WikiDer > ГРИК2

GRIK2
«GLUR6» и «рецептор глутамата 6» перенаправляются сюда. Для MGLUR6 см. Метаботропный рецептор глутамата 6.
ГРИК2
Белок ГРИК2 PDB 1s50.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыГРИК2, EAA4, GLR6, GLUK6, GLUR6, GluK2, MRT6, субъединица 2 каинатного типа глутамат-ионотропного рецептора
Внешние идентификаторыOMIM: 138244 MGI: 95815 ГомолоГен: 40717 Генные карты: ГРИК2
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение GRIK2
Геномное расположение GRIK2
Группа6q16.3Начните101,181,257 бп[1]
Конец102,070,083 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GRIK2 215655 в формате fs.png

PBB GE GRIK2 213845 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2898

14806

Ансамбль

ENSG00000164418

ENSMUSG00000056073

UniProt

Q13002

P39087

RefSeq (мРНК)

NM_001166247
NM_021956
NM_175768

NM_001111268
NM_010349

RefSeq (белок)

NP_001159719
NP_068775
NP_786944

NP_001104738
NP_034479
NP_001345795

Расположение (UCSC)Chr 6: 101.18 - 102.07 МбChr 10: 49.09 - 49.79 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Глутамат-ионотропный рецептор каинатного типа субъединица 2, также известный как ионотропный рецептор глутамата 6 или GluR6, представляет собой белок что у людей кодируется ГРИК2 (или GLUR6) ген.[5][6][7]

Функция

Этот ген кодирует субъединицу каинатный рецептор глутамата. Этот рецептор может играть роль в синаптической пластичности, обучении и памяти. Он также может участвовать в передаче визуальной информации от сетчатки к гипоталамусу. На структуру и функцию кодируемого белка влияют: Редактирование РНК. Для этого гена были описаны альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы.[7]

Клиническое значение

Гомозиготность по мутации делеции-инверсии GRIK2 связана с несиндромальной аутосомно-рецессивной умственной отсталостью.[8]

Взаимодействия

ГРИК2 был показан взаимодействовать с участием:

Редактирование РНК

ПредварительномРНК для некоторых рецепторов нейротрансмиттеров и ионных каналов являются субстратами для ADAR, в том числе Рецептор AMPA субъединицы (GluR2, GluR3, GluR4) и каинатный рецептор субъединицы (GluR5, GluR6). Ионные каналы, управляемые глутаматом состоят из четырех субъединиц на канал, каждая из которых вносит свой вклад в структуру петли поры. Структура петли пор аналогична найденной в K+ каналы (например, человеческий Kv1.1 канал, пре-мРНК которого также подлежит редактированию РНК от A до I).[16][17] Разнообразие ионотропный рецептор глутамата субъединиц, а также сплайсинг РНК, определяется событиями редактирования РНК отдельных субъединиц, что объясняет их чрезвычайно высокое разнообразие.

Тип

Тип редактирования РНК, который происходит в пре-мРНК GluR6 представляет собой редактирование от аденозина к инозину (от A до I).[18]

Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминазы воздействуя на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозин. Инозины признаны как гуанозин трансляционной машиной клетки. Три члена семейства ADAR ADAR 1-3 с ADAR1 и ADAR2 будучи единственными ферментативно-активными членами. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, тогда как ADAR3 ограничивается мозгом, хотя и играет регулирующую роль. Двухцепочечные области РНК образуются спариванием оснований между остатками, близкими к области сайта редактирования, с остатками обычно в соседнем интрон, хотя иногда они могут находиться в экзонный последовательность. Область, которая образует пары оснований с областью редактирования, известна как редактируемая комплементарная последовательность (ECS).

ADARs bind взаимодействуют напрямую с субстратом дцРНК через свои двухцепочечные РНК-связывающие домены. Если сайт редактирования находится в кодирующей последовательности, результатом может быть изменение кодона. Это может привести к трансляции изоформы белка из-за изменения ее первичной белковой структуры. Следовательно, редактирование также может изменить функцию белка. Редактирование от A до I происходит в некодирующих последовательностях РНК, таких как интроны, непереведенные регионы (UTR), ЛИНИИ, и СИНУСЫ (особенно повторяет Алу). Считается, что функция редактирования от A до I в этих областях включает, среди прочего, создание сайтов сплайсинга и удержание РНК в ядре.

