WikiDer > Синдром Санфилиппо

Sanfilippo syndrome
Синдром Санфилиппо (МПС III)
Другие именаМукополисахаридоз III; MPS III
Хадар Санфилиппо.jpg
12-летняя девочка с синдромом Санфилиппо типа А
Произношение
  • / ˌSanfɪˈliːpəʊz /
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных
СимптомыПрогрессирующая умственная отсталость; гиперактивность; слабоумие; потеря подвижности
Обычное началоРождение; симптомы обычно проявляются в возрасте от 2 до 6 лет
ПродолжительностьНа всю жизнь
ТипыСиндром Санфилиппо, типы A, B, C и D
ПричиныУнаследованный дефицит ферментов
Диагностический методАнализ мочи MPS (первоначальный анализ), подтвержденный анализом крови
Дифференциальная диагностикаРасстройство аутистического спектра[1]
ПрогнозСрок службы сокращается; большинство пациентов доживают до раннего подросткового возраста, но некоторым может быть и за 30
Частота1 из 70 000[2]

Синдром Санфилиппо, также известный как мукополисахаридоз тип III (MPS III), это редкий аутосомно-рецессивный лизосомная болезнь накопления это в первую очередь влияет на мозг и спинной мозг. Это вызвано накоплением больших молекул сахара, называемых гликозаминогликаны (AKA GAG или мукополисахариды) в организме лизосомы.

Заболевшие дети обычно не проявляют никаких признаков или симптомов при рождении. Хотя некоторыми ранними признаками могут быть проблемы с дыханием при рождении, большой размер головы и пупочная грыжа.[3] В раннем детстве у них начинают развиваться отклонения в развитии и утрата ранее приобретенных навыков. На более поздних стадиях заболевания у них могут развиться судороги и двигательные нарушения. Пациенты с синдромом Санфилиппо обычно доживают до подросткового или раннего взросления.[4]

Признаки и симптомы

Заболевание проявляется у маленьких детей. Симптомы обычно начинают проявляться в возрасте от 2 до 6 лет.[5] Пораженные младенцы выглядят нормальными, хотя у некоторых легкие лицевой дисморфизм может быть заметным. Из всех заболеваний МПС синдром Санфилиппо вызывает наименьшее количество физических отклонений. После первоначального перерыва в отсутствии симптомов у пациентов обычно наблюдается замедление развития и / или поведенческие проблемы, за которыми следует прогрессирующее снижение интеллекта, приводящее к серьезным последствиям. слабоумие и прогрессирующее двигательное заболевание.[6] Овладение речью часто бывает медленным и неполным.[нужна цитата]

Заболевание прогрессирует в рост поведенческих расстройств, в том числе: истерики, гиперактивность, деструктивность, агрессивное поведение, пика, трудности с приучением к туалету и нарушение сна. Поскольку пораженные дети изначально обладают нормальной мышечной силой и подвижностью, с поведенческими расстройствами может быть трудно справиться. В частности, нарушение сна представляет серьезную проблему для медицинских работников.[нужна цитата]

В заключительной фазе болезни дети становятся все более неподвижными и невосприимчивыми, часто нуждаются в инвалидных колясках, у них развиваются трудности с глотанием и судороги. Продолжительность жизни больного ребенка обычно не превышает подросткового возраста до двадцати лет.[нужна цитата]

Прогресс в развитии ребенка: ребенок Санфилиппо против нейротипичного ребенка

Лица с МПС типа III, как правило, имеют легкие аномалии скелета; остеонекроз головки бедренной кости может присутствовать у пациентов с тяжелой формой. Атрофия зрительного нерва, глухота и отит могут наблюдаться у людей средней и тяжелой степени. Другие характеристики включают грубые черты лица, толстые губы, синофрисы и жесткие суставы.

