WikiDer > Омигапил

Omigapil
Омигапил
Омигапил skeletal.svg
Клинические данные
Другие именаTCH346, CGP3466B
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС17NО
Молярная масса275.351 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Омигапил (TCH346 или же CGP3466) это препарат, средство, медикамент это было разработано Новартис и протестирован в клинические испытания за его способность лечить болезнь Паркинсона (PD)[1] и боковой амиотрофический склероз (БАС).[2] Разработка PD и ALS была прекращена из-за отсутствия преимуществ, но Santhera Pharmaceuticals купила препарат для разработки для лечения врожденная мышечная дистрофия (CMD).[3][4][5][6]

Омигапил был впервые синтезирован в Ciba-Geigy, Базель, Швейцария. С тех пор Santhera Pharmaceuticals взяла на себя производство омигапила и доклинические испытания CMD. В мае 2008 года омигапил был признан сиротским препаратом для начала клинических испытаний.[7] Фармакокинетический Начало испытаний запланировано на вторую половину 2012 г., чтобы определить соответствующий фармакокинетический профиль препарата для детей с ламинин-α2-дефицитная врожденная мышечная дистрофия (MDC1A) и коллаген VI связанные с миопатия. Santhera Pharmaceuticals будет использовать клинические испытания фазы 1, чтобы определить, является ли препарат безопасным и действует ли у детей тот же фармакокинетический профиль, что и у взрослых. Предстоящие клинические испытания будут проходить в США в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта / Национальном институте здоровья (NNDCS / NINDS) (Бетесда, Мэриленд) и в Великобритании в больнице Грейт-Ормонд-Стрит (UCL).[8]

Механизм действия

Омигапил связывается с GAPDH блокировать S-нитрозилирование, тем самым предотвращая экспрессию проапоптотических генов.

Омигапил подавляет запрограммированную гибель клеток (апоптоз) через ферменты глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) и SIAH1. В гликолитический фермент домашнего хозяйства GAPDH опосредуется нейронными синтаза оксида азота.[9] После активации оксидом азота GAPDH связывается с убиквитинлигаза SIAH1 и транспортируется в ядро, где активирует ацетилтрансферазы p300 / CBP для усиления ацетилирования и последующей транскрипции. Цели GAPDH проапоптотический гены, такие как p53, модулятор апоптоза с повышенной регуляцией p53 (PUMA) и стр.21 а также другие связанные цели.[10] Хемогенетические исследования показывают, что омигапил ингибирует этот проапоптоз. сигнальный каскад предотвращая активацию GAPDH через S-нитрозилирование, что, в свою очередь, предотвращает связывание SIAH1 и транслокацию в ядро ​​(см. рисунок).[11] Было предложено несколько ссылок на GAPDH.[12]

Омигапил был первоначально разработан как молекула, сходная по структуре с селегилин (L-депренил), а ингибитор моноаминоксидазы (МАО) блокирует фермент МАО типа B, однако омигапил не ингибирует ни один из типов МАО.[13] Селегилин оказался проблематичным при лечении болезни Паркинсона, потому что он метаболизируется до (мет) амфетамин, что приводит к побочным эффектам. Благодаря омигапилу трициклический По своей природе препарат не метаболизируется до производных амфетамина.[14] Омигапил действует как нейропротекторный агент в клеточных моделях болезни Паркинсона и грызунах, такой как селегилин, но его нейропротекторное действие в 100 раз сильнее, чем у селегилина в обоих случаях. in vivo и in vitro исследования.[15]

Фармакокинетика

Омигапил может проходить через гематоэнцефалический барьер и имеет устные биодоступность как омигапил моно-малеат соль.[16] Исследования показали, что колоколообразный кривая доза-ответ для моделей грызунов и приматов. В макака резус доза была оптимизирована между 0,014 и 0,14 мг / кг. подкожный.[17] В исследованиях болезни Паркинсона на людях рассматривались дозы 0,5, 2,5 и 10 мг в день, что привело к выбору диапазона доз от 0,3 до 3 мг в день для человека весом 70 кг.[14] К сожалению биомаркер не было установлено для омигапила, что означает, что клинические испытания полагаются на уровни в плазме крови для измерения распределения лекарственного средства, а не на подтвержденный биомаркер для конкретного измерения воздействия на мозг.[5][14]

