WikiDer > Инозитолфосфатфосфатаза

Inositol-phosphate phosphatase
инозитол-1 (или 4) -монофосфатаза
2czi.jpg
Инозитолмонофосфатаза 2, димер, человека
Идентификаторы
Номер ЕС3.1.3.25
Количество CAS37184-63-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Инозитол монофосфатаза 1
Идентификаторы
СимволIMPA1
Альт. символыIMP; IMPA
Ген NCBI3612
HGNC6050
OMIM602064
RefSeqNP_001138350
UniProtP29218
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.25
LocusChr. 8 q21.1-q21.3
Инозитол монофосфатаза 2
Белок IMPA2 PDB 2czh.png
Рентгеновская кристаллическая структура инозитолмонофосфатазы 2[1]
Идентификаторы
СимволIMPA2
Ген NCBI3613
HGNC6051
OMIM605922
RefSeqNP_055029
UniProtO14732
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.25
LocusChr. 18 стр. 11.2
Инозитол монофосфатаза 3
Идентификаторы
СимволIMPAD1
Альт. символыIMPA3
Ген NCBI54928
HGNC26019
OMIM614010
RefSeqNP_060283
UniProtQ9NX62
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.25
LocusChr. 8 q12.1

Инозитолфосфат-фосфатаза, обычно называемые IMPase, являются ферменты из фосфодиэстераза семейство ферментов.[2] Они участвуют в сигнальном пути фосфатидилинозитола [PI], который влияет на широкий спектр клеточных функций, включая, помимо прочего, рост клеток, апоптоз, секрецию и обработку информации.[3] Ингибирование инозитолмонофосфатазы может быть ключевым в действии литий в лечении биполярное расстройство, конкретно маниакальная депрессия.[4]

Катализированная реакция:

мио-инозитолфосфат + H2О мио-инозитол + фосфат

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству гидролазы, особенно те, которые действуют на фосфорные моноэфир облигации. В систематическое название этого класса ферментов мио-инозитолфосфатфосфогидролаза. Другие широко используемые имена включают:

  • мио-инозитол-1 (или 4) -монофосфатаза,
  • инозитол-1-фосфатаза,
  • L-мио-инозитол-1-фосфатфосфатаза,
  • мио-инозитол-1-фосфатаза,
  • инозитолфосфатаза,
  • инозитолмонофосфатфосфатаза,
  • инозитол-1 (или 4) -монофосфатаза,
  • мио-инозитол-1 (или 4) -фосфатфосфогидролаза,
  • мио-инозитол монофосфатаза и
  • мио-инозитол-1-фосфатаза.

Структура

Фермент - это димер включая 277 аминокислота остатков на субъединицу. Каждый димер существует в 5 слоях чередующихся α-спирали и β-листы, всего 9 α-спирали и β-листы на субъединицу.[5] IMPase имеет три гидрофильный полые активные центры, каждый из которых связывает молекулы воды и магния.[6] Эти сайты связывания, по-видимому, консервативны в других фосфодиэстеразах, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBPase) и инозитолполифосфат-1-фосфатаза.[7]

Каталитический механизм

Ранее сообщалось, что гидролиз инозитолмонофосфата катализируется IMPase по механизму 2-ионов магния.[5] Однако недавняя кристаллическая структура с разрешением 1,4 A показывает, что 3 иона магния координируются в каждом активном связывающем сайте 2 димеров, поддерживая механизм 3-ионов магния.[6] Теперь считается, что механизм гидролиза протекает как таковой: фермент активируется связыванием иона магния с сайтом связывания I, содержащим три молекулы воды, и стабилизируется отрицательными зарядами на карбоксилатах Glu70 и Asp90 и карбониле Ile92. .[5] Другой ион магния затем кооперативно связывается с сайтом связывания 2, который состоит из карбоксилатов Asp90, Asp93, Asp220 и трех молекул воды, одна из которых разделяет сайт связывания 1. Затем третий магний слабо и некооперативно с третьим сайт связывания, который имеет 5 молекул воды и остаток Glu70. После того, как все три иона магния связались, инозитолмонофосфатаза может связываться, а отрицательно заряженная фосфатная группа стабилизируется тремя положительно заряженными ионами магния. Наконец, активированная молекула воды действует как нуклеофил и гидролизует субстрат, давая инозитол и неорганический фосфат.[8]

