WikiDer > FCAR

FCAR
FCAR
Протеин FCAR PDB 1ovz.png
Доступные конструкции
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFCAR, CD89, CTB-61M7.2, FcalphaRI, Fc-фрагмент рецептора IgA
Внешние идентификаторыOMIM: 147045 ГомолоГен: 48064 Генные карты: FCAR
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение FCAR
Геномное расположение FCAR
Группа19q13.42Начните54,874,235 бп[1]
Конец54,891,420 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FCAR 211307 s в формате fs.png

PBB GE FCAR 211816 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2204

н / д

Ансамбль

н / д

UniProt

P24071

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

RefSeq (белок)

н / д

Расположение (UCSC)Chr 19: 54,87 - 54,89 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Fc-фрагмент рецептора IgA (FCAR) человек ген[3] кодирует трансмембранный рецептор FcαRI, также известный как CD89 (Cблеск Dдифференциация 89). FcαRI связывает константную область тяжелой цепи иммуноглубулина A (IgA) антитела.[4] FcαRI присутствует на поверхности клеток миелоидного клона, в том числе нейтрофилы, моноциты, макрофаги, и эозинофилы,[5] хотя он заметно отсутствует в кишечных макрофагах[6] и не появляется на тучные клетки.[5] FcαRI играет роль как в про-, так и в противовоспалительном ответе в зависимости от состояния связывания IgA.[5] Передача сигналов наизнанку направляет FcαRI, чтобы он связал свой лиганд,[4] тогда как внешняя передача сигналов, вызванная связыванием лиганда, зависит от ассоциации FcαRI с гамма-цепью рецептора Fc (γ-цепью FcR).[5]

Хотя FcαRI является частью суперсемейства иммуноглобулинов рецепторов Fc, первичная структура белка аналогична рецепторам в кластере рецепторов лейкоцитов (LRC), а FCAR Ген появляется среди генов LRC на 19 хромосоме.[4][5] Это контрастирует с расположением других членов суперсемейства Fc рецепторов иммуноглобулинов, которые кодируются на хромосоме 1.[4][5] Кроме того, хотя есть эквиваленты FCAR у некоторых видов таких гомологов у мышей нет.[4]

Структура

Α-цепь FcαRI состоит из двух внеклеточных доменов, EC1 и EC2, расположенных под прямым углом друг к другу, трансмембранного домена и внутриклеточного домена.[4] Однако эта цепь сама по себе не может передавать сигналы в ответ на связывание IgA, и FcαRI должен связываться с димерной формой g-цепи FcR, концы которой содержат мотивы активации на основе тирозина иммунорецептора (ITAM). Γ-цепь FcR отвечает за передачу сигнала внутрь клетки.[4][5]

Два FCAR аллели, различающиеся на однонуклеотидный полиморфизм (SNP) код для двух молекул FcαRI, которые различаются по своей способности передавать сигнал для Ил-6 и TNF-α изготовление и выпуск.[7] SNP приводит либо к серину, либо к глицину в качестве 248-го остатка аминокислотной последовательности, положения во внутриклеточном домене FcαRI.[7] По сравнению с FcαRI с Ser248, молекулы FcαRI с Gly248 лучше способны передавать сигнал для высвобождения IL-6, даже независимо от ассоциации с γ-цепью FcR.[7]

Альтернативная сварка транскрипта этого гена дает десять вариантов мРНК, кодирующих разные изоформы.[3]

Сигнализация наизнанку

FcαRI сначала должен быть праймирован с помощью процесса, называемого передачей сигналов наизнанку, чтобы связываться с повышенной способностью к IgA. Примирование происходит, когда цитокины, сигнализирующие о наличии инфекции, связывают свои рецепторы на FcαRI-экспрессирующих клетках, активируя киназу. PI3K. PI3K затем активирует стр.38 и PKC, который вместе с PP2A приводят к дефосфорилированию остатка серина 263 (Ser263) во внутриклеточном домене α-цепи FcαRI.[8] Примирование FcαRI для связывания IgA не зависит от ассоциации FcαRI с γ-цепью FcR,[5] но зависит от организации цитоскелета.[8]

После праймирования FcαRI может связывать IgA.[8] Домен FcαRI EC1 связывает шарнир между областями Ca2 и Ca3 IgA-Fc.[4]

