WikiDer > Онкомир

Oncomir

An онкомир (также онкомиР) это микроРНК (miRNA), которая связана с рак. МикроРНК короткие РНК молекул около 22 нуклеотиды в длину. По сути, miRNA специфически нацелены на определенные информационные РНК (мРНК), чтобы они не кодировали определенный белок. Нарушение регуляции определенных микроРНК (онкомиров) было связано со специфическим образованием рака (онкогенный) События. Многие различные онкомиры были идентифицированы при многих типах рака человека.[1]

Онкомиры связаны с канцерогенез, злокачественная трансформация, и метастаз. Некоторые гены онкомиров онкогеныв том, что сверхэкспрессия гена приводит к раку. Другие гены онкомиров: опухолевые супрессоры в нормальной клетке, так что недостаточная экспрессия гена приводит к раку.[1][2][3][4]

Общий механизм

Онкомиры вызывают рак, подавляя гены обоими переводной репрессии и мРНК механизмы дестабилизации.[3] Эти гены с пониженной регуляцией могут кодировать белки, регулирующие жизненный цикл клетки.

Онкомиры могут быть в повышенных или пониженных уровнях в раковой ткани. В случае повышенной активности онкомира, он, вероятно, подавляет ген-супрессор опухоли. В случае недоэкспрессии онкомиров регуляция ослабляется, позволяя клетке свободно пролиферировать.[5]

Было также обнаружено, что вирусы имеют miRNA, которая имитирует части естественных регуляторных miRNA человека. Одним из примеров является вирус Эпштейна-Барра (EBV), который связан с различными типами рака.[5]

История

О первой связи между miRNA и ростом рака было сообщено в 2002 году, когда исследователи наблюдали подавление miR-15a и miR-16-1 в B-клетках. хронический лимфолейкоз пациенты.[6] Срок - это чемодан, полученный из «онкогенной» + «miRNA», придуманный Скоттом М. Хаммондом в статье 2006 года, характеризующей OncomiR-1.[1]

Онкомирская зависимость

Некоторые опухоли могут быть «зависимыми» от онкомиров, что означает, что для того, чтобы оставаться опухолями, должна присутствовать постоянная концентрация онкомиров. Об этом свидетельствует инактивация онкомира miR-21. Мыши, экспрессирующие miR-21, заразились пре-B злокачественный опухоли лимфоидного фенотипа. После инактивации miR-21 опухоли полностью регрессировали.[2] Эта зависимость является частью более общего явления, связанного с онкогенами, которое называется онкогенная зависимость.[7]

Возможное клиническое использование miRNA

Были проведены исследования для оценки эффективности miRNA как потенциальных маркеров рака. МикроРНК оказались многообещающими в этой области благодаря своей стабильности и специфичности в отношении клеток и опухолей. В недавнем исследовании изучалось использование miRNA в качестве биомаркер в аденокарцинома протока поджелудочной железы, форма панкреатический рак. В исследовании проанализировано РНК из биопсия панкреатический кисты выявить отклонения в выражение миРНК. Исследование показало, что 228 miRNA экспрессируются иначе, чем нормальные клетки поджелудочной железы. В результаты была включена связь между гепатоцеллюлярная карцинома и активация miR-92a, члена OncomiR-1.[8]

Внеклеточные микроРНК (exRNAs) также может быть полезен при клиническом обнаружении рака. Например, в исследовании онкологических больных с типом лимфомы, называемым диффузной большой B-клеточной лимфомой (DLBCL), сывороточные уровни трех miRNA, miR-21, miR-155 и miR-210 были выше у больных раком, чем у здоровый контроль. В частности, пациенты с высокой экспрессией miR-21 были более склонны к безрецидивной выживаемости.[9] (Таблица, в которой перечислены типы рака и связанные с ними кандидаты в биомаркеры exRNA, можно найти в Kosaka et al..[10])

