WikiDer > MDA5

MDA5


IFIH1
Белок IFIH1 PDB 2RQB.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, интерферон, индуцированный доменом 1 геликазы C
Внешние идентификаторыOMIM: 606951 MGI: 1918836 ГомолоГен: 32535 Генные карты: IFIH1
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение IFIH1
Геномное расположение IFIH1
Группа2q24.2Начните162,267,074 бп[1]
Конец162,318,684 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IFIH1 219209 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_022168

NM_001164477
NM_027835

RefSeq (белок)

NP_071451

NP_001157949
NP_082111

Расположение (UCSC)Chr 2: 162.27 - 162.32 МбChr 2: 62,6 - 62,65 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

MDA5 (белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы) это RIG-I-подобный рецептор дцРНК геликаза фермент который закодирован IFIH1 ген в людях.[5] MDA5 является частью семейства RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое также включает RIG-I и LGP2, и функционирует как рецептор распознавания образов способен обнаруживать вирусы. Обычно считается, что MDA5 распознает двухцепочечную РНК (дцРНК) длиной более 2000 н.[6] однако было показано, что хотя MDA5 может обнаруживать и связываться с цитоплазматической дцРНК, он также активируется высокомолекулярным комплексом РНК, состоящим из оцРНК и дцРНК.[7] Для многих вирусов эффективные противовирусные реакции, опосредованные MDA5, зависят от функционально активных LGP2.[8] Сигнальные каскады в MDA5 инициируются через домен CARD.[9] Некоторые наблюдения, сделанные на раковых клетках, показывают, что MDA5 также взаимодействует с клеточной РНК, способной вызывать аутовоспалительный ответ.[10]

Функция

Как рецептор распознавания образов

MDA5 способен обнаруживать длинную дцРНК, геномную РНК дцРНК вирусы а также репликативные промежуточные соединения обоих положительный и отрицательный смысловые РНК-вирусы.[11] Также было показано, что MDA5 взаимодействует с рядом химические модификации РНК. Эукариотическая информационная РНК, например, часто метилирована в положении 2’-O первого и второго нуклеотида за 5 ’крышка.[12] Эти структуры называются cap1 и cap2 соответственно.[13] MDA5 способен обнаруживать отсутствие 2'-O-метилирования, связываться с этим типом РНК и инициировать иммунный ответ.[14]

Механизм

Активированный MDA5 взаимодействует с митохондриальными противовирусными сигнальными белками (MAVS) через свои домены активации и рекрутирования каспаз (CARD) на N-конце.[15] Затем MAVS работает как мультипротеиновый комплекс для набора ингибитора эпсилон субъединицы киназы каппа-B ядерного фактора (IKKε) вместе с серин / треонин-протеинкиназой 1 (TBK1).[16] Это вызывает фосфорилирование и транспорт факторов регуляции интерферона 3 и 7 (IRF3 и IRF7) в ядро ​​клетки. Оказавшись там, регуляторные факторы вызывают транскрипцию интерферон I типа гены IFN-β и IFN-α.[17]

Структура

MDA5 классифицируется как АТФ-зависимая DExD / H-бокс-РНК-геликаза. Он состоит из 2-х CARD-доменов, расположенных в N-конец, шарнирная область и домен геликазы, который состоит из доменов RecA-подобных Hel1 и Hel2.[18] Еще одна шарнирная область соединяет С-концевой домен (CTD), который отвечает за распознавание и связывание РНК.[19] Помимо положительно заряженной бороздки, распознающей РНК, CTD также содержит цинк-связывающий домен.[20]

Белки DEAD-бокса, характеризующиеся консервативным мотивом Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), являются предполагаемыми РНК-геликазы. Они участвуют в ряде клеточных процессов, включающих изменение вторичной структуры РНК, таких как инициация трансляции, ядерный и митохондриальный сплайсинг и рибосома и сплайсосома сборка. Основываясь на паттернах их распространения, считается, что некоторые члены этого семейства участвуют в эмбриогенезе, сперматогенезе, а также росте и делении клеток. Этот ген кодирует DEAD-бокс-белок, который активируется в ответ на лечение бета-интерфероном (IFN-β) и соединением, активирующим протеинкиназу C, мезереином (MEZ). Необратимое перепрограммирование меланом может быть достигнуто путем лечения обоими этими агентами; лечение одним только одним агентом приводит только к обратимой дифференциации.[5]

Клиническое значение

Мутации в IFIH1 / MDA5 связаны с Синдром Синглтона-Мертена[21] и чтобы Синдром Айкарди – Гутьера.

Некоторые IFIH1 SNP связаны с повышенным риском диабет 1 типа.[22]

Антитела против MDA5 связаны с амиопатический дерматомиозит с быстро прогрессирующим интерстициальное заболевание легких.