Расположение

В пре-мРНК GLUR6 редактируется в положениях аминокислот 567, 571 и 621. Q / R положение, которое получило свое название, поскольку редактирование приводит к замене кодона с кодона глутамина (Q) (CAG) на кодон аргинина (R) (CGG), находится в «петле поры» второго мембранного домена (M2) . Сайт Q / R пре-мРНК GluR6 находится в асимметричной петле из трех экзонных и четырех интронных нуклеотидов. Сайт редактирования Q / R также наблюдается в GluR2 и GluR5. Сайт Q / R расположен в гомологичном положении в GluR2 и GluR6.[19]

GluR-6 также редактируется на I / V и Y / C сайты, которые находятся в первом мембранном домене (M1). На сайте I / V редактирование приводит к замене кодона с (ATT) изолейцина (I) на (GTT) валин (V), в то время как на сайте Y / C кодон изменяется с (TAC) тирозина (Y). к (TGC) цистеину (C).[20]

В РНКфолд Программа охарактеризовала предполагаемую конформацию двухцепочечной РНК (дцРНК) вокруг сайта Q / R пре-мРНК GluR-6. Эта последовательность необходима для редактирования на сайте. Возможная редактируемая комплементарная последовательность, по данным анализа транскриптов, находится на 1,9 т.п.н. ниже сайта редактирования внутри интрона 12.[19]ECS для сайтов редактирования в M1 еще предстоит определить, но, вероятно, произойдет на значительном расстоянии от сайтов редактирования.[21]

Регулирование

Было продемонстрировано, что редактирование сайта Q / R в пре-мРНК GluR6 регулируется в процессе развития у крыс в диапазоне от 0% у эмбриона крысы до 80% при рождении. Это отличается от субъединицы рецептора AMPA GluR2, которая почти на 100% редактируется и не регулируется развитием.[20]Значительные количества как отредактированных, так и нередактированных форм транскриптов GluR6 обнаруживаются во взрослом мозге. Рецептор редактируется на 90% во всех структурах серого вещества, в то время как в белом веществе рецептор редактируется только в 10% случаев. Частота увеличивается от 0% у эмбриона крысы до 85% у взрослой крысы.

Последствия

Структура

Первичные транскрипты GluR6 можно редактировать максимум в трех позициях. Редактирование в каждой из трех позиций влияет на Ca2+ проницаемость канала.[22]

Функция

Редактирование играет роль в электрофизиологии канала. Редактирование в Q / R-сайте считается несущественным для GluR6.[23] Сообщалось, что неотредактированная версия GluR6 участвует в регуляции синаптической пластичности. Отредактированная версия, как полагают, подавляет синаптическую пластичность и снижает предрасположенность к приступам.[22]Мыши, лишенные сайта Q / R, демонстрируют увеличенную долгосрочную потенциацию и более восприимчивы к судорогам, индуцированным каинатом. Количество приступов обратно пропорционально количеству редактирования РНК. Редактирование пре-мРНК человеческого GluR6 увеличивается во время припадков, возможно, в качестве адаптивного механизма.[24][25]

В результате различных комбинаций редактирования в трех сайтах может возникать до 8 различных изоформ белка, что приводит к вариантам рецепторов с разной кинетикой. Влияние редактирования сайтов Q / R на проницаемость для кальция, по-видимому, зависит от редактирования сайтов I / V и Y / C. Когда редактируются оба сайта в TM1 (I / V и Y / C), требуется редактирование сайтов Q / R для определения проницаемости для кальция. Напротив, когда ни сайт I / V, ни сайт Y / C не редактируются, рецепторы демонстрируют высокую проницаемость для кальция независимо от редактирования сайта Q / R. Совместная сборка этих двух изоформ генерирует рецепторы с пониженной проницаемостью для кальция.[22]

Редактирование РНК сайта Q / R может влиять на ингибирование канала мембранными жирными кислотами, такими как арахидоновая кислота и докозагексаеновая кислота[26] Для каинатных рецепторов только с отредактированными изформами они сильно ингибируются этими жирными кислотами, однако включения только одной неотредактированной субъединицы достаточно, чтобы устранить этот эффект.[26]

