WikiDer > Тимозин бета-4
Тимозин бета-4 это белок что у людей кодируется TMSB4X ген.[3][4][5] Рекомендуемое МНН (международное непатентованное название) для тимозина бета-4 - «тимбетазин», опубликованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).[6]
Белок состоит (у человека) из 43 аминокислоты (последовательность: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) и имеет молекулярную массу 4921 г / моль.[7]
Тимозин-β4 является основным клеточным компонентом многих тканей. Его внутриклеточная концентрация может достигать 0,5 мМ.[8] Следующий Тимозин α1, β4 был вторым из биологически активных пептидов из фракции 5 тимозина, который был полностью секвенирован и синтезирован.[9]
Функция
Этот ген кодирует актин секвестрирующий белок, который играет роль в регуляции полимеризации актина. Белок также участвует в распространение клеток, миграция, и дифференциация. Этот ген ускользает X инактивация и имеет гомолог на хромосома Y (TMSB4Y).[5]
Биологическая активность тимозина β4
Любые представления о биологической роли тимозина β4 неизбежно должны быть окрашены демонстрацией того, что полное удаление тимозина β4 Ген у мышей обеспечивает нормальное эмбриональное развитие мышей, которые являются фертильными во взрослом возрасте.[10]
Связывание актина
Тимозин β4 изначально воспринимался как гормон тимуса. Однако это изменилось, когда было обнаружено, что он образует комплекс 1: 1 с G (глобулярным) актином и присутствует в высокой концентрации в широком диапазоне типов клеток млекопитающих.[11] При необходимости мономеры G-актина полимеризуются с образованием F (нитчатого) актина, который вместе с другими белками, связывающимися с актином, составляет клеточный микрофиламенты. Образование G-актином комплекса с β-тимозином (= «секвестрация») препятствует этому.
Из-за обилия цитозоль и его способность связывать G-актин, но не F-актин, тимозин β4 считается основным белком, связывающим актин, во многих типах клеток. Тимозин β4 действует как буфер для мономерного актина, как показано в следующей реакции:[12]
F-актин ↔ G-актин + Тимозин β4 ↔ G-актин / тимозин β4
Высвобождение мономеров G-актина из тимозина β4 происходит как часть механизма, который управляет полимеризацией актина при нормальной функции цитоскелет в камере морфология и подвижность клеток.
Последовательность LKKTET, которая начинается с остатка 17 43-аминокислотной последовательности тимозина бета-4 и является строго консервативной для всех β-тимозинов, вместе с аналогичной последовательностью в доменах WH2, часто называют «связывающей актин». мотива »этих белков, хотя моделирование на основе рентгеновской кристаллографии показало, что по существу вся длина последовательности β-тимозина взаимодействует с актином в комплексе актин-тимозин.[13]
"Подработка"
В дополнение к его внутриклеточной роли в качестве основной молекулы, связывающей актин в клетках многих многоклеточных животных, тимозин β4 проявляет удивительно разнообразный диапазон эффектов, когда он присутствует в жидкости, окружающей клетки тканей животных. Взятые вместе, эти эффекты предполагают, что тимозин играет общую роль в регенерации тканей. Это предложило множество возможных терапевтических применений, и некоторые из них теперь были распространены на модели животных и клинические испытания на людях.
Считается маловероятным, что тимозин β4 оказывает все эти эффекты через внутриклеточную секвестрацию G-актина. Это потребует его поглощения клетками, и, более того, в большинстве случаев затронутые клетки уже имеют значительные внутриклеточные концентрации.
