WikiDer > PAK2

PAK2
PAK2
Белок PAK2 PDB 1e0a.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPAK2, PAK65, PAKgamma, p21 (RAC1) активированная киназа 2
Внешние идентификаторыOMIM: 605022 MGI: 1339984 ГомолоГен: 99711 Генные карты: PAK2
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение PAK2
Геномное расположение PAK2
Группа3q29Начинать196,739,857 бп[1]
Конец196,832,647 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PAK2 208875 s в формате fs.png

PBB GE PAK2 208876 s в формате fs.png

PBB GE PAK2 208877 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5062

224105

Ансамбль

ENSG00000180370

ENSMUSG00000022781

UniProt

Q13177

Q8CIN4

RefSeq (мРНК)

NM_002577

NM_177326

RefSeq (белок)

NP_002568

NP_796300

Расположение (UCSC)Chr 3: 196,74 - 196,83 МбChr 16: 32.02 - 32.08 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Серин / треонин-протеинкиназа PAK 2 является фермент что у людей кодируется PAK2 ген.[5][6]

PAK2 является одним из трех членов семейства серин / треониновых киназ PAK группы I.[7][8] ПАК эволюционно консервативны.[9] PAK2 и его расщепленный фрагмент локализуются как в цитоплазматическом, так и в ядерном компартментах. Передача сигналов PAK2 модулирует апоптоз,[10] формирование просвета эндотелия,[11] вирусный патогенез,[12] и рак, в том числе груди,[13] гепатокарцинома,[14] и желудочный [15] и рак в целом.[16]

Открытие

PAK2 человека был идентифицирован как нижестоящий эффектор Rac или Cdc42.[7][8]

Генные и сплайсированные варианты

Ген PAK2 имеет длину около 92,7 т.п.н. Ген содержит 15 экзонов и генерирует три транскрипта с альтернативным сплайсингом - два из которых кодируют белки из 524 аминокислот и 221 аминокислоты, а третий представляет собой транскрипт некодирующей РНК длиной 371 п.н. (Ген из обзора). Генерируются два транскрипта. из мышиного гена PAK2, транскрипт размером 5,7 т.п.н., кодирующий полипептид длиной 524 аминокислоты, и транскрипт некодирующей РНК длиной 1,2 т.п.н.

Белковые домены

Подобно PAK1, PAK2 содержит p21-связывающий домен (PBD) и аутоингибиторный домен (AID) и существует в неактивной конформации.[16]

Активированные p21 киназы (PAK) являются критическими эффекторами, которые связывают Rho GTPases с реорганизацией цитоскелета и ядерной передачей сигналов. Белки PAK представляют собой семейство серин / треониновых киназ, которые служат мишенями для малых GTP-связывающих белков, CDC42 и RAC1, и участвуют в широком диапазоне биологических активностей. Белок, кодируемый этим геном, активируется протеолитическим расщеплением во время апоптоза, опосредованного каспазой, и может играть роль в регуляции апоптотических событий в умирающей клетке.[17]

Функция

Активированные p21 киназы (PAK) являются критическими эффекторами, которые связывают Rho GTPases с реорганизацией цитоскелета и ядерной передачей сигналов. Белки PAK представляют собой семейство серин / треониновых киназ, которые служат мишенями для малых GTP-связывающих белков, CDC42 и RAC1, и участвуют в широком диапазоне биологических активностей. Белок, кодируемый этим геном, активируется протеолитическим расщеплением во время апоптоза, опосредованного каспазой, и может играть роль в регуляции апоптотических событий в умирающей клетке.[18]

Активаторы Upstream

Активность киназы PAK2 стимулируется путем трансформации фактора роста β в фибробластах,[19] за счет связывания ингибитора протеиназы альфа-2-макроглобулина с GRP78 в клетках рака простаты,[20] за счет фосфорилирования AMP-активированной протеинкиназой в стволовых и раковых клетках [21] и эриптоз.[22] PAK2 расщепляется активированной каспазой-3 в фибробластах и ​​раковых клетках, подвергающихся воздействию ультрафиолета,[23] гиперосмотический шок,[24] и ионизирующее излучение.[25]

Ингибиторы

Уровни активации PAK2 в экспериментальных системах ингибируются синтетическими ингибиторами PAK и miR. Например, FRAX1036 по-разному ингибирует активности PAK2 и PAK1;[26] FRAX597 подавляет активность PAK2 при онкогенезе, ассоциированном с нейрофиброматозом 2 типа (NF2);[27] miR-23b и miR-137 ингибируют экспрессию PAK2 в опухолевых клетках.[28][29] Стимуляция инсулином нейронных клеток также противодействует активности киназы PAK2, что приводит к увеличению поглощения глюкозы.[30]