Клинически трудно различить четыре типа синдрома Санфилиппо. Однако тип А обычно является наиболее тяжелым подтипом, характеризующимся самым ранним началом, быстрым клиническим прогрессированием с тяжелыми симптомами и короткой выживаемостью.[7] Средний возраст смерти детей, страдающих типом А, составляет 15,4 года, ± 4,1 года.[8]

Важно, чтобы простые и поддающиеся лечению состояния, такие как ушные инфекции и зубная боль, не игнорировались из-за проблем с поведением, которые затрудняют обследование. Дети с МПС III типа часто обладают повышенной толерантностью к боли. Шишки, синяки или ушные инфекции, которые были бы болезненными для других детей, часто остаются незамеченными у детей с МПС III типа. Некоторые дети с МПС типа III могут иметь свертывание крови проблема во время и после операции.[5]

Генетика

Мутации в четырех разных генах могут привести к синдрому Санфилиппо. Это заболевание передается по наследству аутосомно-рецессивный шаблон. Люди с двумя рабочими копиями гена не страдают. Люди с одной рабочей копией генетические носители синдрома Санфилиппо. У них нет симптомов, но они могут передать дефектный ген своим детям. Люди с двумя дефектными экземплярами будут страдать от синдрома Санфилиппо.[9]

Генетика MPS-III
Тип синдрома СанфилиппоГенФерментХромосомная областьКоличество известных мутаций, вызывающих этот тип
ВведитеSGSHгепаран N-сульфатаза[9]17q25.3137[нужна цитата]
Тип BНАГЛУАльфа-N-ацетилглюкозаминидаза[9]17q21.2152[нужна цитата]
Тип CHGSNATацетил-КоА: альфа-глюкозаминид N-ацетилтрансфераза[9]8p11.2164[нужна цитата]
Тип DGNSN-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза[9]12q14.323[нужна цитата]

Механизм

Структура гепарансульфат, одна из молекул, которая накапливается в тканях людей с синдромом Санфилиппо.

Гликозаминогликаны (ГАГ) - это цепочки молекул сахара. Они находятся в внеклеточный матрикс и клеточная мембрана, или хранятся в секреторных гранулах. ГАГ хранятся в лизосомах клетки и разрушаются ферментами, такими как гликозидазы, сульфатазы и ацетилтрансферазы. Дефицит этих ферментов приводит к появлению четырех подтипов MPS III.[7]

Диагностика

Синдром Санфилиппо Типы A, B, C и D считаются клинически неразличимыми, хотя за каждое заболевание ответственны мутации в разных генах. Поэтому следующее обсуждение применимо ко всем четырем условиям.

А анализ мочи может показать повышенный уровень гепарансульфата в моче.[9] Все четыре типа синдрома Санфилиппо показывают повышенный уровень ГАГ в моче; однако это менее верно для синдрома Санфилиппо, чем для других расстройств МПС. Кроме того, уровни ГАГ в моче у младенцев и детей ясельного возраста выше, чем у детей старшего возраста. Во избежание ложноотрицательный анализ мочи из-за разбавление, важно, чтобы утром был взят анализ мочи.

Диагноз может быть подтвержден ферментный анализ кожи фибробласты и белые кровяные клетки. Ферментный анализ считается наиболее надежным диагностическим инструментом, поскольку он определяет, присутствуют ли ферменты в клеточном пути, расщепляющем гепарансульфат, и дает окончательный ответ. Этот тест также идеально подходит для более молодых пациентов, у которых сбор жизнеспособного образца мочи затруднен или невозможен. Другой диагностический инструмент может быть секвенирование генов. Однако, если генетическая мутация, которую они несут, никогда не была замечена или зарегистрирована, пациент получит ложноотрицательный результат.

Пренатальная диагностика возможно биопсия хориона или же амниоцентез.[10]

Лечение

Лечение остается в основном поддерживающим. Поведенческие расстройства MPS-III плохо поддаются лечению. Если поставлен ранний диагноз, замена костного мозга может быть полезным. Хотя недостающий фермент можно производить и вводить внутривенно, он не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер и поэтому не может лечить неврологические проявления болезни. Наряду со многими другими лизосомные болезни накопления, MPS-III существует как модель моногенетическая болезнь с участием Центральная нервная система.

