WikiDer > Сигнально-регуляторный белок альфа
Сигнальный регуляторный белок α (SIRPα) представляет собой регуляторный мембранный гликопротеин из семейства SIRP, экспрессируемый в основном миелоидными клетками, а также стволовыми клетками или нейронами.
SIRPα действует как ингибирующий рецептор и взаимодействует с широко экспрессируемым трансмембранным белком. CD47 также называется сигналом «не ешь меня». Это взаимодействие отрицательно контролирует эффекторную функцию клетки врожденного иммунитета например, клетка-хозяин фагоцитоз. SIRPα распространяется латерально по макрофаг мембране и накапливается в фагоцитарном синапсе, связывая CD47 и передавая сигнал «я», что ингибирует интенсивный цитоскелетный процесс фагоцитоза макрофагом.[5] Это аналогично собственным сигналам, предоставляемым MHC класс I молекулы в NK-клетки через Ig-подобные или Ly49 рецепторы.[6][7] NB. Белок, показанный справа, представляет собой CD47, а не SIRP α.
Структура
Цитоплазматическая область SIRPα высоко консервативна у крыс, мышей и людей. Цитоплазматическая область содержит ряд тирозин остатки, которые, вероятно, действуют как ITIM. После лигирования CD47 SIRPα фосфорилируется и рекрутирует фосфатазы, такие как SHP1 и SHP2.[8] Внеклеточная область содержит три Суперсемейство иммуноглобулинов домены - один V-набор и два C1-набора IgSF домены. SIRP β и γ имеют сходную внеклеточную структуру, но разные участки цитоплазмы, дающие разные типы сигналов. Полиморфизм SIRP α обнаруживается при связывании лиганда IgSF V-набор, но он не влияет на связывание лиганда. Одна идея состоит в том, что полиморфизм важен для защиты рецептора связывания патогенов.[6][9]
Лиганды
SIRPα распознает CD47, антифагоцитарный сигнал, который отличает живые клетки от умирающих клеток. CD47 имеет один Ig-подобный внеклеточный домен и пять участков, охватывающих мембрану. Взаимодействие между SIRPα и CD47 может быть изменено путем эндоцитоз или расщепление рецептора, или взаимодействие с сурфактантные белки. Поверхностно-активное вещество протеин А и D представляют собой растворимые лиганды, высоко экспрессирующиеся в легких, которые связываются с той же областью SIRPα, что и CD47 и поэтому может конкурентно блокировать привязку.[9][10]
Сигнализация
Внеклеточный домен SIRP α связывается с CD47 и передает внутриклеточные сигналы через свой цитоплазматический домен. Связывание с CD47 опосредуется через NH2-концевой V-подобный домен SIRP α. Цитоплазматическая область содержит четыре ITIM которые фосфорилируются после связывания лиганда. Фосфорилирование опосредует активацию тирозинкиназы. SHP2. Было показано, что SIRP α также связывает фосфатазу. SHP1, адаптерный белок SCAP2 и FYN-связывающий белок. Рекрутирование SHP-фосфатаз на мембрану приводит к ингибированию миозин накопление на поверхности клетки и приводит к ингибированию фагоцитоз.[9][10]
Рак
Раковые клетки высоко экспрессируются CD47 которые активируют SIRP α и подавляют макрофаг-опосредованное разрушение. В одном исследовании они разработали варианты SIRP α с высоким сродством, которые противодействовали CD47 на раковые клетки и вызвал увеличение фагоцитоз раковых клеток.[11] Другое исследование (на мышах) показало, что антитела против SIRPα помогают макрофагам снижать рост и метастазирование рака, как сами по себе, так и в синергии с другими видами лечения рака.[12][13]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198053 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037902 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Цай РК, Discher DE (2008). «Ингибирование« само »поглощения посредством деактивации миозина-II в фагоцитарном синапсе между человеческими клетками». J Cell Biol. 180 (5): 988–1003. Дои:10.1083 / jcb.200708043. ЧВК 2265407. PMID 18332220.
- ^ а б Барклай А.Н. (2009). «Сигнальный регуляторный белок альфа (SIRPalpha) / CD47 взаимодействие и функция». Курр Опин Иммунол. 21 (1): 47–52. Дои:10.1016 / j.coi.2009.01.008. ЧВК 3128989. PMID 19223164.