Эффективность на животных моделях

Соединение проявляло клеточно-спасательные эффекты в различных моделях апоптотической гибели нейронов, а также в моделях нейродегенерации на грызунах и негрызунах. Омигапил спасает in vitro Клетки PC12 из ротенон токсичность, β-амилоид токсичность, отказ от питания и лактацистин.[14] Кроме того, омигапил может предотвратить: NMDA и каинат рецептор эксайтотоксичность в нейронах коры головного мозга крыс, а также токсичность от цитозин арабинозид (ara C) в гранулярные клетки мозжечка. Омигапил также спасает крыс олигодендроциты из Рецептор AMPA эксайтотоксичность и эмбриональный мезэнцефальный (средний мозг) дофаминергический клетки от токсичности MPP + / MPTP.[18] В человеческом нейробластома (PAJU) омигапил также может предотвращать токсичность ротенона и сверхэкспрессию GAPDH. Омигапил имеет диапазон активных концентраций примерно от 10−12 M до 10−5 М, с максимумом около 10−9 М. Омигапил предотвращает нейродегенерацию на лице двигательный нейрон аксотомия животные модели, а также мышиные модели прогрессивной моторики нейронопатия, MPTP-индуцированная нигростриатальная дегенерация и оксидопамин-индуцированное повреждение нейронов.[15] Омигапил также предотвращает смерть нигростриальный дофаминергические нейроны обезьян, получавших МФТП, чтобы имитировать симптомы болезни Паркинсона.[17] В то время как омигапил был способен предотвратить запрограммированную гибель клеток для клеток высокого риска и предотвратить ухудшение сопутствующего моторного дефицита, связанного с симптомами Паркинсона, омигапил не смог обратить вспять ранее существовавшие симптомы Паркинсона у обезьян МРТР.[17]

Клинические испытания

Болезнь Паркинсона и БАС

Основываясь на упомянутых выше доклинических результатах, были проведены клинические испытания как для болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, но омигапил оказался неэффективным при обоих заболеваниях.[5] Неясно, связано ли расхождение в результатах между лабораторными исследованиями и клиническими исследованиями с неправильным моделированием патогенеза заболевания на животных моделях, недостаточными дозами исследуемого препарата, нечувствительными клиническими конечными точками или отклонениями от нормы в популяции пациентов. Тем не менее, препарат был признан безопасным для использования человеком без каких-либо серьезных побочных эффектов.[5]

Исследование

Врожденная мышечная дистрофия

Омигапил может улучшить врожденная мышечная дистрофия (CMD) симптомы.[19] Это редкое, но смертельное младенческое заболевание имеет симптомы, варьирующиеся от тяжелой неонатальной гипотонии ("синдром вялого младенца") к периферической нейропатии, неспособности стоять или ходить, респираторному дистресс-синдрому и, в конечном итоге, к преждевременной смерти в раннем возрасте. Большинство случаев CMD является результатом генетической мутации в ламинин-α2, подразделение ламинин-211, который служит важным механическим звеном между базальная мембрана и мышечное волокно в скелетной и сердечной мышце.[20] Результат - дегенерация мышц и демиелинизация из периферические нервы.[21]

На мышиной модели врожденной мышечной дистрофии с дефицитом ламинина-α2 (MDC1A) была обнаружена положительная реакция на омигапил, заключающаяся в ингибировании апоптоза в мышцах, снижении потери веса тела и деформации скелета, повышении двигательной активности и защите от ранней смертности.[22] Кроме того, было обнаружено, что омигапил еще более эффективен в улучшении мышечной функции и силы в сочетании со сверхэкспрессией миниатюрной молекулы внеклеточного матрикса.усмешка у мышей MDC1A.[23] Омигапил в сочетании с сверхэкспрессией мини-агрина работает как двойное лечение, которое увеличивает способность выдерживать механическую нагрузку и улучшает регенерацию мышц у мышей MDC1A. Учитывая, что технология введения мини-агрина в скелетные мышцы у людей еще не доступна, омигапил готов к клиническим испытаниям на людях, чтобы помочь опосредовать CMD. Омигапил прошел обширные клинические испытания при болезни Паркинсона и БАС, что указывает на то, что препарат безопасен для начала клинических испытаний при врожденной мышечной дистрофии.[5][24]

Депрессия

Это было исследовано в контексте кетамин-подобный антидепрессант быстрого действия.[25][требуется проверка]