В разработке находятся несколько многообещающих методов лечения. Французская компания Lysogen проводит клинические испытания фазы II / III генная терапия лечение на основе.[11][12] Другие возможные методы лечения включают химическую модификацию дефицитных ферментов, чтобы позволить им проникать в гематоэнцефалический барьер, стабилизация аномального, но активного фермента для предотвращения его деградации и имплантация стволовые клетки сильно экспрессирует недостающий фермент. Чтобы любое лечение в будущем было успешным, его необходимо назначить как можно раньше. В настоящее время MPS-III в основном диагностируется клинически, и на этой стадии, вероятно, уже слишком поздно для того, чтобы какое-либо лечение было очень эффективным. Программы неонатального скрининга позволят поставить диагноз как можно раньше.[нужна цитата]

Флавоноид геништейн уменьшает накопление ГАГ.[13] В пробирке, исследования на животных и клинические эксперименты показывают, что симптомы заболевания можно облегчить с помощью адекватной дозы генистеина.[14] Несмотря на сообщаемые полезные свойства, геништейн также имеет токсические побочные эффекты.[15]

Для ускорения разработки новых методов лечения синдрома Санфилиппо было создано несколько групп поддержки и исследований.[16][17][18][19][20]

Участники первого в истории исследования предпочтений лиц, осуществляющих уход за синдромом Санфилиппо, выступали за клинические испытания, которые смещают акцент с первичных когнитивных результатов на другие мультисистемные конечные точки, а восприятие неизлечительных методов лечения выявило предпочтение вариантов лечения, которые останавливают или замедляют прогрессирование расстройства для поддержания текущая функция ребенка по обеспечению качества жизни; таким образом, родители выражают толерантность к высокому риску и стремятся к более широким критериям включения в исследования.[21]

Прогноз

Согласно исследованию пациентов с синдромом Санфилиппо, средняя продолжительность жизни варьируется в зависимости от подтипа. При синдроме Санфилиппо типа А средний возраст смерти (± стандартное отклонение) составлял 15,22 ± 4,22 года. Для типа B он составил 18,91 ± 7,33 года, а для типа C - 23,43 ± 9,47 года. Средняя продолжительность жизни для типа А увеличилась с 1970-х годов.[22]

Эпидемиология

Заболеваемость синдромом Санфилиппо варьируется по географическому признаку: примерно 1 случай на 280 000 живорождений в Северной Ирландии.[23] 1 на 66 000 в Австралии,[24] и 1 на 50 000 в Нидерландах.[25]

Австралийское исследование оценило следующие случаи для каждого подтипа синдрома Санфилиппо:

Тип синдрома СанфилиппоПримерная заболеваемостьПроцент случаевВозраст начала
А1 из 100 000[24]60%1.5-4
B1 из 200 000[24]30%1-4
C1 из 1,500,000[24]4%3-7
D1 из 1000000[24]6%2-6

История

Состояние названо в честь Сильвестр Санфилиппо, то педиатр который впервые описал болезнь в 1963 году.[5][10][26]

Влияние воспитателя

Воспитатели детей с синдромом Санфилиппо сталкиваются с уникальным набором проблем из-за сложной природы болезни. Среди врачей мало понимания семейного опыта ухода за пациентами с Санфилиппо и того, как опыт опекуна меняется и развивается с возрастом пациентов. Бремя и влияние на качество жизни лиц, осуществляющих уход, плохо определены, и отсутствуют рекомендации для врачей.[27]

Руководство по передовой практике, чтобы помочь клиницистам понять проблемы, с которыми сталкиваются лица, осуществляющие уход, было опубликовано в июле 2019 года в журнале Orphanet Journal of Rare Diseases группой международных клинических консультантов, обладающих опытом оказания помощи педиатрическим пациентам с Sanfilippo, лизосомными нарушениями накопления и жизнью как воспитатель ребенку с Санфилиппо.[27]

Группа рассмотрела ключевые аспекты бремени лиц, осуществляющих уход, связанных с Sanfilippo B, путем выявления и количественной оценки характера и воздействия заболевания на пациентов и лиц, осуществляющих уход. Рекомендации были основаны на результатах качественных и количественных исследований.[27]

Авторы статьи сообщили, что: «Оказание помощи пациентам с Sanfilippo B затрагивает все аспекты семейной жизни, развиваясь по мере того, как пациент стареет и болезнь прогрессирует. Важными факторами, увеличивающими нагрузку на лиц, осуществляющих уход, являются нарушения сна, импульсивное и гиперактивное поведение и трудности в общении. ... Бремя ухода за пациентом оставалось высоким на протяжении всей жизни пациента и, в сочетании с физическим бременем ежедневного ухода, оказывало совокупное воздействие, вызывающее значительный психологический стресс ».[27]

