WikiDer > PTEN (ген)

PTEN (gene)
Не путать с Prime Time Entertainment Network.
PTEN
Pten.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPTEN, 10q23del, BZS, CWS1, DEC, GLM2, MHAM, MMAC1, PTEN1, TEP1, гомолог фосфатазы и тензина, гомолог фосфатазы и тензина, PTENbeta
Внешние идентификаторыOMIM: 601728 MGI: 109583 ГомолоГен: 265 Генные карты: PTEN
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение PTEN
Геномное расположение PTEN
Группа10q23.31Начните87,863,625 бп[1]
Конец87,971,930 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5728

19211

Ансамбль

ENSG00000171862
ENSG00000284792

ENSMUSG00000013663

UniProt

P60484

O08586

RefSeq (мРНК)

NM_000314
NM_001304717
NM_001304718

NM_008960
NM_177096

RefSeq (белок)

NP_000305
NP_001291646
NP_001291647
NP_000305.3

NP_032986

Расположение (UCSC)Chr 10: 87,86 - 87,97 МбChr 19: 32,76 - 32,83 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Модель заполнения пространства белка PTEN (синий) в комплексе с Винная кислота (коричневый).[5]

Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) это белок что у людей кодируется PTEN ген.[6] Мутации этого гена - шаг в развитии многих раки. Гены, соответствующие PTEN (ортологи)[7] были выявлены в большинстве млекопитающие для которого доступны полные данные о геноме.

PTEN действует как ген-супрессор опухоли через действие его фосфатаза белковый продукт. Эта фосфатаза участвует в регуляции клеточный цикл, предотвращая слишком быстрый рост и деление клеток.[8] Это мишень многих противоопухолевых препаратов.

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3-фосфатаза. Он содержит тензин-подобный домен, а также каталитический домен, аналогичный домену двойной специфичности протеинтирозинфосфатазы. В отличие от большинства протеинтирозинфосфатаз, этот белок предпочтительно дефосфорилирует фосфоинозитид субстраты. Он отрицательно регулирует внутриклеточные уровни фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат в клетках и действует как супрессор опухолей, отрицательно регулируя Сигнальный путь Akt / PKB.[9]

Функция

Белок PTEN широко экспрессируется по всему телу. Белок PTEN действует как фосфатаза дефосфорилировать фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат (PtdIns (3,4,5)п3 или PIP3). PTEN специально катализирует дефосфорилирование 3` фосфата инозитол кольцо в PIP3, в результате чего бифосфатный продукт PIP2 (PtdIns (4,5) P2). Это дефосфорилирование важно, потому что оно приводит к ингибированию Акт сигнальный путь, который играет важную роль в регулировании клеточного поведения, такого как рост, выживание и миграция клеток.

PTEN также имеет слабый белок фосфатаза деятельности, но эта деятельность также имеет решающее значение для ее роли как подавитель опухолей. Активность протеинфосфатазы PTEN может участвовать в регуляции клеточный цикл, предотвращая слишком быстрый рост и деление клеток.[8] Было много сообщений о протеине субстраты для PTEN, в том числе IRS1[10] и Растрепанный.[11]

PTEN является одной из целей для кандидатов в лекарства, таких как онкомиР, МИРН21.

Структура

В структура ядра PTEN (решено Рентгеновская кристаллографиясм. рисунок вверху справа[5]) показывает, что он состоит в основном из фосфатаза домен, а C2 домен: домен фосфатазы содержит активный сайт, который выполняет ферментативный функции белка, а домен C2 связывает фосфолипидная мембрана. Таким образом, PTEN связывает мембрану через свои фосфатазные и C2-домены, перенося активный сайт в мембраносвязанный PIP.3 дефосфорилировать его.