Нарушение регуляции

Приступы, вызванные каинатом, у мышей используются в качестве модели височной эпилепсии у людей. Несмотря на то, что мыши, лишенные возможности редактирования в Q / R сайте GluR6, демонстрируют повышенную восприимчивость к припадкам, анализ тканей пациентов с эпилепсией человека не показал уменьшения редактирования в этом месте.[23][27][28][29]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000164418 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000056073 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ HGNC. «Символьный отчет: ГРИК2». Получено 29 декабря 2017.
  6. ^ Paschen W, Blackstone CD, Huganir RL, Ross CA (август 1994). «Каинатный рецептор GluR6 человека (GRIK2): молекулярное клонирование, экспрессия, полиморфизм и хромосомная принадлежность». Геномика. 20 (3): 435–40. Дои:10.1006 / geno.1994.1198. PMID 8034316.
  7. ^ а б «Ген Entrez: рецептор глутамата GRIK2, ионотропный, каинат 2».
  8. ^ Motazacker MM, Rost BR, Hucho T, Garshasbi M, Kahrizi K, Ullmann R, Abedini SS, Nieh SE, Amini SH, Goswami C, Tzschach A, Jensen LR, Schmitz D, Ropers HH, Najmabadi H, Kuss AW (октябрь 2007 г.) ). «Дефект гена ионотропного рецептора глутамата 6 (GRIK2) связан с аутосомно-рецессивной умственной отсталостью». Am. J. Hum. Genet. 81 (4): 792–8. Дои:10.1086/521275. ЧВК 2227928. PMID 17847003.
  9. ^ а б Mehta S, Wu H, Garner CC, Marshall J (май 2001 г.). «Молекулярные механизмы, регулирующие дифференциальную ассоциацию субъединиц каинатных рецепторов с SAP90 / PSD-95 и SAP97». J. Biol. Chem. 276 (19): 16092–9. Дои:10.1074 / jbc.M100643200. PMID 11279111.
  10. ^ а б Гарсиа Е.П., Мехта С., Блэр Л.А., Уэллс Д.Г., Шан Дж., Фукусима Т., Фаллон Дж. Р., Гарнер С.К., Маршалл Дж. (Октябрь 1998 г.). «SAP90 связывает и объединяет каинатные рецепторы, вызывая неполную десенсибилизацию». Нейрон. 21 (4): 727–39. Дои:10.1016 / s0896-6273 (00) 80590-5. PMID 9808460. S2CID 18723258.
  11. ^ а б c d Хирбек Х., Фрэнсис Дж. К., Лаури С. Е., Брейтуэйт С. П., Куссен Ф., Мюлле С., Дев К. К., Кутиньо В., Мейер Дж., Исаак Дж. Т., Коллингридж Г. Л., Хенли Дж. М., Кутино В. (февраль 2003 г.). «Быстрая и дифференциальная регуляция рецепторов AMPA и каината в синапсах гиппокампа, покрытых мхом, с помощью PICK1 и GRIP». Нейрон. 37 (4): 625–38. Дои:10.1016 / s0896-6273 (02) 01191-1. ЧВК 3314502. PMID 12597860.
  12. ^ Кода К., Камия Й., Мацуда С., Като К., Умемори Х., Юдзаки М. (январь 2003 г.). «Гетеромерное образование рецепторов глутамата дельта2 с рецепторами AMPA или каината». Brain Res. Мол. Мозг Res. 110 (1): 27–37. Дои:10.1016 / s0169-328x (02) 00561-2. PMID 12573530.
  13. ^ Вентхольд Р.Дж., Трампи В.А., Чжу В.С., Петралиа Р.С. (январь 1994 г.). «Биохимические и сборочные свойства GluR6 и KA2, двух членов семейства каинатных рецепторов, определенные с помощью субъединичных антител». J. Biol. Chem. 269 (2): 1332–9. PMID 8288598.
  14. ^ Рипеллино Дж. А., Неве Р. Л., Хау Дж. Р. (январь 1998 г.). «Экспрессия и гетеромерные взаимодействия субъединиц рецептора глутамата не-N-метил-D-аспартата в развивающемся и взрослом мозжечке». Неврология. 82 (2): 485–97. Дои:10.1016 / s0306-4522 (97) 00296-0. PMID 9466455. S2CID 23219004.
  15. ^ а б Хирбек Х., Перестенко О., Нишимуне А., Мейер Г., Наканиши С., Хенли Дж. М., Дев К. К. (май 2002 г.). «Белки PDZ PICK1, GRIP и синтенин связывают несколько подтипов рецепторов глутамата. Анализ мотивов связывания PDZ». J. Biol. Chem. 277 (18): 15221–4. Дои:10.1074 / jbc.C200112200. PMID 11891216.
  16. ^ Seeburg PH, Single F, Kuner T, Higuchi M, Sprengel R (июль 2001 г.). «Генетические манипуляции с ключевыми детерминантами потока ионов в каналах рецептора глутамата у мышей». Мозг Res. 907 (1–2): 233–43. Дои:10.1016 / S0006-8993 (01) 02445-3. PMID 11430906. S2CID 11969068.