Функция

Передача сигналов и результирующий клеточный ответ, вызванный связыванием FcαRI IgA, варьируется в зависимости от состояния молекул IgA. О провоспалительном ответе сигнализирует, когда молекулы IgA в иммунный комплекс связываются с множественными FcαRI, что приводит к активации Src киназы семейства и фосфорилирование γ-цепи FcR ITAM к Лин.[9] Сык, тирозинкиназа, впоследствии присоединяется к фосфорилированным ITAM и инициирует PI3K и PLC-γ сигнализация.[9] Последующие сигнальные каскады приводят к провоспалительным ответам, таким как высвобождение цитокины, фагоцитоз, респираторные взрывы, антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, изготовление активные формы кислорода, и представление антигена.[4][5]

Несмотря на передачу сигналов через ITAM, которые обычно инициируют каскады активации, FcαRI может действовать как активирующий или ингибирующий рецептор.[10] Ингибирующая передача сигналов ITAM (ITAMi) приводит к противовоспалительным ответам. Когда FcαRI моновалентно связывает мономерный, не связанный с антигеном IgA, форма, наиболее часто встречающаяся в сыворотке,[4] результирующие сигналы приводят к инактивации других активирующих рецепторов, таких как FcγR и FcεRI. Связывание мономерного сывороточного IgA приводит к тому, что Lyn только частично фосфорилирует ITAM γ-цепи FcR. Как следствие, Src область гомологии 2, содержащая домен фосфатазы-1 (ШП-1) рекрутируется Syk в γ-цепь FcR.[9] Тирозинфосфатаза SHP-1 координирует противовоспалительный ответ, предотвращая передачу сигналов другими рецепторами для провоспалительных реакций, не позволяя этим рецепторам фосфорилироваться.[9] Эта передача сигналов ITAMi поддерживает гомеостаз в отсутствие патогенов.[9]

Противовоспалительная роль связывания мономерного IgA-FcαRI может иметь значение для лечения аллергической астмы, как показано путем нацеливания на FcαRI в моделях трансгенных мышей с антителами против FcαRI Fab, которые имитируют связывание мономерного IgA.[11] Это нацеливание на FcαRI приводило к уменьшению инфильтрации ткани дыхательных путей воспалительными лейкоцитами.[11]

Секретируемая форма IgA (sIgA), гомодимера, секретируемого через эпителиальные оболочки, такие как эпителий кишечника, стерически затруднена в своем связывании с FcαRI. Это связано с тем, что часть сайта связывания sIgA FcαRI скрыта участком расщепленного полимерный рецептор Ig это способствовало секреции sIgA в просвет кишечника.[5] Однако предшественник sIgA, димерный IgA (dIgA), связывается с FcαRI примерно с таким же сродством, что и мономерный IgA.[5] Секретируемый IgA играет важную роль в предотвращении иммунного ответа на комменсальные кишечные микробы, и, соответственно, кишечные макрофаги не экспрессируют FcαRI.[4] Однако во время вторжения патогенных бактерий в ткань слизистой оболочки нейтрофилы, реагирующие на инфекцию, будут связываться с dIgA-опсонизированными бактериями и фагоцитировать их через FcαRI.[4]

FcαRI также является важным рецептором Fc для уничтожения нейтрофилов опухолевых клеток. Когда нейтрофилы, экспрессирующие FcαRI, вступают в контакт с IgA-опсинизированными опухолевыми клетками, нейтрофилы не только проявляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, но также высвобождают цитокины TNF-α и ИЛ-1β которые вызывают повышенную миграцию нейтрофилов к месту.[12]