Выявленные онкомиры

Линия OncomiR-1

Кластер миРНК OncomiR-1 является одним из наиболее охарактеризованных наборов онкогенов миРНК млекопитающих. Ген онкомир-1, также известный как mir-17-92, кодирует один транскрипт мРНК, который складывается в шесть стержневые петли. Несколько связанных с раком онкомиров образуются из этих стволовых петель, включая miR-17, miR-18, miR-19a, miR-20, miR-19b и miR-92. Было показано, что miRNA из линии OncomiR-1 ингибируют гибель клеток, таким образом, повышенная экспрессия онкомира-1 приводит к развитию опухолей. Продукты онкомир-1 подавляют экспрессию фактор транскрипции E2F1, что может повлиять на апоптоз через путь ARF-p53. Предполагается, что существует несколько сотен целевых мРНК для каждой miRNA, и, следовательно, вероятно, много дополнительных мишеней для линии OncomiR-1.[1]

Ресурсы и базы данных OncomiR

Существует несколько онлайн-ресурсов и баз данных для сбора и аннотирования онкогенных и опухолевых миРНК:

ОнкоМир База данных рака Онлайн-база данных для доступа к данным по экспрессии на основе секвенирования miRNA TCGA из более чем 10 000 опухолевых и нормальных тканей. OncomiRDB: база данных экспериментально подтвержденных онкогенных и опухолевых микроРНК.

miRCancer: База данных онкологической ассоциации микроРНК

HMDD: База данных болезней микроРНК человека

PhenomiR: база знаний по экспрессии микроРНК при заболеваниях и биологических процессах

Онкомир Коллекция баз данных экспрессии микроРНК

Характеристики и механизмы некоторых четко определенных онкомиров

miR-17

Основная статья: Мир-17_microRNA_precursor_family

МикроРНК-17, или miR-17, является членом семейства OncomiR-1 и одной из первых miRNA, идентифицированных как онкоген. Было подтверждено, что miR-17 нацелена на фактор транскрипции клеточного цикла E2F1, белок, который не только способствует росту клеток, но и их гибели.[11]

miR-19

Основная статья: Мир-19_microRNA_precursor_family

МикроРНК-19, или miR-19, является членом семейства OncomiR-1 и состоит из трех подклассов у людей и мышей: mir-19a, mir-19b1 и miR-19b2. Было показано, что miR-19 подавляет активность фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), эффективно увеличивая активность сигнального пути PI3K-Akt, способствующего выживанию клеток.[11]

miR-21

Основная статья: МИРН21
miR-21 Структура.

МикроРНК-21, или miR-21, специфический онкомир, становится более распространенным при раке человека. Повышение уровня микроРНК-21 было обнаружено при большом количестве видов рака, включая глиобластому, рак груди, толстой кишки, легких, поджелудочной железы, кожи, печени, желудка, шейки матки, щитовидной железы, а также различные лимфатические и кроветворные опухоли.[12] Было обнаружено, что он подавляет супрессор опухолей. PDCD4, таким образом способствуя вторжению рака, интравазация и метастаз.[13]

miR-155

Основная статья: miR-155

МикроРНК-155, или miR-155, обычно сверхэкспрессируется при раке человека. При раке груди у человека было установлено, что он нацелен на ген, кодирующий белок, называемый супрессор передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS1). Недавние исследования показывают, что miR-155 негативно регулирует SOCS1, но может быть реальной мишенью при терапии рака груди.[14]

miR-569

Основная статья: Семейство предшественников микроРНК Мир-569
Избыточная экспрессия miR-569 в эпителиальных клетках молочной железы приводит к подавлению экспрессии гена-супрессора опухоли. Рост клеток увеличивается.