Рекомендации

  1. ^ Olanow, C.W .; Schapira, A.H .; Lewitt, P.A .; Kieburtz, K .; Sauer, D .; Olivieri, G .; Pohlmann, H .; Хаббл, Дж. (Декабрь 2006 г.). «TCH346 как нейропротекторное средство при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет Нейрол. 5 (12): 1013–1020. Дои:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID 17110281.
  2. ^ Номер клинического исследования NCT00036413 для «12-недельного многоцентрового исследования безопасности и определения диапазона доз 3 пероральных доз TCH346 у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом» в ClinicalTrials.gov
  3. ^ «Santhera для испытания соединения в CMD». Архивировано из оригинал на 2011-10-25. Получено 2011-09-18.
  4. ^ Майнен С., Лин С., Турнхерр Р., Эрб М., Мейер Т., Рюегг М.А. (2011). «Ингибиторы апоптоза и мини-агрин обладают дополнительными преимуществами у мышей с врожденной мышечной дистрофией». EMBO Молекулярная медицина. 3 (8): 465–479. Дои:10.1002 / emmm.201100151. ЧВК 3377088. PMID 21674808.
  5. ^ а б c d е Оланов К.В., Шапира А.Х., Левитт П.А., Кибуртц К., Зауэр Д., Оливьери Г., Польманн Г., Хаббл Дж. (Декабрь 2006 г.). «TCH346 как нейропротекторное средство при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет Нейрол. 5 (12): 1013–20. Дои:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID 17110281.
  6. ^ «Santhera Pharmaceuticals: Разработка SNT-317 (МНН: омигапил) при CMD и других нервно-мышечных заболеваниях» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2012-05-07.
  7. ^ Комитет по орфанным лекарственным средствам. «Публичное изложение мнения о признании сиротами: малеат Омигапила при врожденной мышечной дистрофии с дефицитом мерозина (ламинина альфа 2)» (PDF). EMA / COMP / 204694/2008 Rev.1.
  8. ^ Кампания против мышечной дистрофии. «Новое сотрудничество в поддержку клинических испытаний омигапила при врожденной мышечной дистрофии». Получено 13 мая 2012.
  9. ^ Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y, Takahashi M, Cheah JH, Tankou SK, Hester LD, Ferris CD, Hayward SD, Snyder SH, Sawa A (июль 2005 г.). «S-нитрозилированный GAPDH инициирует апоптотическую гибель клеток путем ядерной транслокации после связывания Siah1». Nat. Cell Biol. 7 (7): 665–74. Дои:10,1038 / ncb1268. PMID 15951807.
  10. ^ Сен Н., Хара М.Р., Корнберг М.Д., Кашио М.Б., Бэ Б.И., Шахани Н., Томас Б., Доусон Т.М., Доусон В.Л., Снайдер С.Х., Сава А. (июль 2008 г.). «Ядерный GAPDH, индуцированный оксидом азота, активирует p300 / CBP и опосредует апоптоз». Nat. Cell Biol. 10 (7): 866–73. Дои:10.1038 / ncb1747. ЧВК 2689382. PMID 18552833.
  11. ^ Хара М.Р., Томас Б., Кашио МБ, Бэ Б.И., Хестер Л.Д., Доусон В.Л., Доусон Т.М., Сава А., Снайдер С.Х. (март 2006 г.). «Нейропротекция фармакологической блокадой каскада смерти GAPDH». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (10): 3887–9. Дои:10.1073 / pnas.0511321103. ЧВК 1450161. PMID 16505364.
  12. ^ Дженкинс Дж. Л., Таннер Дж. Дж. (Март 2006 г.). «Структура высокого разрешения человеческой D-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы». Acta Crystallogr. D. 62 (Pt 3): 290–301. Дои:10.1107 / S0907444905042289. PMID 16510976.
  13. ^ Kragten E, Lalande I., Zimmermann K, Roggo S, Schindler P, Muller D, van Oostrum J, Waldmeier P, Furst P (март 1998 г.). «Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, предполагаемая мишень антиапоптотических соединений CGP 3466 и R - (-) - депренил». J. Biol. Chem. 273 (10): 5821–8. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5821. PMID 9488718.
  14. ^ а б c d Waldmeier P, Bozyczko-Coyne D, Williams M, Vaught JL (ноябрь 2006 г.). «Недавние клинические неудачи при болезни Паркинсона с ингибиторами апоптоза подчеркивают необходимость изменения парадигмы в открытии лекарств для нейродегенеративных заболеваний». Biochem. Pharmacol. 72 (10): 1197–206. Дои:10.1016 / j.bcp.2006.06.031. PMID 16901468.