Разнообразные действия, связанные с восстановлением тканей, могут зависеть от взаимодействий с рецепторами, совершенно отличными от актина и обладающими внеклеточными лиганд-связывающими доменами. Такая многозадачность или «беспорядочные связи партнеров» белков была названа белок подрабатывает.[14] Белки, такие как тимозины, которые не имеют стабильной складчатой структуры в водном растворе, известны как внутренне неструктурированные белки (IUP). Поскольку IUPs приобретают специфические складчатые структуры только при связывании со своими партнерскими белками, они предлагают особые возможности для взаимодействия с множеством партнеров.[15] Кандидат внеклеточного рецептора с высоким сродством к тимозину β4 β-субъединица поверхностно расположенного АТФ-синтаза, что позволит внеклеточному тимозину передавать сигнал через пуринергический рецептор.[16]
Некоторые из множества активностей тимозина β4 не связанный с актином, может быть опосредован тетрапептидом, ферментативно отщепленным от его N-конца, N-ацетил-сер-асп-лиз-про, торговыми марками Сераспенид или Горалатид, наиболее известный как ингибитор пролиферации гематопоэтический (предшественник клеток крови) стволовые клетки костного мозга.
Регенерация тканей
Работа с культурами клеток и эксперименты на животных показали, что введение тимозина β4 может способствовать миграции клеток, образованию кровеносных сосудов, созреванию стволовых клеток, выживанию различных типов клеток и снижению выработки провоспалительные цитокины. Эти многочисленные свойства послужили толчком для проведения во всем мире серии текущих клинические испытания потенциальной эффективности тимозина β4 в содействии заживлению ран на коже, роговице и сердце.[17]
Такие регенерирующие ткани свойства тимозина β4 в конечном итоге может способствовать восстановлению сердечной мышцы человека, поврежденной сердечными заболеваниями и сердечным приступом. У мышей введение тимозина β4 было показано, что он стимулирует образование новых клеток сердечной мышцы из неактивных клеток-предшественников, присутствующих во внешней оболочке сердца взрослых,[18] чтобы вызвать миграцию этих клеток в сердечную мышцу[19] и задействовать новые кровеносные сосуды внутри мышцы.[20]
Противовоспалительная роль сульфоксида
В 1999 году исследователи из Университета Глазго обнаружили, что окисленное производное тимозина β4 (в сульфоксид, в котором атом кислорода добавлен к метионин рядом с N-концом) проявили несколько потенциально противовоспалительное средство влияние на нейтрофил лейкоциты. Это способствовало их рассеиванию из очага, подавляло их реакцию на небольшой пептид (F-Met-Leu-Phe), который привлекает их к участкам бактериальной инфекции и снижает их адгезию к эндотелиальный клетки. (Адгезия к эндотелиальным клеткам стенок кровеносных сосудов является предпосылкой для того, чтобы эти клетки покинули кровоток и проникли в инфицированную ткань). Возможная противовоспалительная роль β4 Сульфоксид был подтвержден выводом группы о том, что он противодействует искусственно вызванному воспалению у мышей.
Группа впервые определила сульфоксид тимозина как активный фактор в культуральной жидкости клеток, отвечающих на лечение с помощью стероидный гормон, предполагая, что его образование может быть частью механизма, с помощью которого стероиды оказывают противовоспалительное действие. Внеклеточный тимозин β4 легко окисляется до сульфоксида in vivo в очагах воспаления респираторный взрыв.[21]
Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза
Тимозин β4 индуцирует активность фермента терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза в популяциях тимоциты (полученный из тимуса лимфоциты). Это предполагает, что пептид может способствовать созреванию этих клеток.[9]
Клиническое значение
Tβ4 изучался в ряде клинических испытаний.[22]
В исследованиях фазы 2 с пациентами с пролежнями, венозными пролежнями и буллезным эпидермолизом Tβ4 ускорял скорость восстановления. Было также установлено, что он безопасен и хорошо переносится.[23]
В клинических испытаниях на людях Tβ4 улучшает состояние при синдроме сухого глаза и нейротрофической кератопатии с эффектами, продолжающимися долгое время после окончания лечения.[24]
Допинг в спорте
Тимозин бета-4 якобы использовался некоторыми игроками в различных футбольных кодексах Австралии и расследуется Австралийским спортивным антидопинговым управлением на предмет нарушений антидопинговых правил.[25][26]
30 марта 2015 г. Австралийская футбольная лига Антидопинговый трибунал первоначально освободил игроков футбольного клуба Эссендон от использования тимозина бета-4, однако после апелляции Всемирное антидопинговое агентство, это было отменено 12 января 2016 года.[27]
Взаимодействия
TMSB4X был показан взаимодействовать с ACTA1[28][29] и ACTG1.[30][31]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000205542 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Гомес-Маркес Дж., Досил М., Сегаде Ф., Бустело XR, Пичель Дж. Г., Домингес Ф., Фрейре М. (октябрь 1989 г.). «Ген тимозина-бета 4. Предварительная характеристика и экспрессия в тканях, клетках тимуса и лимфоцитах». Журнал иммунологии. 143 (8): 2740–4. PMID 2677145.