Между miR-569 и 3q26.2, a. хромосомный локус это усиливается при некоторых формах рака груди. Было показано, что измененная экспрессия гена miR-569 влияет на рост и разрастание груди. эпителиальный клетки. Внематочное выражение miR-569 приводил к пролиферации опухолевых клеток и метастазированию. Это происходит за счет ингибирования miR-569 TP53INP1, ген-супрессор опухоли. По сравнению с нормальными тканями и менее злокачественными опухолями, TP53INP1 встречается на более низких уровнях при более инвазивных формах рака, предположительно частично из-за роли, которую играет miR-569.[15]

Список выявленных онкомиров

Этот список неполный; вы можете помочь добавление недостающих предметов с надежные источники.

Антионкомиры

Антионкомиры - это класс микроРНК, негативно регулирующих онкогены.[16] Let-7 является первым идентифицированным антионкомиром, который функционирует как «посттранскрипционный привратник» определенных генов, контролирующих рост клеток. Например, при раке легких некоторые онкогены подавляются с помощью Let-7, который поддерживает нормальное развитие клеток. Было показано, что другие антионкомиры, включая miR-143 и miR-145, подавляют широкий спектр линий раковых клеток человека.[17] Образование опухолей наблюдается, когда miR-143 и miR-145 подавляются, особенно в клетках рака толстой кишки и желудка. При экспрессии в клетках рака толстой кишки miR-143 и miR-145 способны замедлять рост на уровне трансляции, вмешиваясь в MAPK7, фермент, ответственный за рост клеток. В качестве направления терапевтических исследований химическая девитализация (т.е. искусственная модификация) miR-143 и miR-145 может оказаться более эффективной версией их естественных аналогов. В частности, модифицированным miRNA может быть придана повышенная устойчивость к нуклеазы которые в противном случае разрушили бы miRNA.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Хаммонд, С.М. (Ноябрь 2006 г.). «РНКи, микроРНК и болезни человека». Рак Chemother Pharmacol. 58 Дополнение 1: s63–8. Дои:10.1007 / s00280-006-0318-2. PMID 17093929.
  2. ^ а б Медина, ПП .; Nolde, M .; Slack, FJ. (Сентябрь 2010 г.). «Зависимость от OncomiR в модели in vivo микроРНК-21-индуцированной пре-B-клеточной лимфомы». Природа. 467 (7311): 86–90. Bibcode:2010Натура.467 ... 86М. Дои:10.1038 / природа09284. PMID 20693987.
  3. ^ а б Cheng, CJ .; Slack, FJ. (2012). «Двойственность онкомиологической зависимости в поддержании и лечении рака». Рак J. 18 (3): 232–7. Дои:10.1097 / PPO.0b013e318258b75b. ЧВК 3369429. PMID 22647359.
  4. ^ «Обнаружение микроРНК, наиболее часто встречающихся при раке». SBI. Получено 14 февраля 2013.
  5. ^ а б Babu, SG .; Ponia, S .; Кумар, Д. (октябрь 2011 г.). «Клеточный онкомиР ортолог в онкогенезе ВЭБ». Компьютеры в биологии и медицине. 41 (10): 891–898. Дои:10.1016 / j.compbiomed.2011.07.007. PMID 21880309.
  6. ^ Calin, GA .; Dumitru, CD .; Shimizu, M .; Bichi, R .; Zupo, S .; Ночь, Э .; Aldler, H .; Ротанг, S .; и другие. (Ноя 2002). «Частые делеции и подавление микро-РНК генов miR15 и miR16 в 13q14 при хроническом лимфолейкозе». Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (24): 15524–9. Bibcode:2002PNAS ... 9915524C. Дои:10.1073 / pnas.242606799. ЧВК 137750. PMID 12434020.