Цели переработки и сбыта

PAK2-опосредованное фосфорилирование мерлина по S518 модулирует его опухолевую супрессорную активность,[31] Фосфорилирование c-Jun в T2, T8, T89, T93 и T286 способствует росту клеток меланомы, стимулированных фактором роста,[32] Фосфорилирование каспазы-7 по S30, T173 и S239 подавляет апоптотическую активность в клетках рака груди,[13] Фосфорилирование паксиллина по S272 и S274 активирует протеазу ADAM10,[33] и фосфорилирование STAT5 на S779 модулирует BCL-ABL-опосредованный лейкемогенез.[34] Активность PAK2 отрицательно регулирует функцию и экспрессию c-Myc: PAK2 фосфорилирование c-Myc по T358-S373-T400 ингибирует его функцию трансактивации [35] и истощение PAK2 стимулирует экспрессию c-Myc во время гранулоцитарно-моноцитарного происхождения.[36]

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000180370 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022781 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Мартин Г.А., Боллаг Дж., Маккормик Ф., Або А (май 1995 г.). «Новая сериновая киназа, активируемая rac1 / CDC42Hs-зависимым аутофосфорилированием, связана с PAK65 и STE20». Журнал EMBO. 14 (9): 1970–8. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07189.x. ЧВК 398296. PMID 7744004.
  6. ^ Кнаус У. Г., Моррис С., Донг Х. Дж., Чернофф Дж., Бокоч Г. М. (июль 1995 г.). «Регулирование киназ, активируемых человеческими лейкоцитами p21, через рецепторы, сопряженные с G-белком». Наука. 269 (5221): 221–3. Дои:10.1126 / science.7618083. PMID 7618083.
  7. ^ а б Кнаус У. Г., Моррис С., Донг Х. Дж., Чернофф Дж., Бокоч Г. М. (июль 1995 г.). «Регулирование киназ, активируемых человеческими лейкоцитами p21, через рецепторы, связанные с G-белком». Наука. 269 (5221): 221–3. Дои:10.1126 / science.7618083. PMID 7618083.
  8. ^ а б Manser E, Chong C, Zhao ZS, Leung T, Michael G, Hall C, Lim L (октябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование нового члена семейства p21-Cdc42 / Rac-активированных киназ (PAK)». Журнал биологической химии. 270 (42): 25070–8. Дои:10.1074 / jbc.270.42.25070. PMID 7559638.
  9. ^ Кумар А., Молли П.Р., Пакала С.Б., Буй Нгуен Т.М., Раяла С.К., Кумар Р. (июль 2009 г.). «Нить ПАК от амебы к млекопитающим». Журнал клеточной биохимии. 107 (4): 579–85. Дои:10.1002 / jcb.22159. ЧВК 2718766. PMID 19350548.
  10. ^ Бокоч Г.М. (август 1998 г.). «Опосредованная каспазой активация PAK2 во время апоптоза: активация протеолитической киназы как общий механизм передачи апоптотического сигнала?». Гибель клеток и дифференциация. 5 (8): 637–45. Дои:10.1038 / sj.cdd.4400405. PMID 10200518.
  11. ^ Дэвис Г.Е., Ко В., Стратман А.Н. (декабрь 2007 г.). «Механизмы, контролирующие формирование просвета эндотелия человека и сборку трубок в трехмерных внеклеточных матрицах». Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня. 81 (4): 270–85. Дои:10.1002 / bdrc.20107. PMID 18228260.
  12. ^ Ван ден Брук К., Раду М., Чернофф Дж., Фаворель Х.В. (март 2010 г.). «Растущая роль активированных p21 киназ (Paks) при вирусных инфекциях». Тенденции в клеточной биологии. 20 (3): 160–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2009.12.005. ЧВК 6489496. PMID 20071173.
  13. ^ а б Ли X, Вэнь В, Лю К., Чжу Ф., Малахова М., Пэн Ц., Ли Т., Ким Х.Г., Ма В, Чо Й.Й., Боде AM, Донг З., Донг З. (июнь 2011 г.). «Фосфорилирование каспазы-7 с помощью p21-активированной протеинкиназы (PAK) 2 ингибирует апоптоз клеточных линий рака молочной железы, индуцированный химиотерапевтическими препаратами». Журнал биологической химии. 286 (25): 22291–9. Дои:10.1074 / jbc.M111.236596. ЧВК 3121375. PMID 21555521.