- ^ Стефанидакис М., Ньютон Г., Ли В.Й., Паркос Калифорния, Лусцинскас Ф.В. (2008). «Взаимодействие эндотелиального CD47 с SIRPgamma необходимо для трансэндотелиальной миграции человеческих Т-клеток в условиях сдвигового потока in vitro». Кровь. 112 (4): 1280–9. Дои:10.1182 / кровь-2008-01-134429. ЧВК 2515120. PMID 18524990.
- ^ Окадзава, Хидеки; Мотеги, Сей-Ичиро; Охьяма, Наоко; Охниши, Хироши; Томидзава, Такеши; Канеко, Ёриаки; Ольденборг, Пер-Арн; Исикава, Осаму; Матодзаки, Такаши (15 февраля 2005 г.). «Отрицательная регуляция фагоцитоза в макрофагах системой CD47-SHPS-1». Журнал иммунологии. 174 (4): 2004–2011. Дои:10.4049 / jimmunol.174.4.2004. ISSN 0022-1767. PMID 15699129.
- ^ а б c Барклай А.Н., Браун М.Х. (2006). «Семейство рецепторов SIRP и иммунная регуляция». Нат Рев Иммунол. 6 (6): 457–64. Дои:10.1038 / nri1859. PMID 16691243. S2CID 7915923.
- ^ а б ван Бик Э.М., Кокрейн Ф., Барклай А.Н., ван ден Берг Т.К. (2005). «Сигнальные регуляторные белки в иммунной системе». J Immunol. 175 (12): 7781–7. Дои:10.4049 / jimmunol.175.12.7781. PMID 16339510.
- ^ Weiskopf K, Ring AM, Ho CC, Volkmer JP, Levin AM, Volkmer AK, et al. (2013). «Сконструированные варианты SIRPα в качестве иммунотерапевтических адъювантов к противораковым антителам». Наука. 341 (6141): 88–91. Bibcode:2013Наука ... 341 ... 88 Вт. Дои:10.1126 / science.1238856. ЧВК 3810306. PMID 23722425.
- ^ Возможное новое лечение рака активирует клетки, поглощающие рак. Февраль 2017 г.
- ^ Янагита Т (2017). «Антитела против SIRPα как потенциальный новый инструмент для иммунотерапии рака». JCI Insight. 2 (1): e89140. Дои:10.1172 / jci.insight.89140. ЧВК 5214103. PMID 28097229.
дальнейшее чтение
- Ольденборг PA (2013). "CD47: гликопротеин клеточной поверхности, который регулирует множественные функции гемопоэтических клеток при здоровье и болезнях". ISRN Гематол. 2013: 614619. Дои:10.1155/2013/614619. ЧВК 3564380. PMID 23401787.
- Ямаути Т., Такенака К., Урата С. и др. (2013). "& Акаши, К. (2013). Полиморфная сирпа является генетической детерминантой для линий мышей на основе NOD для достижения эффективного приживления клеток человека". Кровь. 121 (8): 1316–1325. Дои:10.1182 / кровь-2012-06-440354. PMID 23293079.
- Ольденборг PA (2004). «Роль CD47 в эритроидных клетках и аутоиммунитет». Лейк. Лимфома. 45 (7): 1319–27. Дои:10.1080/1042819042000201989. PMID 15359629. S2CID 12642148.
- Марголис Р.Л., Брешель Т.С., Ли С.Х. и др. (1996). «Характеристика клонов кДНК, содержащих тринуклеотидные повторы CCA, полученных из человеческого мозга». Сомат. Cell Mol. Genet. 21 (4): 279–84. Дои:10.1007 / BF02255782. PMID 8525433. S2CID 22174220.
- Охниши Х., Кубота М., Отаке А и др. (1996). «Активация протеин-тирозинфосфатазы SH-PTP2 основанным на тирозине мотивом активации новой молекулы мозга». J. Biol. Chem. 271 (41): 25569–74. Дои:10.1074 / jbc.271.41.25569. PMID 8810330.
- Fujioka Y, Matozaki T, Noguchi T. и др. (1997). «Новый мембранный гликопротеин SHPS-1, который связывает SH2-домен, содержащий протеинтирозинфосфатазу SHP-2, в ответ на митогены и клеточную адгезию». Мол. Клетка. Биол. 16 (12): 6887–99. Дои:10.1128 / MCB.16.12.6887. ЧВК 231692. PMID 8943344.
- Сано С., Охниши Х., Омори А. и др. (1997). «BIT, молекула, подобная рецептору иммунного антигена в головном мозге». FEBS Lett. 411 (2–3): 327–34. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 00724-2. PMID 9271230. S2CID 39554802.