- ^ Лан Б.Т., Пейдж, округ Колумбия (октябрь 1997 г.). «Функциональная когерентность Y-хромосомы человека». Наука. 278 (5338): 675–80. Bibcode:1997Sci ... 278..675L. Дои:10.1126 / наука.278.5338.675. PMID 9381176.
- ^ а б «Ген Entrez: тимозин TMSB4X, бета 4, Х-сцепленный».
- ^ «Списки рекомендованных и предлагаемых МНН: Список 80». 2018.
- ^ "белок NP_066932". NCBI.
- ^ Hannappel E (сентябрь 2007 г.). «бета-тимозины». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1112 (1): 21–37. Bibcode:2007НЯСА1112 ... 21ч. Дои:10.1196 / летопись.1415.018. PMID 17468232.
- ^ а б Low TL, Hu SK, Goldstein AL (февраль 1981 г.). «Полная аминокислотная последовательность бычьего тимозина бета 4: гормона тимуса, который индуцирует активность терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы в популяциях тимоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 78 (2): 1162–6. Bibcode:1981PNAS ... 78.1162L. Дои:10.1073 / pnas.78.2.1162. ЧВК 319967. PMID 6940133.
- ^ Банерджи И., Чжан Дж., Мур-Моррис Т., Ланге С., Шен Т., Далтон Н.Д., Гу И., Петерсон К.Л., Эванс С.М., Чен Дж. (Февраль 2012 г.). «Тимозин бета 4 незаменим для развития и функционирования сердца мышей». Circ Res. 110 (3): 456–64. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.111.258616. ЧВК 3739283. PMID 22158707.
- ^ Сейфер Д., Эльзинга М., Начмиас В. Т. (март 1991 г.). «Тимозин бета 4 и Fx, связывающий актин пептид, неразличимы». J. Biol. Chem. 266 (7): 4029–32. PMID 1999398.
- ^ Лодиш, Харви Ф. (2000). «Глава 18. Подвижность клеток и форма I: микрофиламенты. 18.2. Динамика сборки актина». Молекулярная клеточная биология. Сан-Франциско: W.H. Фримен. ISBN 978-0-7167-3706-3.
- ^ Сюэ Б., Агуда А.Х., Робинсон Р.С. (сентябрь 2007 г.). «Модели актин-связанных форм бета-тимозинов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1112 (1): 56–66. Bibcode:2007 НЯСА1112 ... 56Х. Дои:10.1196 / летопись.1415.010. PMID 17468228.
- ^ Джеффри CJ (январь 1999 г.). «Подрабатывающие белки». Trends Biochem. Наука. 24 (1): 8–11. Дои:10.1016 / S0968-0004 (98) 01335-8. PMID 10087914.
- ^ Tompa P, Szász C, Buday L (сентябрь 2005 г.). «Структурный беспорядок проливает новый свет на подработку». Trends Biochem. Наука. 30 (9): 484–9. Дои:10.1016 / j.tibs.2005.07.008. PMID 16054818.