Функция

Инозитолмонофосфатаза играет важную роль в поддержании внутриклеточных уровней мио-инозита, молекулы, которая формирует структурную основу нескольких вторичных мессенджеров в эукариотических клетках. IMPase дефосфорилирует изомеры монофосфат инозита производить инозитол, в основном в форме стереоизомера, мио-инозита.[9] Инозитолмонофосфатаза способна регулировать гомеостаз инозита, потому что она находится на стыке двух путей, которые генерируют инозитол:[10]

IMPase в сигнальном пути фосфатидилинозитола

В этом пути активируются рецепторы G-связанных белков и рецепторы тирозинкиназы, что приводит к активации фосфолипаза C (ПЛК). PLC гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP2), в результате чего образуется мембранно-связанный продукт, диацилглицерин (DAG) и водорастворимый продукт, инозитолтрифосфат (IP3).[3] DAG действует как второй мессенджер, активируя несколько протеинкиназ и продуцируя расширенную передачу сигналов ниже по течению. IP3 также является вторым мессенджером, который активирует рецепторы эндоплазматического ретикулума для высвобождения запасов ионов кальция в цитоплазму,[3][10][11] создание сложной сигнальной системы, которая может участвовать в модуляции оплодотворения, пролиферации, сокращения, клеточного метаболизма, секреции пузырьков и жидкости и обработки информации в нейрональных клетках.[12] В целом, передача сигналов DAG и IP3 влияет на пластичность нейронов, влияя на долгосрочную потенциацию гиппокампа, индуцированные стрессом когнитивные нарушения и распространение конусов роста нейронов.[11] Кроме того, не только PIP2 являясь предшественником нескольких сигнальных молекул, он может фосфорилироваться в 3 ’положении, чтобы стать PIP3, который участвует в пролиферации, апоптозе и движении клеток.[3]

На этом пути IMPase является обычным завершающим шагом в переработке IP3 для производства PIP.2. IMPase делает это путем дефосфорилирования монофосфат инозита для производства неорганического фосфата и мио-инозита, предшественника PIP2. Поскольку IMPase играет решающую роль в этом сигнальном пути, она является потенциальной лекарственной мишенью для ингибирования и модуляции.[11]

ИМФаза в синтезе мио-инозитола de novo

Есть как минимум 2 известных шага в de novo синтез мио-инозита из глюкозо-6-фосфат. На первом этапе глюкозо-6-фосфат превращается в D-инозитол-1-монофосфат под действием фермента глюкозо-6-фосфатциклазы. Инозитолмонофосфатаза катализирует заключительную стадию, на которой D-инозитол-1-монофосфат дефосфорилируется с образованием мио-инозитола.[13]

Клиническое значение

Исторически считалось, что инозитолмонофосфатаза является прямой мишенью лития, основного средства лечения биполярного расстройства.[4] Считается, что литий действует в соответствии с гипотезой истощения инозитола: литий оказывает терапевтический эффект, ингибируя IMPase и, следовательно, снижая уровень мио-инозита.[4][14] Научная поддержка этой гипотезы существует, но ограничена; Полная роль лития и инозитолмонофосфатазы в лечении биполярного расстройства или снижении уровней мио-инозитола изучена недостаточно.

В поддержку гипотезы истощения запасов инозита исследователи показали, что литий неконкурентно связывается с очищенной бычьей ИМФазой в месте расположения одного из ионов магния.[15] Грызуны, которым вводили литий, показали снижение уровня инозита в соответствии с гипотезой.[16] Вальпроат, другое стабилизирующее настроение лекарство, назначаемое пациентам с биполярным расстройством, также имитирует эффекты лития на мио-инозит.[17]

Однако некоторые клинические исследования показали, что биполярное расстройство пациенты, которым вводили литий, показали более низкие уровни мио-инозитола, в то время как другие не обнаружили никакого влияния на уровни мио-инозитола.[18][19][20] Кроме того, литий также связывается с инозитолполифосфат-1-фосфатазой (IPP), ферментом, также присутствующим в фосфоинозитидном пути, и может снижать уровни инозитола посредством этого механизма.[21] Требуются дополнительные исследования, чтобы полностью объяснить роль лития и IMPase у пациентов с биполярным расстройством.[4][14]