Взаимодействия

FCAR был показан взаимодействовать с FCGR1A.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000284004, ENSG00000273738, ENSG00000283953, ENSG00000276985, ENSG00000275970, ENSG00000284061, ENSG00000283750, ENSG00000278415, ENSG00000186431, ENSG00000275136, ENSG00000276858, ENSG00000284245, ENSG00000275269, ENSG00000274580 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000275564, ENSG00000284004, ENSG00000273738, ENSG00000283953, ENSG00000276985, ENSG00000275970, ENSG00000284061, ENSG00000283750, ENSG00000278415 , ENSG00000186431, ENSG00000275136, ENSG00000276858, ENSG00000284245, ENSG00000275269, ENSG00000274580 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ а б «Ген Entrez: FCAR Fc-фрагмент IgA, рецептор для».
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Бакема Дж. Э., ван Эгмонд М. (ноябрь 2011 г.). «Человеческий иммуноглобулин A Fc рецептор FcαRI: многогранный регулятор иммунитета слизистой оболочки». Иммунология слизистой оболочки. 4 (6): 612–24. Дои:10.1038 / миль.2011.36. PMID 21937986.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k Алейд Э., Хейнеке М.Х., ван Эгмонд М. (ноябрь 2015 г.). «Эпоха Fc рецептора иммуноглобулина A FcαRI; его функция и потенциал в качестве мишени при заболевании». Иммунологические обзоры. 268 (1): 123–38. Дои:10.1111 / imr.12337. PMID 26497517. S2CID 21300390.
  6. ^ Смит П.Д., Смитис Л.Е., Мостеллер-Барнум М., Сибли Д.А., Рассел М.В., Слияние М., Селлерс М.Т., Оренштейн Д.М., Шимада Т., Грэм М.Ф., Кубагава Х. (сентябрь 2001 г.). «В кишечных макрофагах отсутствуют CD14 и CD89, и, следовательно, их активность, опосредованная LPS и IgA, снижается». Журнал иммунологии. 167 (5): 2651–6. Дои:10.4049 / jimmunol.167.5.2651. PMID 11509607.
  7. ^ а б c Wu J, Ji C, Xie F, Langefeld CD, Qian K, Gibson AW, Edberg JC, Kimberly RP (март 2007 г.). «Аллели FcalphaRI (CD89) определяют провоспалительный потенциал сывороточного IgA». Журнал иммунологии. 178 (6): 3973–82. Дои:10.4049 / jimmunol.178.6.3973. PMID 17339498.
  8. ^ а б c Brandsma AM, Jacobino SR, Meyer S, ten Broeke T, Leusen JH (ноябрь 2015 г.). «Сигнализация рецептора Fc изнутри наружу и возможное влияние на терапию антителами». Иммунологические обзоры. 268 (1): 74–87. Дои:10.1111 / imr.12332. PMID 26497514. S2CID 20610179.
  9. ^ а б c d е Мкаддем С.Б., Россато Э., Хеминг Н., Монтейро Р.С. (апрель 2013 г.). «Противовоспалительная роль рецептора Fc IgA (CD89): от аутоиммунитета к терапевтическим перспективам». Отзывы об аутоиммунности. 12 (6): 666–9. Дои:10.1016 / j.autrev.2012.10.011. PMID 23201915.
  10. ^ Гетахун А., Камбье Джей Си (ноябрь 2015 г.). «ITIM, ITAM и ITAMis: пересмотр передачи сигналов рецептора Fc иммуноглобулина». Иммунологические обзоры. 268 (1): 66–73. Дои:10.1111 / imr.12336. ЧВК 4621791. PMID 26497513.
  11. ^ а б Паскье Б., Лаунай П., Канамару И., Моура И.С., Пфирш С., Руффье С., Хенин Д., Бенхаму М., Претолани М., Бланк Ю., Монтейро Р.С. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибирующего рецептора, который контролирует воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM». Иммунитет. 22 (1): 31–42. Дои:10.1016 / j.immuni.2004.11.017. PMID 15664157.
  12. ^ ван Эгмонд М., Бакема Дж. Э. (июнь 2013 г.). «Нейтрофилы как эффекторные клетки для иммунотерапии рака на основе антител». Семинары по биологии рака. 23 (3): 190–9. Дои:10.1016 / j.semcancer.2012.12.002. PMID 23287459.
  13. ^ Мортон Х.С., ван ден Херик-Удейк И.Е., Фоссебельд П., Снейдерс А., Верховен А.Дж., Капел П.Дж., ван де Винкель Дж.Г. «Функциональная ассоциация между Fc-рецептором человеческого миелоидного иммуноглобулина А (CD89) и гамма-цепью FcR. Молекулярная основа ассоциации гамма-цепи CD89 / FcR». Журнал биологической химии. 270 (50): 29781–7. Дои:10.1074 / jbc.270.50.29781. PMID 8530370.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.