Два домена PTEN, a протеинтирозинфосфатаза домен и домен C2 наследуются вместе как единое целое и, таким образом, составляют супердомен не только в PTEN, но и в различных других белках грибов, растений и животных, например, тензин белки и ауксилин.[12]

Активный центр PTEN состоит из трех петель: TI Loop, то Петля P, а Цикл WPD, все названы после PTPB1 номенклатура.[5] Вместе они образуют необычно глубокий и широкий карман, в котором PTEN помещается громоздкий фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат субстрат. Считается, что механизм реакции дефосфорилирования PTEN осуществляется через фосфоэнзим промежуточный, с образованием фосфодиэфир облигация на активном сайте цистеин, С124.

В кристаллической структуре PTEN отсутствует короткая неструктурированная область из 10 аминокислот на N-конце домена фосфатазы (от остатков с 6 до 15), известная по-разному как PIP2 Binding Domain (PBD) или PIP2 Binding Motif (PBM)[13][14][15] Эта область увеличивает сродство PTEN к плазматической мембране за счет связывания с Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат, или, возможно, любой анионный липид.

Также не присутствует в кристаллической структуре внутренне неупорядоченный С-концевой участок (CTR) (охватывающий остатки 353-403). CTR по сути фосфорилированный в различных положениях, которые влияют на различные аспекты PTEN, включая его способность связываться с липидными мембранами, а также действовать как протеин или липидная фосфатаза.[16][17]

Кроме того, PTEN также может быть выражен как PTEN-L[18] (известный как PTEN-Long или PTEN-α[19]), а лейцин вариант альтернативного стартового сайта инициатора, который добавляет дополнительные 173 аминокислоты к N-концу PTEN. Точная роль этого удлинения из 173 аминокислот еще не известна, поскольку она вызывает секрецию PTEN из клетки или взаимодействие с митохондриями. Прогнозируется, что N-концевое удлинение в значительной степени неупорядочено,[20] хотя есть свидетельства того, что есть некоторая структура в последних двадцати аминокислотах удлинения (наиболее близко к началу метионин PTEN).[17]

Клиническое значение

Рак

PTEN - один из наиболее часто теряемых опухолевые супрессоры при раке человека; фактически, до 70% мужчин с раком простаты потеряли копию PTEN ген на момент постановки диагноза.[21] Ряд исследований выявили повышенную частоту PTEN потеря опухолей, которые более заметны при диагностическом сканировании, например mpMRI, потенциально отражающий повышенный распространение и плотность клеток в этих опухолях.[22]

Во время развития опухоли происходят мутации и делеции PTEN, которые инактивируют его ферментативную активность, что приводит к увеличению пролиферации клеток и снижению гибели клеток. Частая генетическая инактивация PTEN происходит у глиобластома, рак эндометрия, и рак простаты; и пониженная экспрессия обнаруживается во многих других типах опухолей, таких как рак легких и груди. Более того, PTEN мутации также вызывают различные наследственные предрасположенности к раку.

Доброкачественная неоплазия

Исследователи выявили более 70 мутации в PTEN ген у людей с Синдром Каудена.[нужна цитата] Эти мутации могут быть изменениями в небольшом количестве пар оснований или, в некоторых случаях, делеции большого количества пар оснований.[нужна цитата] Большинство этих мутаций вызывают PTEN ген для выработки белка, который не работает должным образом или не работает вообще. Дефектный белок не может остановить деление клеток или сигнализировать аномальным клеткам о смерти, что может привести к росту опухоли, особенно в грудь, щитовидная железа, или же матка.[23]

Мутации в PTEN ген вызывает несколько других заболеваний, которые, как и синдром Каудена, характеризуются развитием доброкачественных опухолей, называемых гамартомы. Эти расстройства включают Синдром Баннаяна-Райли-Рувалькабы и Протейоподобный синдром. Вместе нарушения, вызванные PTEN мутации называются Опухолевые синдромы гамартомы PTEN, или PHTS. Мутации, ответственные за эти синдромы, приводят к тому, что полученный белок становится нефункциональным или отсутствует. Дефектный белок позволяет клетке бесконтрольно делиться и предотвращает гибель поврежденных клеток, что может привести к росту опухолей.[23]