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115267 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026896 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: интерферон IFIH1, индуцированный доменом 1 геликазы C».
  6. ^ Като Х., Такеучи О, Микамо-Сато Э., Хираи Р., Кавай Т., Мацусита К. и др. (Июль 2008 г.). «Зависимое от длины распознавание двухцепочечных рибонуклеиновых кислот геном-I, индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, связанным с дифференцировкой меланомы». Журнал экспериментальной медицины. 205 (7): 1601–10. Дои:10.1084 / jem.20080091. ЧВК 2442638. PMID 18591409.
  7. ^ Пихлмайр А., Шульц О., Тан С.П., Рейвинкель Дж., Като Х., Такеучи О. и др. (Октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, генерируемых во время вирусной инфекции». Журнал вирусологии. 83 (20): 10761–9. Дои:10.1128 / JVI.00770-09. ЧВК 2753146. PMID 19656871.
  8. ^ Сато Т., Като Х., Кумагаи Й., Йонеяма М., Сато С., Мацусита К. и др. (Январь 2010 г.). «LGP2 является позитивным регулятором противовирусных реакций, опосредованных RIG-I и MDA5». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010ПНАС..107.1512С. Дои:10.1073 / pnas.0912986107. ЧВК 2824407. PMID 20080593.
  9. ^ Такеучи О, Акира С. (февраль 2008 г.). «MDA5 / RIG-I и распознавание вирусов». Текущее мнение в иммунологии. 20 (1): 17–22. Дои:10.1016 / j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.
  10. ^ Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (январь 2019 г.). «Акт баланса: MDA5 в противовирусном иммунитете и ауто-воспалении». Тенденции в микробиологии. 27 (1): 75–85. Дои:10.1016 / j.tim.2018.08.007. ЧВК 6319154. PMID 30201512.
  11. ^ Ву Б., Пейсли А., Ричардс С., Яо Х., Цзэн Х, Линь С. и др. (Январь 2013). «Структурная основа распознавания дцРНК, образования филаментов и активации противовирусного сигнала с помощью MDA5». Ячейка. 152 (1–2): 276–89. Дои:10.1016 / j.cell.2012.11.048. PMID 23273991.
  12. ^ Вернер М., Пурта Е., Каминска К.Х., Цимерман И.А., Кэмпбелл Д.А., Миттра Б. и др. (Июнь 2011 г.). «2'-O-рибоза метилирование cap2 у человека: функции и эволюция в горизонтально мобильной семье». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (11): 4756–68. Дои:10.1093 / nar / gkr038. ЧВК 3113572. PMID 21310715.
  13. ^ Byszewska M, mietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). «РНК-метилтрансферазы, участвующие в биосинтезе 5 'cap». РНК Биология. 11 (12): 1597–607. Дои:10.1080/15476286.2015.1004955. ЧВК 4615557. PMID 25626080.
  14. ^ Цюст Р., Сервантес-Барраган Л., Хабьян М., Майер Р., Нойман Б. В., Зибур Дж. И др. (Февраль 2011 г.). «2'-O-метилирование рибозы обеспечивает молекулярную сигнатуру для различения собственной и чужой мРНК, зависящей от сенсора РНК Mda5». Иммунология природы. 12 (2): 137–43. Дои:10.1038 / ni.1979. ЧВК 3182538. PMID 21217758.
  15. ^ Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). «Механизмы распознавания образов и сигнализации RIG-I и MDA5». Границы иммунологии. 5: 342. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00342. ЧВК 4107945. PMID 25101084.
  16. ^ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J и др. (Ноябрь 2017 г.). «MAVS активирует TBK1 и IKKε через TRAFs NEMO-зависимым и независимым образом». Патогены PLOS. 13 (11): e1006720. Дои:10.1371 / journal.ppat.1006720. ЧВК 5699845. PMID 29125880.
  17. ^ Брисс М, Ли Х (2019). «Сравнительный анализ структуры и функций рецепторов RIG-I-Like: RIG-I и MDA5». Границы иммунологии. 10: 1586. Дои:10.3389 / fimmu.2019.01586. ЧВК 6652118. PMID 31379819.
  18. ^ Роулинг, округ Колумбия, Пайл AM (апрель 2014 г.). «Детали, сборка и работа двигателей семейства РИГ-И». Текущее мнение в структурной биологии. 25: 25–33. Дои:10.1016 / j.sbi.2013.11.011. ЧВК 4070197. PMID 24878341.
  19. ^ Ёнеяма М., Кикучи М., Нацукава Т., Шинобу Н., Имаидзуми Т., Миягиши М. и др. (Июль 2004 г.). «РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях». Иммунология природы. 5 (7): 730–7. Дои:10.1038 / ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.
  20. ^ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K и др. (Февраль 2008 г.). «С-концевой регуляторный домен представляет собой датчик РНК 5'-трифосфата RIG-I». Молекулярная клетка. 29 (2): 169–79. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.10.032. PMID 18243112.
  21. ^ Ратч Ф., Макдугалл М., Лу К., Буэрс И., Мамаева О., Ничке Ю. и др. (Февраль 2015 г.). «Определенная мутация увеличения функции IFIH1 вызывает синдром Синглтона-Мертена». Американский журнал генетики человека. 96 (2): 275–82. Дои:10.1016 / j.ajhg.2014.12.014. ЧВК 4320263. PMID 25620204.
  22. ^ Орам Р.А., Патель К., Хилл А., Шилдс Б., Макдональд Т.Дж., Джонс А. и др. (Март 2016 г.). «Оценка генетического риска диабета 1 типа может способствовать различению между диабетом 1 и 2 типа у молодых людей». Уход за диабетом. 39 (3): 337–44. Дои:10.2337 / dc15-1111. ЧВК 5642867. PMID 26577414.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9BYX4 (Интерферон-индуцированный белок 1, содержащий домен геликазы С) на PDBe-KB.