Cdc25 это двойная специфичность фосфатаза впервые выделен из дрожжей Schizosaccharomyces pombe как клеточный цикл дефектный мутант.[2] Как и в случае с другими белками или генами клеточного цикла, такими как Cdc2 и Cdc4, "cdc" в его названии означает "cэлл division cycle ". Фосфатазы с двойной специфичностью считаются подклассом протеинтирозинфосфатазы. Удаляя ингибирующие остатки фосфата с мишени циклин-зависимые киназы (CDKS),[3] Белки Cdc25 контролируют вход и прохождение различных фаз клеточного цикла, включая митоз и S ("Sсинтез ») фаза.
Cdc25 активирует циклинзависимые киназы путем удаления фосфата из остатков в активном центре Cdk. В свою очередь, фосфорилирование M-Cdk (комплекс Cdk1 и циклин B) активирует Cdc25. Вместе с Wee1, Активация M-Cdk аналогична переключателю. Поведение, подобное переключателю, заставляет вступление в митоз быть быстрым и необратимым. Активность Cdk может быть реактивирована после дефосфорилирования Cdc25. Известно, что ферменты Cdc25 Cdc25A-C контролируют переходы из фазы G1 в фазу S и фазы G2 в фазу M.[4]
Структура
Структура белков Cdc25 может быть разделена на два основных участка: N-концевой участок, который сильно отличается и содержит сайты для его фосфорилирования и убиквитинирования, которые регулируют активность фосфатазы; и С-концевой участок, который является высокогомологичным и содержит каталитический сайт.[5]
Эволюция и распространение видов
Ферменты Cdc25 хорошо сохраняются в процессе эволюции и были выделены из грибы Такие как дрожжи как и все многоклеточные животные исследованы на сегодняшний день, в том числе на людях.[6] Исключением среди эукариот могут быть растения, поскольку предполагаемые растительные Cdc25 обладают характеристиками (такими как использование катионов для катализа), которые больше похожи на серин / треонинфосфатазы, чем на фосфатазы с двойной специфичностью, что вызывает сомнения в их подлинности как фосфатаз Cdc25.[7] Семейство Cdc25, по-видимому, расширилось в связи со сложностью клеточного цикла и жизненного цикла высших животных. Дрожжи содержат единственный Cdc25 (а также отдаленно родственный фермент, известный как Itsy-bity phosphatase 1, или Ibp1). Drosophila melanogaster имеет два Cdc25, известные как нить и шпагат, которые контролируют митоз[8] и мейоз,[9] соответственно. Большинство других модельные организмы исследованы три Cdc25, обозначенные Cdc25A, Cdc25B и Cdc25C. Исключением является нематодаCaenorhabditis elegans, который имеет четыре различных гена Cdc25 (от Cdc-25.1 до Cdc-25.4).[10]
Нокаут-модели
Хотя высококонсервативная природа Cdc25s подразумевает важную роль в физиологии клетки, мыши с нокаутом Cdc25B и Cdc25C (как одиночные, так и двойные мутанты) являются жизнеспособными и не обнаруживают серьезных изменений в их клеточных циклах,[11] предполагая некоторую функциональную компенсацию либо через другие регуляторные ферменты Cdk (такие как Wee1 и Myt1) или от активности третьего члена семьи, Cdc25A. Лаборатория Хироаки Киёкавы показала, что мыши с нокаутом Cdc25A нежизнеспособны.
При болезни человека
Cdc25s, и в частности Cdc25A и Cdc25B, являются прототипамионкогены у людей, и было показано, что они чрезмерно экспрессируются в ряде раки.[12] Центральная роль Cdc25s в клеточном цикле привлекла к ним значительное внимание со стороны фармацевтический промышленность как потенциальные цели для новых химиотерапевтический (анти-рак) агенты.[5] На сегодняшний день не описано никаких клинически жизнеспособных соединений, нацеленных на эти ферменты.
Было идентифицировано большое количество мощных низкомолекулярных ингибиторов Cdc25, которые связываются с активным центром и принадлежат к различным химическим классам, включая природные продукты, липофильные кислоты, хиноноиды, электрофилы, сульфонилированные аминотиазолы и фосфатные биоизостеры.[5] Хотя был достигнут некоторый прогресс в разработке эффективных и селективных ингибиторов семейства белков Cdc25, существуют возможности для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на них. Может быть разработан новый класс ингибиторов на основе пептидов, основанный на гомологии последовательности с белковым субстратом. Эти соединения сложно использовать в качестве лекарств из-за отсутствия у них подходящих свойств ADME.[5]
^ cdc25 + функционирует как индуктор в митотическом контроле делящихся дрожжей. Russell P, Nurse P. (1986) Cell: 45: 145-53
^Штраусфельд У., Лаббе Дж. К., Феске Д. и др. (Май 1991 г.). «Дефосфорилирование и активация комплекса p34cdc2 / циклин B in vitro человеческим белком CDC25». Природа. 351 (6323): 242–5. Дои:10.1038 / 351242a0. PMID1828290.
^Морган, Дэвид. Клеточный цикл: принципы управления. Лондон: New Science Press, 2007. 96-98, 34-35. Распечатать.