Функция мозга и аутизм

Дефекты PTEN ген был назван потенциальной причиной аутизм расстройства спектра.[24]

В случае дефекта белок PTEN взаимодействует с белком второго гена, известного как TP53 ослабить выработку энергии в нейронах. Этот серьезный стресс приводит к всплеску вредных изменений митохондриальной ДНК и аномальному уровню выработки энергии в мозжечке и гиппокампе, областях мозга, критически важных для социального поведения и познания. Когда белка PTEN недостаточно, его взаимодействие с p53 вызывает дефицит и дефекты других белков, которые также были обнаружены у пациентов с неспособность к обучению в том числе аутизм.[24] Люди с аутизмом и PTEN мутации могут иметь макроцефалия (необычно большие головы).[25]

Пациенты с дефектом PTEN могут развиться массовые поражения мозжечка, называемые диспластическими ганглиоцитомами или Болезнь Лермитта – Дюкло.[23]

Регенерация клеток

Сильная связь PTEN с ингибированием роста клеток изучается как возможное терапевтическая цель в тканях, которые обычно не регенерируются у взрослых животных, например в центральных нейронах. PTEN делеционные мутанты недавно[26] было показано, что он способствует регенерации нервов у мышей.[27][28]

Как мишень для наркотиков

Ингибиторы PTEN

Биспероксованадий соединения, оказывающие нейропротекторное действие после повреждения ЦНС.[29] PTEN ингибируется Саркопотериум.[30]

Агонисты PTEN

например рапамицин (сиролимус) и темсиролимус.[31]

Сотовые линии

Клеточные линии с известными мутациями PTEN включают:

