WikiDer > Молекула активации лимфоцитов

Signaling lymphocytic activation molecule
Молекула активации лимфоцитов
Идентификаторы
СимволSLAM
PfamPF06214
ИнтерПроIPR010407
Мембранома164

Молекула активации лимфоцитов (SLAM) - это семейство генов. Гомофильное связывание между SLAM участвует в межклеточной адгезии во время презентации антигена. [1][2]

Сигнальные молекулы активации лимфоцитов представляют собой CD2-связанный поверхностный рецептор, экспрессируемый активированными фагоцитами, Т-хелперами и тромбоцитами.[3] SLAM выполняют множество функций, включая усиление пролиферации Т-клеток путем стимуляции Ил-4 и IFN-гамма производство.[4] Рецепторы семейства SLAM (SLAMF) могут напрямую взаимодействовать с микробами, что может вызывать миграцию фагоцитарных клеток в эту область.[5] Активация SLAMF может вызвать SLAM-ассоциированный белок (SAP) активация и неисправный SAP могут вызвать Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XLP).[4]

Члены семьи

Члены семьи включают:

Расположение и функции

SLAMF представляют собой связанные с CD2 поверхностные рецепторы, экспрессируемые активированными B- и T-клетками, естественными киллерными (NK) клетками, дендритными клетками, макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами и тромбоцитами, хотя разные рецепторы SLAMF имеют различные паттерны экспрессии.[4] Рецепторы SLAMF представляют собой трансмембранные молекулы клеточной поверхности, которые могут напрямую взаимодействовать с микробами, что может вызывать миграцию фагоцитарных клеток в эту область.[11] SLAMF1 и SLAMF6 известно, что они напрямую взаимодействуют с поринами внешней мембраны грамотрицательных бактерий.[3] SLAMF1 является известным рецептором вируса кори, а также служит опсонин для фагоцитарных клеток усиление фагоцитоза путем локализации в фагосомах и индукции сигнального каскада, приводящего к усиленному слиянию фагосом и лизосом.[3][5] SLAMF2 связывает грамотрицательные бактерии и интернализуется после связывания, способствуя фагоцитозу.[3] SLAMF также участвуют в коммуникации иммунных клеток; SLAMF являются костимулирующими молекулами как для Т-клеток, так и для NK-клеток. SLAM усиливают пролиферацию Т-хелперных клеток за счет увеличения IFN-гамма и Ил-4 производство. [11]

Структура

На этой диаграмме показан путь передачи сигнала для рецептора SLAMF1 в Т-хелперной клетке CD4. На нем изображен SAP (белок, ассоциированный с Slam), превосходящий EAT-2 (транскрипт 2, связанный с саркомой Юинга), с использованием трехстороннего паттерна связывания с ITSM на SLAMF. ITSM не обязательно должны быть фосфорилированы для связывания SAP, но они должны быть фосфорилированы для связывания EAT-2. Связывание SAP приводит к привлечению Fyn и, в конечном итоге, к высвобождению IL-4 и IFN-гамма.

Все члены семейства SLAMF классифицируются как гликопротеины типа I и имеют общий аминоконцевой вариабельный домен IgV и константный домен IgC2, прилегающий к мембране, наряду с иммунорецепторными мотивами переключения на основе тирозина (ITSM).[11][4] Домены IgV и IgC2 расположены на внеклеточной части рецептора, в то время как ITSM используются для передачи сигналов внутри клетки. SLAMF могут подвергаться альтернативному сплайсингу, который может генерировать разные изоформы молекул SLAMF, которые имеют разное количество ITSM и тирозинов, потенциально с разными функциями.[4] Белки с SH2 домены способны связывать эти ITSM, чтобы инициировать сигнальные каскады внутри клетки. SLAMF2 и SLAMF4 взаимодействуют друг с другом, но все другие рецепторы SLAMF являются самолигандами, что означает, что они взаимодействуют с соответствующим рецептором на других клетках гомофильным образом.[3]

Использование в иммунотерапии

SLAMF являются потенциальными мишенями для иммунотерапии. Например, элотузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против SLAMF7, используемое для лечения множественной миеломы. SLAMF7 представляет собой собственный лиганд, сверхэкспрессируемый в плазматических клетках пациентов с множественной миеломой. Элотузумаб стимулирует NK-клетки к высвобождению гранзима посредством блокирования SLAMF7, посредством запуска антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), и через активацию NK-клеток через Расшифровка стенограммы, связанной с саркомой Юинга 2 (EAT-2).[12] Известно, что EAT-2 связывается с фосфорилированными тирозинами на ITSM и изменяет продукцию цитокинов.[5] Элотузумаб также блокирует взаимодействие множественных миеломных клеток друг с другом через лиганд SLAMF7.[13]

Связанный с SLAM белок (SAP)