- ^ Фриман К.В., Боуман Б.Р., Зеттер Б.Р. (ноябрь 2010 г.). «Регенеративный белок тимозин {бета} -4 - новый регулятор пуринергической передачи сигналов». FASEB J. 25 (3): 907–15. Дои:10.1096 / fj.10-169417. PMID 21106936.
- ^ Филп Д., Клейнман HK (апрель 2010 г.). «Исследования на животных с тимозином бета, многофункциональным пептидом восстановления и регенерации тканей». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1194 (1): 81–6. Bibcode:2010НЯСА1194 ... 81П. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2010.05479.x. PMID 20536453.
- ^ Смарт Н., Боллини С., Дубэ К.Н., Виейра Дж. М., Чжоу Б., Дэвидсон С., Йеллон Д., Риглер Дж., Прайс А. Н., Литго М. Ф., Пу В. Т., Райли П. Р. (июнь 2011 г.). «Кардиомиоциты de novo из активированного сердца взрослого после травмы». Природа. 474 (7353): 640–4. Дои:10.1038 / природа10188. ЧВК 3696525. PMID 21654746. Сложить резюме – Новости BBC.
- ^ Смарт Н, Райли PR (февраль 2009 г.). Получение клеток-предшественников эпикарда (EPDC) из эпикарда взрослых. Curr Protoc Stem Cell Biol. Глава 2. С. Unit2C.2. Дои:10.1002 / 9780470151808.sc02c02s8. ISBN 978-0470151808. PMID 19235142.
- ^ Райли PR, Smart N (декабрь 2009 г.). «Тимозин бета4 индуцирует неоваскуляризацию эпикарда в сердце взрослого человека». Biochem. Soc. Транс. 37 (Pt 6): 1218–20. Дои:10.1042 / BST0371218. PMID 19909250.
- ^ Янг Д.Д., Лоуренс А.Дж., Маклин А.Г., Люн Б.П., Макиннес И.Б., Канас Б., Паппин Д.Д., Стивенсон Р.Д. (декабрь 1999 г.). «Сульфоксид тимозина бета 4 представляет собой противовоспалительное средство, вырабатываемое моноцитами в присутствии глюкокортикоидов». Природа Медицина. 5 (12): 1424–7. Дои:10.1038/71002. PMID 10581087.
- ^ Крокфорд Д., Турджман Н., Аллан С., Ангел Дж. (Апрель 2010 г.). «Тимозин бета4: структура, функция и биологические свойства, поддерживающие текущее и будущее клиническое применение». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1194 (1): 179–89. Bibcode:2010НЯСА1194..179С. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2010.05492.x. PMID 20536467.
- ^ Клейнман HK, Сосне G (2016). Тимозин β4 способствует заживлению кожи. рассмотрение. Витамины и гормоны. 102. С. 251–75. Дои:10.1016 / bs.vh.2016.04.005. ISBN 9780128048184. PMID 27450738.
- ^ Сосне Г., Клейнман Х. К. (август 2015 г.). «Основные механизмы восстановления активности тимозина β4 при заболеваниях сухого глаза и других тканевых повреждениях». Исследовательская офтальмология и визуализация. 56 (9): 5110–7. Дои:10.1167 / iovs.15-16890. PMID 26241398.
- ^ Ко Б. «Cronulla Sharks и тимозин бета-4… это допинг?». Разговор.
- ^ Ho EN, Kwok WH, Lau MY, Wong AS, Wan TS, Lam KK, Schiff PJ, Stewart BD (ноябрь 2012 г.). «Анализ допинг-контроля TB-500, синтетической версии активной области тимозина β₄, в моче и плазме лошадей с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии А. 1265: 57–69. Дои:10.1016 / j.chroma.2012.09.043. PMID 23084823.
- ^ «Эссендон дополняет сагу: ASADA поддерживает решение Спортивного арбитражного суда об удовлетворении апелляции ВАДА». ABC News (Австралийская радиовещательная корпорация).