  17. ^ Бхалла Т., Розенталь Дж. Дж., Холмгрен М., Ринан Р. (октябрь 2004 г.). «Контроль инактивации калиевых каналов человека путем редактирования маленькой шпильки мРНК». Nat. Struct. Мол. Биол. 11 (10): 950–6. Дои:10.1038 / nsmb825. PMID 15361858. S2CID 34081059.
  18. ^ 52. Зеебург PH, Хигучи М., Шпренгель Р. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 26: 217–29.
  19. ^ а б Sommer B, Köhler M, Sprengel R, Seeburg PH (октябрь 1991 г.). «Редактирование РНК в мозге контролирует детерминант потока ионов в глутаматных каналах». Ячейка. 67 (1): 11–9. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90568-Дж. PMID 1717158. S2CID 22029384.
  20. ^ а б Бернар А., Хрестчатский М. (май 1994 г.). «Оценка степени редактирования РНК в областях TMII каинатных рецепторов GluR5 и GluR6 во время развития мозга крысы». J. Neurochem. 62 (5): 2057–60. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1994.62052057.x. PMID 7512622. S2CID 27091741.
  21. ^ Нисвендер CM (сентябрь 1998 г.). «Последние достижения в редактировании РНК млекопитающих». Cell. Мол. Life Sci. 54 (9): 946–64. Дои:10.1007 / с000180050225. PMID 9791538. S2CID 20556833.
  22. ^ а б c Келер М., Бурнашев Н., Сакманн Б., Зеебург PH (март 1993 г.). "Детерминанты Са2+ проницаемость как в TM1, так и в TM2 каналов высокоаффинных каинатных рецепторов: разнообразие путем редактирования РНК ». Нейрон. 10 (3): 491–500. Дои:10.1016 / 0896-6273 (93) 90336-П. PMID 7681676. S2CID 39976579.
  23. ^ а б Виссель Б., Ройл Г.А., Кристи Б.Р., Шиффер Х.Х., Гетти А., Тритто Т., Перес-Отано И., Рэдклифф Р.А., Симанс Дж., Сейновски Т., Венер Дж. М., Коллинз А.С., О'Горман С., Хайнеман С.Ф. (январь 2001 г.). «Роль редактирования РНК каинатных рецепторов в синаптической пластичности и судорогах». Нейрон. 29 (1): 217–27. Дои:10.1016 / S0896-6273 (01) 00192-1. PMID 11182093. S2CID 7976952.
  24. ^ Бернард А., Ферхат Л., Десси Ф., Чартон Г., Репреса А., Бен-Ари Ю., Хрестчатский М. (февраль 1999 г.). «Q / R-редактирование каинатных рецепторов GluR5 и GluR6 крыс in vivo и in vitro: данные о независимой онтогенетической, патологической и клеточной регуляции». Евро. J. Neurosci. 11 (2): 604–16. Дои:10.1046 / j.1460-9568.1999.00479.x. PMID 10051761. S2CID 7866926.
  25. ^ Григоренко Е.В., Белл В.Л., Глейзер С., Понс Т., Дедвайлер С. (июль 1998 г.). «Статус редактирования на сайте Q / R субъединиц рецептора глутамата GluR2 и GluR6 в хирургически вырезанном гиппокампе пациентов с рефрактерной эпилепсией». NeuroReport. 9 (10): 2219–24. Дои:10.1097/00001756-199807130-00013. PMID 9694203. S2CID 28692872.
  26. ^ а б Wilding TJ, Fulling E, Zhou Y, Huettner JE (июль 2008 г.). «Аминокислотные замены в спирали пор GluR6 контролируют ингибирование мембранными жирными кислотами». J. Gen. Physiol. 132 (1): 85–99. Дои:10.1085 / jgp.200810009. ЧВК 2442176. PMID 18562501.
  27. ^ Надлер СП (ноябрь 1981 г.). «Миниобзор. Каиновая кислота как инструмент для изучения височной эпилепсии». Life Sci. 29 (20): 2031–42. Дои:10.1016/0024-3205(81)90659-7. PMID 7031398.
  28. ^ Бен-Ари Y (февраль 1985 г.). «Лимбический припадок и повреждение мозга, вызванное каиновой кислотой: механизмы и отношение к височной эпилепсии человека». Неврология. 14 (2): 375–403. Дои:10.1016/0306-4522(85)90299-4. PMID 2859548. S2CID 33597110.
  29. ^ Kortenbruck G, Berger E, Speckmann EJ, Musshoff U (июнь 2001 г.). «Редактирование РНК на сайте Q / R для субъединиц рецептора глутамата GLUR2, GLUR5 и GLUR6 в гиппокампе и височной коре головного мозга пациентов с эпилепсией». Neurobiol. Dis. 8 (3): 459–68. Дои:10.1006 / nbdi.2001.0394. PMID 11442354. S2CID 33605674.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.