5): 745–55. Дои:10.1016 / j.immuni.2006.09.009. PMID 17088085.
  22. ^ Уотфорд В.Т., О'Ши Дж. Дж. (Ноябрь 2006 г.). «Дефицит киназы tyk2 человека: еще один синдром первичного иммунодефицита». Иммунитет. 25 (5): 695–7. Дои:10.1016 / j.immuni.2006.10.007. PMID 17098200.
  23. ^ Минегиси Й., Карасуяма Х. (декабрь 2007 г.). «Синдром гипериммуноглобулина Е и дефицит тирозинкиназы 2». Curr Opin Allergy Clin Immunol. 7 (6): 506–9. Дои:10.1097 / ACI.0b013e3282f1baea. PMID 17989526. S2CID 24042412.
  24. ^ Уддин, S; Шер Д. А; Alsayed Y; Pons S; Colamonici O R; Рыба E N; Белый M F; Platanias L.C (июнь 1997 г.). «Взаимодействие p59fyn с интерферон-активированными киназами Jak». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. Соединенные Штаты. 235 (1): 83–8. Дои:10.1006 / bbrc.1997.6741. ISSN 0006-291X. PMID 9196040.
  25. ^ Йеттер, А; Уддин С; Кролевски Дж. Дж .; Jiao H; Yi T; Platanias L C (август 1995 г.). «Ассоциация интерферон-зависимой тирозинкиназы Tyk-2 с фосфатазой гемопоэтических клеток». J. Biol. Chem. Соединенные Штаты. 270 (31): 18179–82. Дои:10.1074 / jbc.270.31.18179. ISSN 0021-9258. PMID 7629131.
  26. ^ Richter, M F; Duménil G; Uzé G; Fellous M; Pellegrini S (сентябрь 1998 г.). «Специфический вклад областей Tyk2 JH в связывание и экспрессию компонента рецептора интерферона альфа / бета IFNAR1». J. Biol. Chem. Соединенные Штаты. 273 (38): 24723–9. Дои:10.1074 / jbc.273.38.24723. ISSN 0021-9258. PMID 9733772.
  27. ^ Кумар, К. Г. Суреш; Варгезе Бентли; Банерджи Анамика; Бейкер Даррен П.; Константинеску Стефан Н; Пеллегрини Сандра; Fuchs Serge Y (июль 2008 г.). «Базальная убиквитиннезависимая интернализация рецептора интерферона альфа предотвращается Tyk2-опосредованной маскировкой линейного эндоцитарного мотива». J. Biol. Chem. Соединенные Штаты. 283 (27): 18566–72. Дои:10.1074 / jbc.M800991200. ISSN 0021-9258. ЧВК 2441555. PMID 18474601.
  28. ^ Адам, L; Bandyopadhyay D; Кумар Р. (январь 2000 г.). «Передача сигналов интерферона-альфа способствует перераспределению p95Vav из ядра в цитоплазму и образованию мультисубъединичного комплекса, включающего Vav, Ku80 и Tyk2». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. Соединенные Штаты. 267 (3): 692–6. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1978. ISSN 0006-291X. PMID 10673353.
  29. ^ Усачева, Анна; Тянь Синьюн; Сандовал Раудель; Сальви Дебра; Леви Дэвид; Colamonici Oscar R (сентябрь 2003 г.). «Белок RACK-1, содержащий мотив WD, функционирует как каркасный белок в сигнальном комплексе рецептора IFN I типа». J. Immunol. Соединенные Штаты. 171 (6): 2989–94. Дои:10.4049 / jimmunol.171.6.2989. ISSN 0022-1767. PMID 12960323.

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.