- ^ Ballweber E, Hannappel E, Huff T, Stephan H, Haener M, Taschner N, Stoffler D, Aebi U, Mannherz HG (январь 2002 г.). «Полимеризация химически сшитого комплекса актин: тимозин бета (4) в нитчатый актин: изменение спиральных параметров и визуализация связывания тимозина бета (4) с F-актином». Журнал молекулярной биологии. 315 (4): 613–25. Дои:10.1006 / jmbi.2001.5281. PMID 11812134.
- ^ Сейфер Д., Сосник Т. Р., Эльзинга М. (май 1997 г.). «Тимозин бета 4 связывает актин в расширенной конформации и контактирует как с зазубренными, так и с острыми концами». Биохимия. 36 (19): 5806–16. Дои:10.1021 / bi970185v. PMID 9153421.
- ^ Герцог М., ван Хейеноорт С., Дидри Д., Годье М., Кутан Дж., Гигант Б., Дидело Дж., Прит Т., Кносов М., Гиттет Е., Карлье М. «Бета-тимозин / домен WH2; структурная основа для переключения от ингибирования к стимулированию сборки актина». Клетка. 117 (5): 611–23. Дои:10.1016 / S0092-8674 (04) 00403-9. PMID 15163409.
- ^ Ван Тройс М., Девитт Д., Геталс М., Карлье М.Ф., Вандекеркхов Дж., Ампе С. (январь 1996 г.). «Сайт связывания актина тимозина бета 4, картированный с помощью мутационного анализа». Журнал EMBO. 15 (2): 201–10. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00350.x. ЧВК 449934. PMID 8617195.
дальнейшее чтение
- Хафф Т., Мюллер К.С., Отто А.М., Нетцкер Р., Ханнаппель Э. (март 2001 г.). «Бета-тимозины, небольшие кислые пептиды с множеством функций». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 33 (3): 205–20. Дои:10.1016 / S1357-2725 (00) 00087-X. PMID 11311852.
- Бабб М.Р. (2003). Тимозин бета 4 взаимодействия. Витамины и гормоны. 66. С. 297–316. Дои:10.1016 / S0083-6729 (03) 01008-2. ISBN 9780127098661. PMID 12852258.
- Goldschmidt-Clermont PJ, Furman MI, Wachsstock D, Safer D, Nachmias VT, Pollard TD (сентябрь 1992 г.). «Контроль обмена нуклеотида актина тимозином бета 4 и профилином. Возможный регуляторный механизм полимеризации актина в клетках». Молекулярная биология клетки. 3 (9): 1015–24. Дои:10.1091 / mbc.3.9.1015. ЧВК 275662. PMID 1330091.
- Сандерс М.С., Гольдштейн А.Л., Ван Ю.Л. (май 1992 г.). «Тимозин бета 4 (пептид Fx) является мощным регулятором полимеризации актина в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 89 (10): 4678–82. Bibcode:1992PNAS ... 89.4678S. Дои:10.1073 / pnas.89.10.4678. ЧВК 49146. PMID 1584803.
- Safer D, Elzinga M, Nachmias VT (март 1991 г.). «Тимозин бета 4 и Fx, связывающий актин пептид, неразличимы». Журнал биологической химии. 266 (7): 4029–32. PMID 1999398.
- Клаусс И.М., Уотелет М.Г., Шпирер Дж., Ислам MQ, Леван Дж., Шпирер К., Хуэц Г.А. (январь 1991 г.). «Ген тимозина-бета 4 / 6-26 человека является частью мультигенного семейства, состоящего из семи членов, расположенных на семи разных хромосомах». Геномика. 9 (1): 174–80. Дои:10.1016/0888-7543(91)90236-8. PMID 2004759.
- Сома Г., Мурата М., Китахара Н., Гатанага Т., Шибай Х., Мориока Х., Андох Т. (октябрь 1985 г.). «Обнаружение контртранскрипта в клетках промиелоцитарного лейкоза HL60 во время ранней дифференцировки с помощью TPA». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 132 (1): 100–9. Дои:10.1016 / 0006-291X (85) 90994-5. PMID 2998351.