Кроме того, авторы призывают изменить повествование, связанное с Санфилиппо: «Группа согласилась с тем, что воспринимаемое агрессивное поведение ребенка может быть лучше описано как« физическая импульсивность »и часто неправильно понимается широкой общественностью. Важно отметить, что отсутствие преднамеренности поведение ребенка признается и разделяется родителями и членами комиссии ... Родители могут стремиться защитить своего ребенка от общественного внимания и избегать ситуаций, которые часто вызывают критику их родительских навыков ".[27]

Культура

Сообщество семей Санфилиппо, фонды, ученые и исследователи, а также промышленные партнеры и сотрудники по всему миру посвятили 16 ноября Всемирному дню осведомленности о Санфилиппо.[28] [29]

Всемирный день осведомленности о Санфилиппо направлен на распространение информации о синдроме Санфилиппо и стимулирование обсуждений во всем мире. Этот особый день осознания проводится в честь детей всего мира, живущих с синдромом Санфилиппо сегодня, и тех, кто скончался. Он также чествует семьи детей с синдромом Санфилиппо. 16 ноября 2019 г. впервые отмечался Всемирный день осведомленности о Санфилиппо.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Марта Фигейредо. «Симптомы аутизма могут указывать на синдром Санфилиппо, результаты обзора данных».
  2. ^ «Информационный бюллетень по мукополисахаридозам». Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта. 15 ноя 2017. Получено 25 мая 2018.
  3. ^ «Ранние симптомы синдрома Санфилиппо». Фонд Cure Sanfilippo.
  4. ^ «Мукополисахаридоз III типа». Домашний справочник по генетике. Март 2017 г.. Получено 22 июля 2018.
  5. ^ а б c "Руководство к пониманию MPS III" (PDF). web.archive.org. Архивировано из оригинал (PDF) 8 июля 2011 г.. Получено 13 марта 2019.
  6. ^ Марлиз Дж. Валстар; Хенни Т. Брюггенвирт; Ренске Ольмер; Рон А. Веверс; Франс В. Верхейен; и другие. (Сентябрь 2010 г.). «Мукополисахаридоз типа IIIB может преимущественно проявляться ослабленным клиническим фенотипом». Наследовать Metab Dis. 10.1007 / s10545-010-9199-у (6): 759–767. Дои:10.1007 / s10545-010-9199-у. ЧВК 2992652. PMID 20852935.
  7. ^ а б Андраде, Ф .; Aldámiz-Echevarría, L .; Llarena, M .; Couce, M.L. (2015). «Синдром Санфилиппо: Общий обзор». Международная педиатрия. 57 (3): 331–8. Дои:10.1111 / ped.12636. PMID 25851924.
  8. ^ Тардье, Марк (февраль 2014). «Внутримозговое введение адено-ассоциированного вирусного вектора серотипа rh.10, несущего кДНК SGSH и SUMF1 человека у детей с мукополисахаридозом типа IIIA: результаты испытаний фазы I / II». Генная терапия человека. 25 (6). п. 506–516. Дои:10.1089 / hum.2013.238.
  9. ^ а б c d е ж Эденс Херст, Анна С .; Зиев, Дэвид; Конавей, Бренда (1 мая 2017 г.). «Мукополисахаридоз III типа». Национальная медицинская библиотека США. Получено 20 июн 2019.
  10. ^ а б Дефенди, Жермен Л. (23 мая 2018 г.). «Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III типа)». Medscape. Получено 20 июн 2019.
  11. ^ Коберштейн, Уэйн (7 ноября 2018 г.). «Лизоген: мать изобретения». Руководитель науки о жизни. США: VertMarkets.
  12. ^ Внутрицеребральная генная терапия синдрома Санфилиппо типа А на Clinicaltrials.gov
