WikiDer > Формиловый пептидный рецептор - Википедия

Formyl peptide receptor - Wikipedia
рецептор формилового пептида 1
Идентификаторы
СимволFPR1
Альт. символыFPR; FMLP
Ген NCBI2357
HGNC3826
OMIM136537
RefSeqNM_002029
UniProtP21462
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.41
рецептор формилового пептида 2
Идентификаторы
СимволFPR2
Альт. символыALXR, FMLPX, FPR2 / ALX, FPR2A, FPRH1, FPRL1, HM63, LXA4R, RFP
Ген NCBI2358
HGNC3827
OMIM136538
RefSeqNM_001462
UniProtP25090
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.3-13.4
рецептор формилового пептида 3
Идентификаторы
СимволFPR3
Альт. символыFPRH2, FPRL2, FMLPY
Ген NCBI2359
HGNC3828
OMIM136539
RefSeqNM_002030
UniProtP25089
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.3-13.4

В рецептор формилового пептидаs (FPR) принадлежат к классу G-белковые рецепторы участвует в хемотаксис.[1][2] У человека существует три изоформы рецептора формилпептида, каждая из которых кодируется отдельным геном, названным FPR1, FPR2, и FPR3.[1] Эти рецепторы были первоначально идентифицированы по их способности связывать N-формилпептиды, такие как N-формилметионин продуцируется деградацией либо бактериальных клеток, либо клеток-хозяев.[3][4] Следовательно, рецепторы формилового пептида участвуют в опосредовании ответа иммунных клеток на инфекцию. Эти рецепторы также могут подавлять иммунную систему при определенных условиях.[5] Тесная филогенетическая взаимосвязь передачи сигналов в хемотаксисе и обонянии была недавно доказана путем обнаружения белков, подобных рецептору формилпептида, как отдельного семейства белков. вомероназальный орган хемосенсоры у мышей.[6][7]

FPR теперь правильно принимается как FPR1 Международным союзом фундаментальной и клинической фармакологии.[2]

Открытие

Исследования, проведенные в 1970-х годах, показали, что ряд N-Формилметионин-содержащие олигопептиды, в том числе наиболее эффективный и самый известный член этой серии, N-формилметиониллейцилфенилаланин (fMLF или fMet-Leu-Phe), стимулировал нейтрофилы кролика и человека с помощью очевидного рецепторно-зависимого механизма миграции в диаграмма направленности в классических лабораторных анализах хемотаксис. Поскольку эти олигопептиды были продуцированы бактериями или синтетическими аналогами таких продуктов, было высказано предположение, что N-формилолигопептиды являются важными хемотатическими факторами, а их рецепторы - важными рецепторами хемотаксического фактора, которые действуют соответственно как сигнальные и сигнализирующие элементы для инициирования воспаление ответы для защиты от бактериального вторжения. Дальнейшие исследования определили рецептор для N-формилолигопептидов, рецептор формилпептида (FPR), названный так на основании его способности связываться и активироваться под действием олигопептидов. Два рецептора были впоследствии открыты и названы FPR1 и FPR2 на основании сходства предсказанной аминокислотной последовательности их генов с аминокислотной последовательностью FPR, а не на какой-либо способности связываться или активироваться формилолигопептидами. Эти три рецептора были переименованы в FPR1, FPR2 и FPR3, и было обнаружено, что они обладают очень разными специфичностями в отношении формилолигопептидов и очень разными функциями, включая инициирование воспалительных реакций на N-формилпептиды, высвобождаемые не только бактериями, но и множеством высвобождаемых элементов. тканями хозяина; ослабление и разрешение воспалительных реакций; и, возможно, способствуя развитию некоторых неврологических форм рака и целого ряда неврологических заболеваний. Амилоидзаболевания на основе.[2]

Структура и функции

Рецептор формилпептида (FPR) относится к классу рецепторов, обладающих семью гидрофобными трансмембранными доменами. В конформация FPR стабилизируется несколькими взаимодействиями. К ним относятся потенциальные соляной мост образование между Arg84-Arg205, Lys85-Arg205 и Lys85-Asp284, которые помогают определить трехмерную структуру трансмембранных доменов, а также положительно заряженных остатков (Arg, Lys), которые взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатами. Кроме того, остаток Arg163 может взаимодействовать с лиганд-связывающим карманом второй внеклеточной петли FPR.

Что касается связывания пептида формил Met-Leu-Phe, существуют дополнительные потенциальные взаимодействия, которые включают водородная связь взаимодействия между Arg84 и Lys85 первой внеклеточной петли и N-формильной группой лиганда, а также пептидным остовом формил-Met-Leu-Phe, которые могут образовывать аналогичные взаимодействия. Формил-Мет часть лиганда образует дисульфидные мостики с остатками Cys, а также продемонстрировано взаимодействие с Arg163. (Важно отметить, что некоторые взаимодействия, которые стабилизируют конформацию рецептора, могут также влиять на связывание лиганда.) Некоторые олигопептиды также были описаны как характерные составляющие, связанные с Asn-ами внеклеточной N-концевой части и с лиганд-связывающим карманом вторая внеклеточная петля. Эти компоненты также могут определять или уточнять взаимодействие лиганд-рецептор.[7][8]

  • Принципиальная схема рецептора формилпептида 1. Трансмембранный спирали рецептора представлены сине-зелеными цилиндрами, а клеточная мембрана в котором находится рецептор, изображен желтым цветом. Внеклеточная поверхность клеточной мембраны находится сверху, а внутриклеточная (цитоплазматический) лицо находится внизу. Внеклеточные петли FPR, ответственные за связывание N-for-Met-Leu-Phe (Nfor-MLF), показаны красным.