  14. ^ Сато М., Мацуда Ю., Вакай Т., Кубота М., Осава М., Фудзимаки С., Санпей А., Такамура М., Ямагива С., Аояги Ю. (июнь 2013 г.). «Р21-активированная киназа-2 является критическим медиатором миграции клеток гепатомы, индуцированной трансформирующим фактором роста-β». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 28 (6): 1047–55. Дои:10.1111 / jgh.12150. PMID 23425030. S2CID 23620441.
  15. ^ Гао Ц., Ма Т., Панг Л., Се Р. (март 2014 г.). «Активация P21-активированной протеинкиназы 2 является независимым прогностическим предиктором для пациентов с раком желудка». Диагностическая патология. 9: 55. Дои:10.1186/1746-1596-9-55. ЧВК 3975179. PMID 24621074.
  16. ^ а б Кумар Р., Ли Д.К. (2016). "PAKs в развитии рака человека: от начала до терапии рака к будущей онкобиологии". Достижения в исследованиях рака. 130: 137–209. Дои:10.1016 / bs.acr.2016.01.002. ISBN 9780128047897. PMID 27037753.
  17. ^ "Ген Entrez: киназа 2, активированная PAK2 p21 (CDKN1A)".
  18. ^ "Ген Entrez: киназа 2, активированная PAK2 p21 (CDKN1A)".
  19. ^ Уилкс М.С., Мерфи С.Дж., Гарамзеги Н., Леоф Е.Б. (декабрь 2003 г.). «Тип-специфическая активация PAK2 путем трансформации фактора роста бета независимо от Smad2 и Smad3». Молекулярная и клеточная биология. 23 (23): 8878–89. Дои:10.1128 / mcb.23.23.8878-8889.2003. ЧВК 262664. PMID 14612425.
  20. ^ Misra UK, Deedwania R, Pizzo SV (июль 2005 г.). «Связывание активированного альфа2-макроглобулина с его рецептором на клеточной поверхности GRP78 в клетках рака простаты 1-LN регулирует PAK-2-зависимую активацию LIMK». Журнал биологической химии. 280 (28): 26278–86. Дои:10.1074 / jbc.M414467200. ЧВК 1201553. PMID 15908432.
  21. ^ Банко М.Р., Аллен Дж. Дж., Шаффер Б. Э., Уилкер Е. В., Цоу П., Уайт Дж. Л., Виллен Дж., Ван Б., Ким С. Р., Сакамото К., Гайги С. П., Кантли Л. К., Яффе МБ, Шокат К. М., Брюнет А. (декабрь 2011 г.) «Химический генетический скрининг субстратов AMPKα2 обнаруживает сеть белков, участвующих в митозе». Молекулярная клетка. 44 (6): 878–92. Дои:10.1016 / j.molcel.2011.11.005. ЧВК 3246132. PMID 22137581.
  22. ^ Зеленак С., Фёллер М., Велич А., Круг К., Кадри С.М., Виоллет Б., Ланг Ф., Мацек Б. (апрель 2011 г.). «Протеомный анализ эритроцитов, лишенных АМФ-активированной протеинкиназы, показывает роль киназы PAK2 в эриптозе». Журнал протеомных исследований. 10 (4): 1690–7. Дои:10.1021 / pr101004j. PMID 21214270.
  23. ^ Тан Т.К., Чанг В.К., Чан У.Х., Ян С.Д., Ни М.Х., Ю Дж.С. (сентябрь 1998 г.). «Протеолитическое расщепление и активация PAK2 во время апоптоза, вызванного УФ-облучением в клетках A431». Журнал клеточной биохимии. 70 (4): 442–54. Дои:10.1002 / (sici) 1097-4644 (19980915) 70: 4 <442 :: aid-jcb2> 3.3.co; 2-n. PMID 9712143.
  24. ^ Чан WH, Ю Дж.С., Ян С.Д. (март 1999 г.). «PAK2 расщепляется и активируется во время апоптоза, вызванного гиперосмотическим шоком, через каспазозависимый механизм: доказательства участия окислительного стресса». Журнал клеточной физиологии. 178 (3): 397–408. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199903) 178: 3 <397 :: AID-JCP14> 3.0.CO; 2-2. PMID 9989786. S2CID 35684065.
  25. ^ Роиг Дж., Трау Дж. А. (октябрь 1999 г.). «p21-активированная протеинкиназа гамма-PAK активируется ионизирующим излучением и другими повреждающими ДНК агентами. Сходства и различия с альфа-PAK». Журнал биологической химии. 274 (44): 31119–22. Дои:10.1074 / jbc.274.44.31119. PMID 10531298.
  26. ^ Онг С.К., Гирке С., Питт С., Саголла М., Ченг С.К., Чжоу В. и др. (Апрель 2015 г.). «Низкомолекулярное ингибирование р21-активируемых киназ группы I при раке молочной железы вызывает апоптоз и потенцирует активность агентов, стабилизирующих микротрубочки». Исследование рака груди. 17: 59. Дои:10.1186 / s13058-015-0564-5. ЧВК 4445529. PMID 25902869.
  27. ^ Личчулли С., Максимоска Дж., Чжоу С., Траутман С., Кота С., Лю К., Дурон С., Кэмпбелл Д., Чернофф Дж., Филд Дж., Марморштейн Р., Киссил Дж. Л. (октябрь 2013 г.). «FRAX597, низкомолекулярный ингибитор p21-активированных киназ, ингибирует онкогенез шванном, ассоциированных с нейрофиброматозом 2 (NF2)». Журнал биологической химии. 288 (40): 29105–14. Дои:10.1074 / jbc.M113.510933. ЧВК 3790009. PMID 23960073.
  28. ^ Пеллегрино Л., Крелл Дж., Рока-Алонсо Л., Стеббинг Дж., Кастеллано Л. (2012). «MicroRNA-23b регулирует клеточную архитектуру и нарушает мотогенные и инвазивные фенотипы во время прогрессирования рака». Биоархитектура. 3 (4): 119–24. Дои:10.4161 / bioa.26134. ЧВК 4201606. PMID 24002530.
  29. ^ Хао С., Ло Ц., Абукиван А., Ван Г, Хе Дж, Хуанг Л., Вебер С.Э., Ур Н, Сяо Х, Эйхмюллер С.Б., Хэ Д. (декабрь 2015 г.). «miR-137 подавляет пролиферацию клеток меланомы, воздействуя на PAK2». Экспериментальная дерматология. 24 (12): 947–52. Дои:10.1111 / exd.12812. PMID 26186482. S2CID 29618231.
  30. ^ Варшней П., Дей К.С. (июль 2016 г.). «Р21-активированная киназа 2 (PAK2) регулирует захват глюкозы и чувствительность к инсулину в нейрональных клетках». Молекулярная и клеточная эндокринология. 429: 50–61. Дои:10.1016 / j.mce.2016.03.035. PMID 27040307. S2CID 34525487.
  31. ^ Rong R, Surace EI, Haipek CA, Gutmann DH, Ye K (ноябрь 2004 г.). «Фосфорилирование серина 518 модулирует внутримолекулярную ассоциацию мерлина и связывание с критическими эффекторами, важными для подавления роста NF2». Онкоген. 23 (52): 8447–54. Дои:10.1038 / sj.onc.1207794. PMID 15378014.
  32. ^ Ли Т., Чжан Дж., Чжу Ф., Вен В., Зыкова Т., Ли Х, Лю К., Пэн К., Ма В., Ши Дж., Донг З., Боде А.М., Донг З. (май 2011 г.). «Опосредованное P21-активированной протеинкиназой (PAK2) фосфорилирование c-Jun по 5 сайтам треонина способствует трансформации клеток». Канцерогенез. 32 (5): 659–66. Дои:10.1093 / carcin / bgq271. ЧВК 3086698. PMID 21177766.
  33. ^ Ли Дж. Х., Виттки С., Брой Т., Драйер Ф. С., Кретцель К., Диндорф Дж., Джонстон И. К., Гросс С., Креммер Э, Цейдлер Р., Шлётцер-Шрехардт Ю., Лихтенхельд М., Саксела К., Харрер Т., Шулер Г., Федерико М. Баур А.С. (февраль 2013 г.). «ВИЧ Nef, паксиллин и Pak1 / 2 регулируют активацию и секрецию протеаз TACE / ADAM10». Молекулярная клетка. 49 (4): 668–79. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.12.004. PMID 23317503.
  34. ^ Berger A, Hoelbl-Kovacic A, Bourgeais J, Hoefling L, Warsch W, Grundschober E, Uras IZ, Menzl I, Putz EM, Hoermann G, Schuster C, Fajmann S, Leitner E, Kubicek S, Moriggl R, Gouilleux F, Sexl V (март 2014 г.). «PAK-зависимое фосфорилирование серина STAT5 необходимо для BCR-ABL-индуцированного лейкемогенеза». Лейкемия. 28 (3): 629–41. Дои:10.1038 / leu.2013.351. ЧВК 3948164. PMID 24263804.
  35. ^ Хуанг З., Трау Дж. А., епископ Дж. М. (февраль 2004 г.). «Отрицательный контроль белка Myc стресс-чувствительной киназой Pak2». Молекулярная и клеточная биология. 24 (4): 1582–94. Дои:10.1128 / mcb.24.4.1582-1594.2004. ЧВК 344192. PMID 14749374.
  36. ^ Zeng Y, Broxmeyer HE, Staser K, Chitteti BR, Park SJ, Hahn S, Cooper S, Sun Z, Jiang L, Yang X, Yuan J, Kosoff R, Sandusky G, Srour EF, Chernoff J, Clapp DW (май 2015 г.) ). «Pak2 регулирует пролиферацию, выживание и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников». Стволовые клетки. 33 (5): 1630–41. Дои:10.1002 / шток.1951. ЧВК 4409559. PMID 25586960.

внешняя ссылка