Х-связанный SLAM-ассоциированный белок (SAP), кодируемый геном SH2D1A, состоит в основном из домена SH2, который может взаимодействовать с ITSM, присутствующими на большинстве рецепторов SLAMF.[3][4] В отличие от большинства связывающих SH2 белков, SAP не требует фосфорилирования тирозинов на ITSM перед связыванием.[4] SAP экспрессируется в лимфоцитах (в частности, NK-клетках и Т-клетках, но не обычно в B-клетках), эозинофилах и тромбоцитах.[4][3] Дефектный белок, связанный с SLAM (SAP), вызывает Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XLP) - часто летальный мононуклеоз, характеризующийся неспособностью реагировать на инфекцию Вирус Эпштейна-Барра (EBV), что приводит к неспособности очистить B-клетки, инфицированные вирусом, что может быть фатальным.[3]

Рекомендации

  1. ^ "SLAM FAMILY, 1 ЧЛЕН". OMIM. Получено 19 марта 2014.
  2. ^ Розенбах Т., Чато М., Чарнецкий Б.М. (январь 1988 г.). «Исследования роли лейкотриенов в мышином аллергическом и раздражающем контактном дерматите». Британский журнал дерматологии. 118 (1): 1–6. Дои:10.1111 / j.1365-2133.1988.tb01743.x. PMID 2829957.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Детре, Синтия; Keszei, Marton; Ромеро, Ксавьер; Цокос, Джордж С .; Терхорст, Кокс (01.06.2010). «Рецепторы семейства SLAM и белок, ассоциированный с SLAM (SAP), модулируют функции Т-клеток». Семинары по иммунопатологии. 32 (2): 157–171. Дои:10.1007 / s00281-009-0193-0. ISSN 1863-2300. ЧВК 2868096. PMID 20146065.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j Cannons, Дженнифер Л .; Tangye, Stuart G .; Шварцберг, Памела Л. (23.04.2011). «Рецепторы семейства SLAM и адаптеры SAP в иммунитете». Ежегодный обзор иммунологии. 29 (1): 665–705. Дои:10.1146 / аннурев-иммунол-030409-101302. ISSN 0732-0582. PMID 21219180.
  5. ^ а б c ван Дриэль Б.Дж., Ляо Г., Энгель П., Терхорст К. (20 января 2016 г.). «Ответы на микробные вызовы со стороны рецепторов SLAMF». Границы иммунологии. 7: 4. Дои:10.3389 / fimmu.2016.00004. ЧВК 4718992. PMID 26834746.
  6. ^ Синтес Дж., Энгель П. (февраль 2011 г.). «SLAM (CD150) - многозадачный иммунорецептор: от передачи сигналов до распознавания бактериями». Иммунология и клеточная биология. 89 (2): 161–3. Дои:10.1038 / icb.2010.145. PMID 21102539.
  7. ^ Chatterjee M, Kis-Toth K, Thai TH, Terhorst C, Tsokos GC (май 2011 г.). «Управляемая SLAMF6 костимуляция периферических Т-клеток человека является дефектной в Т-клетках СКВ». Аутоиммунитет. 44 (3): 211–8. Дои:10.3109/08916934.2010.530627. ЧВК 4465387. PMID 21231893.
  8. ^ Ким JR, Хортон NC, Мэтью SO, Мэтью PA (август 2013 г.). «CS1 (SLAMF7) подавляет выработку провоспалительных цитокинов активированными моноцитами». Исследование воспаления. 62 (8): 765–72. Дои:10.1007 / s00011-013-0632-1. PMID 23695528.
  9. ^ Wang G, Abadía-Molina AC, Berger SB, Romero X, O'Keeffe MS, Rojas-Barros DI, Aleman M, Liao G, Maganto-García E, Fresno M, Wang N, Detre C, Terhorst C (июнь 2012 г.) . «Передний край: Slamf8 - негативный регулятор активности Nox2 в макрофагах». Журнал иммунологии. 188 (12): 5829–32. Дои:10.4049 / jimmunol.1102620. ЧВК 3370125. PMID 22593622.
  10. ^ Pott S, Kamrani NK, Bourque G, Pettersson S, Liu ET (2012). Джоти Р. (ред.). «Пейзажи связывания PPARG в макрофагах предполагают вклад PU.1 в геноме в дивергентное связывание PPARG у человека и мыши». PLOS One. 7 (10): e48102. Дои:10.1371 / journal.pone.0048102. ЧВК 3485280. PMID 23118933.
  11. ^ а б c ван Дриэль, Боаз Иов; Ляо, Гунсянь; Энгель, Пабло; Терхорст, Кокс (20 января 2016 г.). «Ответы на микробные вызовы со стороны рецепторов SLAMF». Границы иммунологии. 7. Дои:10.3389 / fimmu.2016.00004. ISSN 1664-3224. ЧВК 4718992. PMID 26834746.
  12. ^ Ричи, Дэвид; Колонна, Марко (май 2018 г.). «Механизмы действия и клиническая разработка элотузумаба: разработка элотузумаба при миеломе». Клиническая и трансляционная наука. 11 (3): 261–266. Дои:10.1111 / cts.12532. ЧВК 5944582. PMID 29272564.
  13. ^ Продай, Стюарт (июнь 2017 г.). "Иммунотерапия рака: прорыв или" дежавю, снова и снова "?". Биология опухоли. 39 (6): 101042831770776. Дои:10.1177/1010428317707764. ISSN 1010-4283. PMID 28639883.