Взаимодействия

PTEN (ген) показал взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000284792 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000171862, ENSG00000284792 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000013663 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Ли Джо, Ян Х., Джорджеску М.М., Ди Кристофано А., Маэхама Т., Ши Й., Диксон Дж. Э., Пандольфи П., Павлетич Н. П. (октябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура супрессора опухоли PTEN: последствия для его активности фосфоинозитид фосфатазы и мембранной ассоциации». Клетка. 99 (3): 323–34. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81663-3. PMID 10555148. S2CID 5624414.
  6. ^ Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, Yung WK, Lin H, Ligon AH, Langford LA, Baumgard ML, Hattier T, Davis T., Frye C, Hu R, Swedlund B, Teng DH, Tavtigian SV (апрель 1997 г.). «Идентификация гена-кандидата опухолевого супрессора, MMAC1, на хромосоме 10q23.3, который мутирован при множественных запущенных формах рака». Природа Генетика. 15 (4): 356–62. Дои:10.1038 / ng0497-356. PMID 9090379. S2CID 41286105.
  7. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность PTEN».
  8. ^ а б Чу Е.С., Тарнавски А.С. (октябрь 2004 г.). «Регуляторные функции PTEN в подавлении опухолей и клеточной биологии». Монитор медицинских наук. 10 (10): RA235–41. PMID 15448614.
  9. ^ «Ген Entrez: фосфатаза и гомолог тензина PTEN (мутировавший при множественных запущенных формах рака 1)».
  10. ^ Ши Ю., Ван Дж., Чандарлапати С., Кросс Дж., Томпсон С., Розен Н., Цзян Х (июнь 2014 г.). «PTEN - это протеинтирозинфосфатаза для IRS1». Структурная и молекулярная биология природы. 21 (6): 522–7. Дои:10.1038 / nsmb.2828. ЧВК 4167033. PMID 24814346.
  11. ^ Шницар И., Башкуров М., Массон Г.Р., Огунджими А.А., Мосесиан С., Кабеза Е.А., Хирш К.Л., Трка Д., Гиш Дж., Цзяо Дж., Ву Х., Винклбауэр Р., Уильямс Р.Л., Пеллетье Л., Врана Д.Л., Барриос-Родилес М. ( Сентябрь 2015 г.). "PTEN регулирует реснички через Disheveled". Nature Communications. 6: 8388. Дои:10.1038 / ncomms9388. ЧВК 4598566. PMID 26399523.
  12. ^ Haynie DT, Xue B (май 2015 г.). «Супердомены в иерархии белковой структуры: случай PTP-C2». Белковая наука. 24 (5): 874–82. Дои:10.1002 / pro.2664. ЧВК 4420535. PMID 25694109.
  13. ^ Кэмпбелл Р. Б., Лю Ф., Росс А. Х. (сентябрь 2003 г.). «Аллостерическая активация фосфатазы PTEN фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом». Журнал биологической химии. 278 (36): 33617–20. Дои:10.1074 / jbc.C300296200. PMID 12857747.
  14. ^ Иидзима М., Хуанг Й.Е., Луо Х.Р., Васкес Ф., Девреотес П.Н. (апрель 2004 г.). «Новый механизм регуляции PTEN с помощью его фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатсвязывающего мотива имеет решающее значение для хемотаксиса». Журнал биологической химии. 279 (16): 16606–13. Дои:10.1074 / jbc.M312098200. PMID 14764604.
  15. ^ McConnachie G, Pass I, Walker SM, Downes CP (май 2003 г.). «Межфазный кинетический анализ опухолевой супрессорной фосфатазы, PTEN: доказательства активации анионными фосфолипидами». Биохимический журнал. 371 (Pt 3): 947–55. Дои:10.1042 / BJ20021848. ЧВК 1223325. PMID 12534371.
  16. ^ Рахдар М., Иноуэ Т., Мейер Т., Чжан Дж., Васкес Ф., Девреотес П.Н. (январь 2009 г.). «Зависимое от фосфорилирования внутримолекулярное взаимодействие регулирует мембранную ассоциацию и активность опухолевого супрессора PTEN». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (2): 480–5. Дои:10.1073 / pnas.0811212106. ЧВК 2626728. PMID 19114656.