  13. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2013-06-21. Получено 2014-01-07.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  14. ^ Piotrowska, E .; Jakóbkiewicz-Banecka, J .; Barańska, S .; Тылки-Шиманьска, А .; Чарторыйская, Б .; Wegrzyn, A .; Вегшин, Г. (июль 2006 г.). «Генистеин-опосредованное ингибирование синтеза гликозаминогликанов как основа для направленной на экспрессию гена изофлавоновой терапии мукополисахаридозов». Европейский журнал генетики человека. 14 (7): 846–52. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5201623. PMID 16670689.
  15. ^ Jin, Y .; Wu, H .; Cohen, EM .; Wei, J .; Jin, H .; Prentice, H .; Ву, JY. (Март 2007 г.). «Генистеин и даидзеин вызывают нейротоксичность в высоких концентрациях в первичных культурах нейронов крыс». J Biomed Sci. 14 (2): 275–84. Дои:10.1007 / s11373-006-9142-2. PMID 17245525.
  16. ^ Фонд Cure Sanfilippo, финансирование исследований для ускорения открытия лекарства от синдрома Санфилиппо
  17. ^ Jonah's Just Begun - Фонд Cure Sanfilippo, Inc.
  18. ^ Phoenix Nest, Inc., биотехнологическая компания, ищущая методы лечения и излечения от синдрома Санфилиппо
  19. ^ Феномен Phunk HipHop For Hope, танцевальная команда в Бостоне, повышающая осведомленность о синдроме Санфилиппо
  20. ^ Команда Фонда Санфилиппо, фонд медицинских исследований, созданный родителями детей с синдромом Санфилиппо
  21. ^ Портер, К.А., О’Нил, К., Дрейк, Э .; и другие. (Декабрь 2020 г.). «Опыт родителей о влиянии синдрома Санфилиппо и неудовлетворенных потребностях в лечении: качественная оценка». Неврология и терапия. 2020. Явное использование et al. в: | last1 = (помощь)CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  22. ^ Лавери, Кристина; Хендрикс, Крис Дж .; Джонс, Саймон А. (23 октября 2017 г.). «Смертность у пациентов с синдромом Санфилиппо». Журнал редких заболеваний Orphanet. 12 (1): 168. Дои:10.1186 / s13023-017-0717-у. ЧВК 5654004. PMID 29061114.
  23. ^ Нельсон Дж. (Декабрь 1997 г.). «Заболеваемость мукополисахаридозами в Северной Ирландии». Гм. Genet. 101 (3): 355–8. Дои:10.1007 / s004390050641. PMID 9439667. S2CID 23099247.
  24. ^ а б c d е Мейкл П.Дж., Хопвуд Дж.Дж., Клэг А.Э., Кэри В.Ф. (январь 1999 г.). «Распространенность лизосомных нарушений накопления». JAMA. 281 (3): 249–54. Дои:10.1001 / jama.281.3.249. PMID 9918480.
  25. ^ Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, et al. (1999). «Частота лизосомных болезней накопления в Нидерландах». Гм. Genet. 105 (1–2): 151–6. Дои:10.1007 / s004390051078. PMID 10480370.
  26. ^ Sanfilippo, S.J .; Подосин, Р .; Langer, L.O., Jr .; Гуд, Р. А.: Умственная отсталость, связанная с кислой мукополисахаридурией (тип сульфата гепаритина). J. Pediat. 63: 837-838, 1963.
  27. ^ а б c d е Шапиро, Эльза; Лоренсу, Шарль Маркес; Мунган, Неслихан Оненли; Muschol, Николь; О'Нил, Кара; Виджаярагаван, Суреш (8 июля 2019 г.). «Анализ бремени лиц, осуществляющих уход, связанных с синдромом Санфилиппо типа B: панельные рекомендации, основанные на качественных и количественных данных». Журнал редких заболеваний Orphanet. 14 (1): 168. Дои:10.1186 / s13023-019-1150-1. ISSN 1750-1172. ЧВК 6615275. PMID 31287005. CC-BY icon.svg Материал был скопирован из этого источника, который доступен под Международная лицензия Creative Commons Attribution 4.0.
  28. ^ [Дни осведомленности - Международный календарь] https://www.awarenessdays.com/awareness-days-calendar/world-sanfilippo-awareness-day-2019/
  29. ^ [Всемирный день распространения информации о Санфилиппо] https://curesanfilippofoundation.org/worldsanfilippoawarenessday/

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы