WikiDer > Гомолог белкового голубя - Википедия
Гомолог белкового голубя также известен как белок, активирующий гамма-секретазу (GSAP) - это белок что у людей кодируется ПИОН ген.[5]
Ген
Человек ПИОН ген расположен на длинном (q) плече хромосома 7 в полосе 11.23, от базовая пара 76,778,007 на базовую пару 76,883,653.[6] Сильно консервированный ПИОН ортологи были выявлены в большинстве позвоночные для которого доступны полные данные о геноме.[7] Более отдаленные ортологи также экспрессируются у насекомых, включая голубь ген в Drosophila melanogaster что при мутации производит "голубя" фенотип. Имя человека ПИОН ген порождает соответствующий Дрозофила ген.
| ||||||||||||||||||||||||||||||
Протеин
Транскрибируемый белок-гомолог голубя человека составляет 854 аминокислота остатки по длине.[8] А 16 кДа фрагмент (GSAP-16K), полученный из 121 остатка из C-конец Область полноразмерного белка известна как белок, активирующий γ-секретазу (GSAP).[9]
Функция
белок, активирующий γ-секретазу (GSAP), увеличивает β-амилоид производство через механизм, включающий его взаимодействие с обоими γ-секретаза и его подложка, белок-предшественник амилоида (ПРИЛОЖЕНИЕ).[9] Связываясь как с ферментом γ-секретазой, так и с его субстратом APP, GSAP увеличивает сродство и селективность фермента к этому конкретному субстрату.
Терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера
Активирующая функция GSAP может подавляться противоопухолевым препаратом. иматиниб (Gleevec), который, в свою очередь, предотвращает превращение АРР-γ-секретазой в бляшки, образующие β-амилоид, не влияя на другие функции γ-секретазы. Сам иматиниб не попадает в мозг[10] поэтому иматиниб нельзя было использовать в качестве терапевтического средства против БА. Однако, возможно, удастся определить препараты, подобные иматинибу, которые попадают в мозг. Следовательно, GSAP представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для лечения Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ).[9]
Наркотик полуагацостат в отличие от иматиниба действует путем прямого ингибирования γ-секретазы. В то время как семагацестат снижает образование β-амилоидных бляшек у пациентов с БА, γ-секретаза также необходима для выработки других важных белков.[11] Неспособность семагацестата улучшить когнитивные функции пациентов с БА может быть связано с неселективной блокадой γ-секретазы. Более избирательная блокада γ-секретазы, обеспечиваемая ингибированием GSAP, может сделать GSAP более эффективным и безопасным лекарственным средством-мишенью, чем γ-секретаза.[9]
Открытие
В ПИОН ген был первоначально обнаружен в широком масштабе секвенирование генома усилие.[12] Однако функция ПИОН генный продукт оставался загадкой. В лаборатории Пол Грингард, скрининг соединений, которые могут ингибировать образование β-амилоида, идентифицировал иматиниб,[13] однако не сразу было известно, как это удалось. Позже в лаборатории Грингарда было обнаружено, что иматиниб подавляет функцию GSAP и что GSAP, в свою очередь, действует как активатор γ-секретазы.[9]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000186088 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000039934 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Entrez Gene: голубиный гомолог (Drosophila)".
- ^ "Human chr7: 76778007-76883653". Браузер генома UCSC.
- ^ HomoloGene: 45504
- ^ UniProt: A4D1B5
- ^ а б c d е He G, Luo W., Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (сентябрь 2010 г.). «Белок, активирующий гамма-секретазу, является терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера». Природа. 467 (7311): 95–8. Дои:10.1038 / природа09325. ЧВК 2936959. PMID 20811458. Сложить резюме – Нью-Йорк Таймс.
- ^ Дай Х., Марбах П., Лемер М., Хейс М., Эльмквист В.Ф. (март 2003 г.). «Распространение STI-571 в мозг ограничивается оттоком, опосредованным Р-гликопротеином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 304 (3): 1085–92. Дои:10.1124 / jpet.102.045260. PMID 12604685. S2CID 15871348.
- ^ St George-Hyslop P, Schmitt-Ulms G (сентябрь 2010 г.). «Болезнь Альцгеймера: выборочная настройка гамма-секретазы». Природа. 467 (7311): 36–7. Дои:10.1038 / 467036a. PMID 20811445. S2CID 13792782.
- ^ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, et al. (Декабрь 2002 г.). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК 139241. PMID 12477932.
- ^ Нетцер В.Дж., Доу Ф., Цай Д., Вич Д., Жан С., Ли Й., Борнманн В.Г., Кларксон Б., Сюй Х., Грингард П. (октябрь 2003 г.). «Гливек подавляет выработку бета-амилоида, но не расщепление Notch». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (21): 12444–9. Дои:10.1073 / pnas.1534745100. ЧВК 218777. PMID 14523244.