  17. ^ а б Массон Г. Р., Перишич О., Берк Дж. Э., Уильямс Р. Л. (январь 2016 г.). «Внутренне неупорядоченные хвосты PTEN и PTEN-L играют разные роли в регуляции субстратной специфичности и мембранной активности». Биохимический журнал. 473 (2): 135–44. Дои:10.1042 / BJ20150931. ЧВК 4700475. PMID 26527737.
  18. ^ Hopkins BD, Fine B, Steinbach N, Dendy M, Rapp Z, Shaw J, Pappas K, Yu JS, Hodakoski C, Mense S, Klein J, Pegno S, Sulis ML, Goldstein H, Amendolara B, Lei L, Maurer M , Брюс Дж., Кэнолл П., Хибшош Х., Парсонс Р. (июль 2013 г.). «Секретируемая фосфатаза PTEN, которая проникает в клетки для изменения передачи сигналов и выживания». Наука. 341 (6144): 399–402. Дои:10.1126 / science.1234907. ЧВК 3935617. PMID 23744781.
  19. ^ Лян Х, Хе С, Ян Дж, Цзя Х, Ван П, Чен Х, Чжан З, Цзоу Х, МакНатт М.А., Шен WH, Инь Y (май 2014 г.). «PTENα, изоформа PTEN, транслируемая посредством альтернативной инициации, регулирует функцию митохондрий и энергетический метаболизм». Клеточный метаболизм. 19 (5): 836–48. Дои:10.1016 / j.cmet.2014.03.023. ЧВК 4097321. PMID 24768297.
  20. ^ Малани П., Уверский В.Н., Даве В. (ноябрь 2013 г.). «Длинный N-хвост PTEN изначально нарушен: повышенная жизнеспособность для терапии PTEN». Молекулярные биосистемы. 9 (11): 2877–88. Дои:10.1039 / c3mb70267g. PMID 24056727.
  21. ^ Chen Z, Trotman LC, Shaffer D, Lin HK, Dotan ZA, Niki M, Koutcher JA, Scher HI, Ludwig T., Gerald W., Cordon-Cardo C, Pandolfi PP (август 2005 г.). «Решающая роль p53-зависимого клеточного старения в подавлении Pten-дефицитного туморогенеза». Природа. 436 (7051): 725–30. Дои:10.1038 / природа03918. ЧВК 1939938. PMID 16079851.
  22. ^ Норрис, Джозеф М .; Симпсон, Бенджамин С .; Парри, Марина А .; Аллен, Клэр; Болл, Рис; Фриман, Алекс; Келли, Дэниел; Kim, Hyung L .; Киркхэм, Алекс; Ты, Сонён; Касивисванатан, Виру (01.07.2020). "Генетический ландшафт выявления рака простаты на многопараметрической магнитно-резонансной томографии: систематический обзор и биоинформатический анализ". Европейская урология Open Science. 20: 37–47. Дои:10.1016 / j.euros.2020.06.006. ISSN 2666-1683. ЧВК 7497895. PMID 33000006.
  23. ^ а б c Пиларски Р., Энг С. (май 2004 г.). «Подождите, пожалуйста, настоящий синдром Каудена (снова)? Расширяющиеся мутационные и клинические спектры опухолевого синдрома гамартомы PTEN». Журнал медицинской генетики. 41 (5): 323–6. Дои:10.1136 / jmg.2004.018036. ЧВК 1735782. PMID 15121767.
  24. ^ а б Наполи Э, Росс-Инта С., Вонг С., Хунг С., Фудзисава И., Сакагути Д., Ангеластро Дж., Оманска-Клусек А., Шенфельд Р., Джуливи С. (2012). «Митохондриальная дисфункция у мышей с гапло-недостаточностью Pten с социальным дефицитом и повторяющимся поведением: взаимодействие между Pten и p53». PLOS ONE. 7 (8): e42504. Дои:10.1371 / journal.pone.0042504. ЧВК 3416855. PMID 22900024.
  25. ^ Чарни, Деннис С .; Склар, Памела Б.; Нестлер, Эрик Дж .; Буксбаум, Джозеф Д. (2018). Нейробиология психических заболеваний Чарни и Нестлера. Издательство Оксфордского университета. п. 846. ISBN 9780190681425.
  26. ^ «Грызун недели: нервы, восстановившиеся после травмы спинного мозга». Лос-Анджелес Таймс. 13 августа 2010 г.
  27. ^ Лю К., Лу И, Ли Дж. К., Самара Р., Вилленберг Р., Сирс-Краксбергер И., Тедески А., Пак К. К., Джин Д., Цай Б., Сю Б., Коннолли Л., Стюард О, Чжэн Б., Хе З (сентябрь 2010 г.) . «Делеция PTEN увеличивает регенеративную способность взрослых кортикоспинальных нейронов». Природа Неврологии. 13 (9): 1075–81. Дои:10.1038 / №2603. ЧВК 2928871. PMID 20694004.
  28. ^ Передача сигналов GSK3-CRMP2 опосредует регенерацию аксонов, вызванную нокаутом Pten