Несмотря на то, что литий эффективен при лечении биполярного расстройства, это чрезвычайно токсичный металл, и токсическая доза лишь незначительно превышает терапевтическую.[2] Новый менее токсичный ингибитор IMPase может быть более желательным средством лечения биполярного расстройства.[22] Такой ингибитор должен пересечь гематоэнцефалический барьер чтобы достичь IMPase в нейронах.[23]

Рекомендации

  1. ^ Араи Р., Ито К., Охниши Т., Охба Х., Акасака Р., Бесшо Ю. и др. (Май 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческой мио-инозитолмонофосфатазы 2, продукта предполагаемого гена предрасположенности к биполярному расстройству, шизофрении и фебрильным припадкам». Белки. 67 (3): 732–42. Дои:10.1002 / prot.21299. PMID 17340635. S2CID 46602105.
  2. ^ а б Кан А., Шульце Т.Г., Гулд Т.Д. (август 2014 г.). «Молекулярные действия и клиническая фармакогенетика литиевой терапии». Фармакология, биохимия и поведение. 123: 3–16. Дои:10.1016 / j.pbb.2014.02.004. ЧВК 4220538. PMID 24534415.
  3. ^ а б c d [нужна цитата]
  4. ^ а б c d Харвуд AJ (январь 2005 г.). «Литиевое и биполярное расстройство настроения: пересмотренная гипотеза истощения инозитола». Молекулярная психиатрия. 10 (1): 117–26. Дои:10.1038 / sj.mp.4001618. PMID 15558078. S2CID 20026448.
  5. ^ а б c Лу С., Хуанг В., Ли Х, Хуанг З., Лю Х, Чен И и др. (Сентябрь 2012 г.). «Понимание роли магниевой триады в мио-инозитолмонофосфатазе: металлический механизм, связывание субстрата и литиевая терапия». Журнал химической информации и моделирования. 52 (9): 2398–409. Дои:10.1021 / ci300172r. PMID 22889135.
  6. ^ а б Гилл Р., Мохаммед Ф., Бадьял Р., Коутс Л., Эрскин П., Томпсон Д. и др. (Май 2005 г.). «Структура высокого разрешения мио-инозитолмонофосфатазы, предполагаемая цель литиевой терапии». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография. 61 (Pt 5): 545–55. Дои:10.1107 / S0907444905004038. PMID 15858264.
  7. ^ Боун Р., Спрингер Дж. П., Атак Дж. Р. (ноябрь 1992 г.). «Структура инозитолмонофосфатазы, предполагаемой цели литиевой терапии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 89 (21): 10031–5. Bibcode:1992ПНАС ... 8910031Б. Дои:10.1073 / pnas.89.21.10031. ЧВК 50271. PMID 1332026.
  8. ^ Сингх, Пармвир. «Мио-инозитолмонофосфатаза - мишень литиевой терапии». Архивировано из оригинал на 2013-06-04. Получено 2020-01-23.
  9. ^ Чанг; Чанг (1996). «Дивергентный синтез регио-изомеров монофосфата мио-инозитола». Корейский журнал медицины. Chem. 6: 162–165.
  10. ^ а б Берридж М.Дж., Даунс С.П., Хэнли М.Р. (ноябрь 1989 г.). «Нервные и развивающие действия лития: объединяющая гипотеза». Клетка. 59 (3): 411–9. Дои:10.1016/0092-8674(89)90026-3. PMID 2553271. S2CID 41816045.
  11. ^ а б c Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK (январь 2008 г.). «Каскады клеточной пластичности в патофизиологии и лечении биполярного расстройства». Нейропсихофармакология. 33 (1): 110–33. Дои:10.1038 / sj.npp.1301575. PMID 17912251. S2CID 2024963.
  12. ^ Берридж MJ (июнь 2009 г.). «Механизмы передачи сигналов инозитола трифосфата и кальция». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1793 (6): 933–40. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2008.10.005. PMID 19010359.