  • Пути передачи сигналов рецептора формилпептида (FPR).

Сигнальные пути

Индукция FPR вызывает многократные изменения в эукариотический ячеек, включая перестройку цитоскелет что, в свою очередь, способствует миграции клеток и синтезу хемокины. Важные пути, регулируемые FPR, включают:

  • G протеин зависимая активация фосфолипаза C (PLC), что приводит к разрушению составляющих мембран фосфолипидов, фосфатидилинозитол (4,5) -бисфосфат (PIP2) в инозитол (1,4,5) -трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 - один из самых эффективных индукторов Ca2+ увеличиваются из цитоплазматических пулов и извне клетки через открытие Ca2+ каналы. DAG, в свою очередь, является индуктором протеинкиназа C (PKC).
  • Активация регуляторной малой ГТФазы, РАН. Активный RAS, в свою очередь, может активировать РАФ, киназа Ser / Thr. На следующем этапе митоген-активированные протеинкиназы (Киназы MAP) активируются. (Также известные как киназы, регулируемые внеклеточными сигналами - ERK или киназа MAP / ERK (MEK)). В результате последнего шага ERK1 и ERK2 активированы. Фосфорилированные формы ERK могут продолжать каскад, запуская активацию более взаимодействующих киназ, что приводит к изменению транскрипционной активности в ядре.
  • Связывание лиганда с FPR также может вызывать активацию CD38, эктофермент поверхностной мембраны. В результате активации НАД+ молекулы попадут в цитоплазму. НАД+ превращается в циклическая АДФ рибоза (cADPR), a второй посланник который взаимодействует с рианодиновые рецепторы (RyR) на поверхности шероховатой эндоплазматической сети. Общий результат процесса - повышение цитоплазматического Ca2+ уровни через прямой путь, описанный выше, а также через непрямые пути, такие как открытие Ca2+ каналы в клеточной мембране. Устойчивое повышение Ca2+ требуется для направленной миграции клеток.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Migeotte I, Communi D, Parmentier M (декабрь 2006 г.). «Формильные пептидные рецепторы: беспорядочное подсемейство рецепторов, связанных с G-белком, контролирующих иммунные ответы». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 17 (6): 501–19. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2006.09.009. PMID 17084101.
  2. ^ а б c Йе Р.Д., Булай Ф., Ван Дж. М., Дальгрен С., Жерар С., Парментье М., Серхан С. Н., Мерфи П. М. (июнь 2009 г.). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXIII. Номенклатура семейства рецепторов формилпептида (FPR)". Фармакологические обзоры. 61 (2): 119–61. Дои:10.1124 / пр.109.001578. ЧВК 2745437. PMID 19498085.
  3. ^ Ле И, Мерфи П. М., Ван Дж. М. (ноябрь 2002 г.). «Новый взгляд на рецепторы формилпептидов». Тенденции в иммунологии. 23 (11): 541–8. Дои:10.1016 / S1471-4906 (02) 02316-5. PMID 12401407.
  4. ^ Панаро MA, Acquafredda A, Sisto M, Lisi S, Maffione AB, Mitolo V (2006). «Биологическая роль рецепторов N-формилпептида». Иммунофармакология и иммунотоксикология. 28 (1): 103–27. Дои:10.1080/08923970600625975. PMID 16684671. S2CID 23082578.
  5. ^ Braun MC, Wang JM, Lahey E., Rabin RL, Kelsall BL (июнь 2001 г.). «Активация рецептора формилпептида пептидом Т-20, производным от ВИЧ, подавляет продукцию интерлейкина-12 p70 моноцитами человека». Кровь. 97 (11): 3531–6. Дои:10.1182 / кровь.V97.11.3531. PMID 11369647.
  6. ^ Rivière S, Challet L, Fluegge D, Spehr M, Rodriguez I (май 2009 г.). «Белки, подобные рецептору формилпептида, представляют собой новое семейство вомероназальных хемосенсоров». Природа. 459 (7246): 574–7. Дои:10.1038 / природа08029. PMID 19387439. S2CID 4302009.
  7. ^ а б Юань С., Гошдастидер Ю., Трзасковски Б., Латек Д., Дебински А., Пулавски В., Ву Р., Герке В., Филипек С. (2012). «Роль воды в механизме активации человеческого рецептора 1 N-формилпептида (FPR1) на основе моделирования молекулярной динамики». PLOS ONE. 7 (11): e47114. Дои:10.1371 / journal.pone.0047114. ЧВК 3506623. PMID 23189124.
  8. ^ Лала А., Гвинн М., Де Нардин Э. (сентябрь 1999 г.). «Роль консервативных и неконсервативных заряженных остатков в рецепторе формилпептида человека». Европейский журнал биохимии / FEBS. 264 (2): 495–9. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1999.00647.x. PMID 10491096.
  9. ^ Партида-Санчес С., Кокейн Д.А., Монард С., Якобсон Е.Л., Оппенгеймер Н., Гарви Б., Куссер К., Гудрич С., Ховард М., Хармсен А., Рэндалл Т.Д., Лунд Ф.е. (ноябрь 2001 г.). «Циклическое производство АДФ-рибозы с помощью CD38 регулирует высвобождение внутриклеточного кальция, приток внеклеточного кальция и хемотаксис нейтрофилов и требуется для бактериального клиренса in vivo». Природа Медицина. 7 (11): 1209–16. Дои:10,1038 / нм1101-1209. PMID 11689885. S2CID 13239085.

внешняя ссылка