  15. ^ а б Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG (2000). «Нейросохраняющие эффекты лиганда GAPDH CGP 3466B». J. Neural Transm. Дополнение (60): 197–214. Дои:10.1007/978-3-7091-6301-6_13. PMID 11205140.
  16. ^ Сагот, Y; Тони, Н; Perrelet, D; Лурот, S; Король, B; Рикснер, H; Маттенбергер, L; Waldmeier, P C; Като, Эй-Си (1 октября 2000 г.). «Орально активная антиапоптотическая молекула (CGP 3466B) сохраняет митохондрии и увеличивает выживаемость в животной модели болезни мотонейронов». Британский журнал фармакологии. 131 (4): 721–728. Дои:10.1038 / sj.bjp.0703633. ЧВК 1572390. PMID 11030721.
  17. ^ а б c Андринга Г., Эшуис С., Перентес Е., Магуайр Р.П., Рот Д., Ибрагим М., Лендерс К.Л., Коулс А.Р. (ноябрь 2003 г.). «TCH346 предотвращает двигательные симптомы и потерю поглощения FDOPA полосатым телом у приматов, получавших двустороннее лечение МРТР». Neurobiol. Дис. 14 (2): 205–17. Дои:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID 14572443.
  18. ^ Андринга Г., Охлаждение А. Р. (2000). «Нейрозащитные эффекты CGP 3466B в лучшей in vivo модели болезни Паркинсона, у макак-резусов, получавших двустороннее лечение MPTP». J. Neural Transm. Дополнение (60): 215–25. Дои:10.1007/978-3-7091-6301-6_14. PMID 11205142.
  19. ^ Erb, M .; Meinen, S .; Barzaghi, P .; Сумановский, Л. Т .; Courdier-Fruh, I .; Ruegg, M. A .; Мейер, Т. (16 сентября 2009 г.). «Омигапил облегчает патологию мышечной дистрофии, вызванную дефицитом ламинина-2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 331 (3): 787–795. Дои:10.1124 / jpet.109.160754. PMID 19759319.
  20. ^ Colognato H, Yurchenco PD (июнь 2000 г.). «Форма и функция: семейство ламининов гетеротримеров». Dev. Dyn. 218 (2): 213–34. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (200006) 218: 2 <213 :: AID-DVDY1> 3.0.CO; 2-R. PMID 10842354.
  21. ^ Миягоэ-Судзуки Ю., Накагава М., Такеда С. (2000). «Мерозин и врожденная мышечная дистрофия». Microsc. Res. Технология. 48 (3–4): 181–91. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0029 (20000201/15) 48: 3/4 <181 :: AID-JEMT6> 3.0.CO; 2-Q. PMID 10679965.
  22. ^ Эрб М., Майнен С., Барзаги П., Сумановски Л.Т., Курдье-Фрю I, Рюегг М.А., Мейер Т. (декабрь 2009 г.). «Омигапил облегчает патологию мышечной дистрофии, вызванную дефицитом ламинина-альфа2». J. Pharmacol. Exp. Ther. 331 (3): 787–95. Дои:10.1124 / jpet.109.160754. PMID 19759319.
  23. ^ Майнен С., Лин С., Турнхерр Р., Эрб М., Мейер Т., Рюегг М.А. (август 2011 г.). «Ингибиторы апоптоза и мини-агрин обладают дополнительными преимуществами у мышей с врожденной мышечной дистрофией». EMBO Молекулярная медицина. 3 (8): 465–79. Дои:10.1002 / emmm.201100151. ЧВК 3377088. PMID 21674808.
  24. ^ Миллер Р., Брэдли В., Кудкович М., Хаббл Дж., Майнингер В., Мицумото Н., Мур Д., Польманн Г., Зауэр Д., Силани В., Стронг М., Сваш М., Вернотика Е. (август 2007 г.). «Фаза II / III рандомизированного исследования TCH346 у пациентов с БАС». Неврология. 69 (8): 776–84. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000269676.07319.09. PMID 17709710.
  25. ^ Харраз, Магед М .; Тяги, Рича; Кортес, Педро; Снайдер, Соломон Х. (2016-10-23). «Антидепрессивное действие кетамина через mTOR опосредовано ингибированием нитрергической деградации Rheb». Молекулярная психиатрия. 21 (3): 313–319. Дои:10.1038 / mp.2015.211. ISSN 1359-4184. ЧВК 4830355. PMID 26782056.

дальнейшее чтение

  • Андринга Г., Эшуис С., Перентес Э., Магуайр Р.П., Рот Д., Ибрагим М., Лендерс К.Л., Коулс А.Р. (2003). «TCH346 предотвращает двигательные симптомы и потерю поглощения FDOPA полосатым телом у приматов, получавших двустороннее лечение МРТР». Нейробиология болезней. 14 (2): 205–217. Дои:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID 14572443.

внешняя ссылка