  7. ^ Вайнштейн, ИБ. (Июль 2002 г.). «Рак. Пристрастие к онкогенам - ахиллово лекарство от рака». Наука. 297 (5578): 63–4. Дои:10.1126 / science.1073096. PMID 12098689.
  8. ^ Frampton, AE .; Gall, TM .; Castellano, L .; Стеббинг, Дж .; Jiao, LR .; Крелл, Дж. (Январь 2013 г.). «К клиническому использованию miRNA в биопсии рака поджелудочной железы». Эксперт Рев Мол Диаг. 13 (1): 31–4. Дои:10.1586 / erm.12.136. PMID 23256701. Полный PDF
  9. ^ Lawrie, C.H .; Gal, S .; Dunlop, H.M .; Пушкаран, Б .; Liggins, A.P .; Pulford, K .; Banham, A.H .; Pezzella, F .; Boultwood, J .; Wainscoat, J. S .; Hatton, C. S. R .; Харрис, А. Л. (2008). «Обнаружение повышенных уровней связанных с опухолью микроРНК в сыворотке крови пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой». Британский журнал гематологии. 141 (5): 672–675. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2008.07077.x. PMID 18318758.
  10. ^ Kosaka, N .; Iguchi, H .; Очия, Т. (2010). «Циркулирующая микроРНК в жидкости организма: новый потенциальный биомаркер для диагностики и прогноза рака». Наука о раке. 101 (10): 2087–2092. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2010.01650.x. PMID 20624164.
  11. ^ а б Хаммонд, С.М. (Февраль 2006 г.). «МикроРНК как онкогены». Текущее мнение в области генетики и развития. 16 (1): 4–9. Дои:10.1016 / j.gde.2005.12.005. PMID 16361094. Полный PDF
  12. ^ Кричевский, АМ .; Габриэли, Г. (январь 2009 г.). «miR-21: малая многогранная РНК». J Cell Mol Med. 13 (1): 39–53. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2008.00556.x. ЧВК 3823035. PMID 19175699.
  13. ^ Asangani, IA .; Rasheed, SA .; Николова Д.А.; Leupold, JH .; Colburn, NH; Пост, С .; Allgayer, H. (апрель 2008 г.). «МикроРНК-21 (miR-21) посттранскрипционно подавляет супрессор опухоли Pdcd4 и стимулирует инвазию, интравазацию и метастазирование при колоректальном раке». Онкоген. 27 (15): 2128–36. Дои:10.1038 / sj.onc.1210856. PMID 17968323.
  14. ^ Jiang, S .; Zhang, HW .; Lu, MH .; Он, XH .; Li, Y .; Gu, H .; Лю, MF .; Ван, ED. (Апрель 2010 г.). «MicroRNA-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, воздействуя на супрессор цитокинового сигнального гена 1». Рак Res. 70 (8): 3119–27. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-4250. PMID 20354188.
  15. ^ Chaluvally-Raghavan, P .; Zhang, F .; Pradeep, S .; Hee-Dong, H .; Lu, Y .; Borresen-Dale, A. L .; Флорес, Э. Р .; Суд, А. К .; Миллс, Г. Б. (декабрь 2012 г.). «OncomiR-569 нарушает регуляцию пути p53 и инициирует онкогенез груди». Рак Res. 72 (24, Приложение 3): P5–10–03. Дои:10.1158 / 0008-5472.SABCS12-P5-10-03.
  16. ^ Kawk, PB .; Iwasaki, S .; Томари, Ю. (август 2010 г.). «Путь микроРНК и рак». Наука о раке. 101 (11): 2309–2315. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2010.01683.x. PMID 20726859. Полный PDF
  17. ^ Kitade, Y .; Акао Ю. (октябрь 2010 г.). «МикроРНК и их терапевтический потенциал при заболеваниях человека: микроРНК, miR-143 и -145, функция в качестве антионкомиров и применение химически модифицированной miR-143 в качестве противоракового препарата». J Pharmacol Sci. 114 (3): 276–280. Дои:10.1254 / jphs.10R12FM. PMID 20953119. Полный PDF

внешняя ссылка

  • Онкомир Коллекция баз данных, предоставленная Миннесотским университетом
  • Услуги Microrna Oncomir Collection Таблица наиболее распространенных miRNA, обнаруживаемых при раке