  13. ^ Чен И. В., Харалампус CF (май 1966 г.). «Биохимические исследования инозита. IX. D-инозитол-1-фосфат как промежуточное соединение в биосинтезе инозита из глюкозо-6-фосфата, и характеристики двух реакций в этом биосинтезе». Журнал биологической химии. 241 (10): 2194–9. PMID 4287852.
  14. ^ а б Браун К.М., Трейси Д.К. (июнь 2013 г.). «Литий: фармакодинамическое действие удивительного иона». Терапевтические достижения в психофармакологии. 3 (3): 163–76. Дои:10.1177/2045125312471963. ЧВК 3805456. PMID 24167688.
  15. ^ Saudek V, Vincendon P, Do QT, Atkinson RA, Sklenar V, Pelton PD, et al. (Август 1996 г.). «7Li ядерно-магнитно-резонансное исследование связывания лития с мио-инозитолмонофосфатазой». Европейский журнал биохимии. 240 (1): 288–91. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1996.0288h.x. PMID 8925839.
  16. ^ Эллисон Дж. Х., Стюарт М. А. (октябрь 1971 г.). «Снижение инозита в мозге у крыс, получавших литий». Природа. 233 (43): 267–8. Дои:10.1038 / newbio233267a0. PMID 5288124.
  17. ^ О'Доннелл Т., Ротцингер С., Накашима Т.Т., Хэнсток СС, Ульрих М., Сильверстоун PH (октябрь 2000 г.). «Хронический литий и вальпроат натрия снижают концентрацию мио-инозита и увеличивают концентрацию монофосфатов инозита в мозге крысы». Исследование мозга. 880 (1–2): 84–91. Дои:10.1016 / с0006-8993 (00) 02797-9. PMID 11032992. S2CID 8823582.
  18. ^ Мур Дж. Дж., Бебчук Дж. М., Пэрриш Дж. К., Фолк М. В., Арфкен С. Л., Страл-Беваква Дж., Манджи Г. К. (декабрь 1999 г.). «Временная диссоциация между литием-индуцированными изменениями мио-инозита лобной доли и клинической реакцией при маниакально-депрессивном заболевании». Американский журнал психиатрии. 156 (12): 1902–8. Дои:10.1176 / ajp.156.12.1902 (неактивно 17.11.2020). PMID 10588403.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  19. ^ Пател NC, Сесил К.М., Страковски С.М., Адлер С.М., ДелБелло МП (декабрь 2008 г.). «Нейрохимические изменения при подростковой биполярной депрессии: экспериментальное исследование префронтальной коры с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии». Журнал детской и подростковой психофармакологии. 18 (6): 623–7. Дои:10.1089 / cap.2007.151. ЧВК 2935834. PMID 19108667.
  20. ^ Сильверстоун PH, МакГрат BM (2009). «Литий и вальпроат и их возможное влияние на систему вторичного мессенджера мио-инозитола у здоровых добровольцев и пациентов с биполярным расстройством». Международное обозрение психиатрии. 21 (4): 414–23. Дои:10.1080/09540260902962214. PMID 20374155. S2CID 205645556.
  21. ^ Inhorn RC, Majerus PW (октябрь 1988 г.). «Свойства инозитолполифосфат-1-фосфатазы». Журнал биологической химии. 263 (28): 14559–65. PMID 2844776.
  22. ^ Атак, Дж. (1997). «Ингибиторы инозитолмонофосфатазы - миметики лития?». Обзоры медицинских исследований. 17 (2): 215–224. Дои:10.1002 / (sici) 1098-1128 (199703) 17: 2 <215 :: aid-med3> 3.0.co; 2-2. PMID 9057165.
  23. ^ Сингх Н., Халлидей А.С., Томас Дж. М., Кузнецова О. В., Болдуин Р., Вун Э. К. и др. (2013). «Безопасный миметик лития при биполярном расстройстве». Nature Communications. 4: 1332. Bibcode:2013НатКо ... 4.1332S. Дои:10.1038 / ncomms2320. ЧВК 3605789. PMID 23299882.

дальнейшее чтение