  29. ^ Уокер CL, Уокер MJ, Лю Н.К., Ризберг EC, Гао X, Чен Дж, Сюй XM (2012). «Системный биспероксованадий активирует Akt / mTOR, снижает аутофагию и ускоряет восстановление после травмы шейного отдела спинного мозга». PLOS ONE. 7 (1): e30012. Дои:10.1371 / journal.pone.0030012. ЧВК 3254642. PMID 22253859.
  30. ^ Розенберг К., Смирин П., Сэмпсон С.Р., Розенцвейг Т. (август 2014 г.). «Инсулино-сенсибилизирующая и инсулино-миметическая активность экстракта Sarcopoterium spinosum». Журнал этнофармакологии. 155 (1): 362–72. Дои:10.1016 / j.jep.2014.05.030. PMID 24882728.
  31. ^ Комбинация ингибитора hgf и агониста pten для лечения рака US 20110189169 A1
  32. ^ а б Ли Дж., Йен С., Лиав Д., Подсыпанина К., Бозе С., Ван С.И., Пук Дж., Милиарезис С., Роджерс Л., Маккомби Р., Бигнер С.Х., Джованелла Б.К., Иттманн М., Тайко Б., Хибшош Х., Виглер М.Х., Парсонс Р. (Март 1997 г.). «PTEN, предполагаемый ген протеинтирозинфосфатазы, мутировавший при раке мозга, груди и простаты человека». Наука. 275 (5308): 1943–7. Дои:10.1126 / science.275.5308.1943. PMID 9072974. S2CID 23093929.
  33. ^ а б Миллер С.Дж., Лу Д.Й., Селдин округ Колумбия, Лейн WS, Нил Б.Г. (сентябрь 2002 г.). «Прямая идентификация сайтов фосфорилирования PTEN». Письма FEBS. 528 (1–3): 145–53. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03274-X. PMID 12297295. S2CID 1093672.
  34. ^ Ву И, Доубенко Д., Спенсер С., Лора Р., Ли Дж., Гу Кью, Ласки Л.А. (июль 2000 г.). «Взаимодействие опухолевого супрессора PTEN / MMAC с PDZ-доменом MAGI3, новой мембраносвязанной гуанилаткиназы». Журнал биологической химии. 275 (28): 21477–85. Дои:10.1074 / jbc.M909741199. PMID 10748157.
  35. ^ Ю З, Фотоухи-Ардакани Н., Ву Л., Мауи М., Ван С., Банвиль Д., Шен Ш. (октябрь 2002 г.). «PTEN ассоциируется с частицами хранилища в клетках HeLa». Журнал биологической химии. 277 (43): 40247–52. Дои:10.1074 / jbc.M207608200. PMID 12177006.
  36. ^ Ван Х, Ши И, Ван Дж, Хуанг Дж, Цзян Х (сентябрь 2008 г.). «Решающая роль C-конца PTEN в противодействии NEDD4-1-опосредованному убиквитинированию и деградации PTEN». Биохимический журнал. 414 (2): 221–9. Дои:10.1042 / BJ20080674. PMID 18498243.
  37. ^ Линь Х.К., Ху Ю.К., Ли Д.К., Чанг С. (октябрь 2004 г.). «Регулирование передачи сигналов рецептора андрогена с помощью супрессора опухоли PTEN (фосфатаза и гомолог тензина, удаленного на хромосоме 10) посредством различных механизмов в клетках рака простаты». Молекулярная эндокринология. 18 (10): 2409–23. Дои:10.1210 / me.2004-0117. PMID 15205473.
  38. ^ Freeman DJ, Li AG, Wei G, Li HH, Kertesz N, Lesche R, Whale AD, Martinez-Diaz H, Rozengurt N, Cardiff RD, Liu X, Wu H (февраль 2003 г.). «Опухолевый супрессор PTEN регулирует уровни и активность белка p53 посредством фосфатазозависимых и независимых механизмов». Раковая клетка. 3 (2): 117–30. Дои:10.1016 / S1535-6108 (03) 00021-7. PMID 12620407.
  39. ^ Тамура М., Гу Дж., Данен Э. Х., Такино Т., Миямото С., Ямада К. М. (июль 1999 г.). «Взаимодействие PTEN с киназой фокальной адгезии и подавление зависимого от внеклеточного матрикса фосфатидилинозитол 3-киназы / пути выживания клеток Akt». Журнал биологической химии. 274 (29): 20693–703. Дои:10.1074 / jbc.274.29.20693. PMID 10400703.
  40. ^ Хайер Дж., Николсон Г.Л. (февраль 2002 г.). «PTEN регулирует адгезию опухолевых клеток к клеткам карциномы толстой кишки в динамических условиях потока жидкости». Онкоген. 21 (9): 1450–60. Дои:10.1038 / sj.onc.1205213. PMID 11857088.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка


Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.