- Гондо Х., Кудо Дж., Уайт Дж. У., Барр С., Селванаягам П., Сондерс Г. Ф. (декабрь 1987 г.). «Дифференциальная экспрессия гена тимозина-бета 4 человека в лимфоцитах, макрофагах и гранулоцитах». Журнал иммунологии. 139 (11): 3840–8. PMID 3500230.
- Фридман Р.Л., Мэнли С.П., МакМахон М., Керр И.М., Старк Г.Р. (октябрь 1984 г.). «Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии генов, индуцированных интерфероном в клетках человека». Клетка. 38 (3): 745–55. Дои:10.1016/0092-8674(84)90270-8. PMID 6548414.
- Эриксон-Виитанен С., Руджери С., Наталини П., Хорекер Б.Л. (март 1983 г.). «Распределение тимозина бета 4 в классах позвоночных». Архивы биохимии и биофизики. 221 (2): 570–6. Дои:10.1016/0003-9861(83)90177-7. PMID 6838210.
- Pantaloni D, Carlier MF (декабрь 1993 г.). «Как профилин способствует сборке актиновых филаментов в присутствии тимозина бета 4». Клетка. 75 (5): 1007–14. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90544-Z. PMID 8252614.
- Ван Тройс М., Девитт Д., Геталс М., Карлье М.Ф., Вандекеркхов Дж., Ампе С. (январь 1996 г.). «Сайт связывания актина тимозина бета 4, картированный с помощью мутационного анализа». Журнал EMBO. 15 (2): 201–10. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00350.x. ЧВК 449934. PMID 8617195.
- Файнберг Дж, Хайц Ф, Беньямин Й, Рустан С (май 1996). «N-концевые последовательности (5-20) тимозина бета 4 связываются с мономерным актином в альфа-спиральной конформации». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 222 (1): 127–32. Дои:10.1006 / bbrc.1996.0709. PMID 8630056.
- Сейфер Д., Сосник Т. Р., Эльзинга М. (май 1997 г.). «Тимозин бета 4 связывает актин в расширенной конформации и контактирует как с зазубренными, так и с острыми концами». Биохимия. 36 (19): 5806–16. Дои:10.1021 / bi970185v. PMID 9153421.
- Малинда К.М., Гольдштейн А.Л., Клейнман Г.К. (май 1997 г.). «Тимозин бета 4 стимулирует направленную миграцию эндотелиальных клеток пупочной вены человека». Журнал FASEB. 11 (6): 474–81. Дои:10.1096 / fasebj.11.6.9194528. PMID 9194528.
- Чен Дж., Петерсон Р.Т., Шрайбер С.Л. (июнь 1998 г.). «Альфа 4 связывается с протеинфосфатазами 2А, 4 и 6». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 247 (3): 827–32. Дои:10.1006 / bbrc.1998.8792. PMID 9647778.
- Хафф Т., Боллвебер Э., Хумени А., Бонк Т., Беккер С., Мюллер К.С., Маннхерц Г.Г., Ханнапель Э. (декабрь 1999 г.). «Тимозин бета (4) служит глутаминовым субстратом трансглутаминазы. Мечение флуоресцентным дансилкадаверином не отменяет взаимодействия с G-актином». Письма FEBS. 464 (1–2): 14–20. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 01670-1. PMID 10611475.
- Де Ла Круз Э.М., Остап Э.М., Брандадж Р.А., Редди К.С., Суини Х.Л., Сейфер Д. (май 2000 г.). «Тимозин-бета (4) изменяет конформацию и динамику мономеров актина». Биофизический журнал. 78 (5): 2516–27. Bibcode:2000 баррелей в день .... 78.2516D. Дои:10.1016 / S0006-3495 (00) 76797-X. ЧВК 1300842. PMID 10777749.