- Брук Г.П., Парсонс К.Р., Ховард С.Дж. (1998). «Клонирование двух членов семейства SIRP альфа белков, связывающих тирозинфосфатазу у крупного рогатого скота, которые экспрессируются на моноцитах и субпопуляции дендритных клеток и которые опосредуют связывание с CD4 Т-клетками». Евро. J. Immunol. 28 (1): 1–11. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199801) 28:01 <1 :: AID-IMMU1> 3.0.CO; 2-V. PMID 9485180.
- Тиммс Дж. Ф., Карлберг К., Гу Х и др. (1998). «Идентификация основных связывающих белков и субстратов для SH2-содержащего протеина тирозинфосфатазы SHP-1 в макрофагах». Мол. Клетка. Биол. 18 (7): 3838–50. Дои:10.1128 / mcb.18.7.3838. ЧВК 108968. PMID 9632768.
- Veillette A, Thibaudeau E, Latour S (1998). «Высокая экспрессия ингибирующего рецептора SHPS-1 и его связь с протеин-тирозинфосфатазой SHP-1 в макрофагах». J. Biol. Chem. 273 (35): 22719–28. Дои:10.1074 / jbc.273.35.22719. PMID 9712903.
- Цзян П., Lagenaur CF, Narayanan V (1999). «Интегрин-ассоциированный белок является лигандом для молекулы нервной адгезии P84». J. Biol. Chem. 274 (2): 559–62. Дои:10.1074 / jbc.274.2.559. PMID 9872987.
- Охниши Х., Ямада М., Кубота М. и др. (1999). «Фосфорилирование тирозина и ассоциация BIT с SHP-2, индуцированная нейротрофинами». J. Neurochem. 72 (4): 1402–8. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1999.721402.x. PMID 10098842. S2CID 83600875.
- Тиммс Дж. Ф., Суонсон К. Д., Мари-Кардин А. и др. (1999). «SHPS-1 - это каркас для сборки различных регулируемых адгезией мультибелковых комплексов в макрофагах». Curr. Биол. 9 (16): 927–30. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 80401-1. PMID 10469599. S2CID 16056124.
- Зайфферт М., Кант С., Чен З. и др. (1999). «Человеческий сигнально-регуляторный белок экспрессируется в нормальных, но не на подмножествах лейкозных миелоидных клеток и опосредует клеточную адгезию с участием его контррецептора CD47». Кровь. 94 (11): 3633–43. Дои:10.1182 / кровь.V94.11.3633. PMID 10572074.
- Сано С., Охниши Х., Кубота М. (2000). «Генная структура мыши BIT / SHPS-1». Biochem. J. 344 (3): 667–75. Дои:10.1042/0264-6021:3440667. ЧВК 1220688. PMID 10585853.
- Ян Дж., Ченг З., Ню Т. и др. (2000). «Структурные основы субстратной специфичности протеин-тирозинфосфатазы SHP-1». J. Biol. Chem. 275 (6): 4066–71. Дои:10.1074 / jbc.275.6.4066. PMID 10660565.
- Стофега М.Р., Аргетсингер Л.С., Ван Х. и др. (2000). «Отрицательная регуляция передачи сигналов рецептора гормона роста / JAK2 сигнальным регуляторным белком альфа». J. Biol. Chem. 275 (36): 28222–9. Дои:10.1074 / jbc.M004238200. PMID 10842184.
- Wu CJ, Chen Z, Ullrich A, et al. (2000). «Ингибирование EGFR-опосредованной передачи сигналов фосфоинозитид-3-OH киназы (PI3-K) и фенотипа глиобластомы с помощью сигнально-регуляторных белков (SIRP)». Онкоген. 19 (35): 3999–4010. Дои:10.1038 / sj.onc.1203748. PMID 10962556.
- Латур С., Танака Н., Демер С. и др. (2001). «Двунаправленная негативная регуляция человеческих Т и дендритных клеток с помощью CD47 и его родственного рецептора сигнального белка-регулятора альфа: подавление реакции на IL-12 и ингибирование активации дендритных клеток». J. Immunol. 167 (5): 2547–54. Дои:10.4049 / jimmunol.167.5.2547. PMID 11509594.
- Делукас П., Мэтьюз Л.Х., Ашерст Дж. И др. (2002). «Последовательность ДНК и сравнительный анализ хромосомы 20 человека». Природа. 414 (6866): 865–71. Bibcode:2001Натура.414..865D. Дои:10.1038 / 414865a. PMID 11780052.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.