WikiDer > (+) - Бензо (а) пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид

(+)-Benzo(a)pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide
Правильный заголовок этой статьи: (+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид. Замена любого кронштейны связано с технические ограничения.
(+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид
(+) - Бензо [a] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид
Имена
Название ИЮПАК
(+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид
Другие имена
(+) - 7,8,9,10-тетрагидробензо [а] пирен-7,8-диол-9,10-эпоксид
(7р,8S, 8ар, 9аS) -7,8,8a, 9a-тетрагидробензо [1,12] тетрафено [10,11-b] оксирен-7,8-диол
7,8,8a, 9a-тетрагидро- (7р,8S, 8ар, 9аS) -бензо [10,11] хризено [3,4-b] оксирен-7,8-диол
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ChemSpider
UNII
Свойства
C20ЧАС14О3
Молярная масса302.329 г · моль−1
Плотность1,6 ± 0,1 г см−3
Точка кипения594,2 ± 50,0 ° C при 760 мм рт.
Диметилсульфоксид, дихлорметан, метанол
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

(+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид является органическое соединение с участием молекулярная формула C20ЧАС14О3. Это метаболит и производная из бензо [а] пирен (нашел в табачный дым[1]) в результате окисление включать гидроксил и эпоксид функциональные возможности. (+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид связывается с атомом N2 гуанин азотистое основание в ДНК,[2][3] искажая двойная спираль структура[4] от вставка из пирен часть между пар оснований через π-укладка.[5] В канцерогенный Свойства курения табака частично объясняются связыванием этого соединения и инактивацией способности определенных генов подавлять опухоль, что приводит к генетические мутации и потенциально к раку.[6]

Структура

Модель заполнения пространства из пирен показывая плоскую структуру

Пирен это полициклический ароматический углеводород состоящий из четырех бензол кольца сливаются в плоскую ароматный расположение, которое приближается к ромб в форме. Бензо [а] пирен это производная в котором пятое бензольное кольцо конденсировано с пиреновой системой и является компонентом табачный дым который является проканцероген частично отвечает за канцерогенный и мутагенный последствия курения.[1] Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид представляет собой метаболит бензо [а] пирен, образованный введением вицинальный гидроксил и эпоксид функциональные группы к пятому бензольному кольцу.[7] Эти окисления стереоселективный, производя пару энантиомеры с гидроксильными группами на противоположные стороны плоскости пирена и с эпоксидом на той же стороне, что и его соседняя гидроксильная группа. (+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, в частности, представляет собой (7р,8S, 8ар, 9аS) стереоизомер.

Биосинтез

Метаболизм табачного дыма проканцероген бензо [а] пирен включает три различных этапа - введение эпоксидной группы в 7,8-положение, ее гидратация в ближайший диол и введение эпоксида в 9,10-положение.[8][9] На первом этапе цитохром P450 1A1 (CYP1A1) катализированный окисление дает несколько продуктов, включая (+) - бензо [а] пирен-7,8-эпоксид.[7] В фермент эпоксидгидролаза, тогда гидраты то эпоксид кольцо с образованием вицинального диола (-) - бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол, который затем окисляется оксидаза цитохрома P450 снова образуя мутаген и канцероген (+) - бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид. Этот эпоксид диола ковалентно связывается с ДНК, открывая кольцо с алкилировать азотистое основание, образующее искаженную структуру, как показано справа, с вставка из пирен полициклический ароматический углеводород фрагмент между парами оснований, благоприятствующий π-стэкингу;[5] эти искажения были подтверждены Рентгеновский кристаллографический и ядерный магнитный резонанс структурные исследования.[2] Афлатоксин имеет аналогичный механизм действия, хотя его связывание происходит через N7, а не через N2,[3] положение гуанина.[10] Множественный стереохимический результаты возможны из этих преобразований. В анти стереоизомер (показано здесь) и его энантиомер основные канцерогены из бензо [а] пирен, но син изомеры также производятся.[11]

Метаболизм бензо (а) пирена.svg

Биохимия

А Аддукт ДНК (в центре) метаболита бензо [а] пирен.

(+) - Бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, как было показано, связывается с атомом N2 гуанин азотистое основание в ДНК,[2][3] искажая двойная спираль структура[4] от вставка пирена между пар оснований через π-укладка.[5]

Есть указания, что (+) - бензо [а] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид специфически нацелен на защитные p53 ген;[12] Более 50 процентов человека опухоли содержать мутация или удаление гена p53.[13] Этот ген является фактор транскрипции который регулирует клеточный цикл и, следовательно, функционирует как подавитель опухолей. В анти-бензо [а] эпоксиды пирендиола индуцируют гуанин тимин трансверсии в связанных областях р53, тем самым инактивируя его способность подавлять опухоль в определенных клетках, что приводит к генетическим мутациям и потенциально к раку.[6]

Индукция CYP1A1 по бензо [а] пирен происходит через связывание с рецептор арильных углеводородов в цитозоле, в результате чего трансформированный рецептор перемещается в ядро, где он димерисы с участием Ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора а затем связывает ксенобиотические ответные элементы в ДНК, расположенной выше определенных генов. Этот процесс увеличивает транскрипция генов, включая CYP1A1, что приводит к увеличению продукции белка CYP1A1.[14] Этот процесс похож на индукцию CYP1A1 некоторыми полихлорированные бифенилы и диоксины. По-видимому, активность CYP1A1 в слизистой оболочке кишечника предотвращает попадание большого количества бензо [а] пирен проникает в портальную кровь и в большой круг кровообращения.[15] Экспрессия CYP1A1 в кишечнике, но не в печени зависит от TOLL-подобного рецептора 2 (TLR2),[16] который является эукариотическим рецептором для бактериальных поверхностных структур, таких как липотейхоевая кислота. Кроме того, бензо [а] пирен активирует транспозон, ЛИНИЯ 1, в людях.[17]

использованная литература

  1. ^ а б Seager, S. L .; Слабо, М. Р. (2013). «Свойства и использование ароматических соединений». Органическая и биохимия сегодня (8-е изд.). Cengage Learning. С. 65–66. ISBN 9781285605906.
  2. ^ а б c Pradhan, P .; Tirumala, S .; Лю, X .; Sayer, J.M .; Джерина, Д. М .; Да, Х. Дж. С. (2001). "Структура решения Trans-Opened (10S) -dA Аддукт (+) - (7S,8р,9S,10р) -7,8-Дигидрокси-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробензо [а] пирен в полностью комплементарном дуплексе ДНК: свидетельство большого Syn Конформация ». Биохимия. 40 (20): 5870–5881. Дои:10.1021 / bi002896q. PMID 11352722.
  3. ^ а б c Karle, I. L .; Yagi, H .; Sayer, J.M .; Джерина, Д. М. (2004). «Кристаллическая и молекулярная структура бензо [а] пирен-7,8-диол-9,10-эпоксид N2-Дезоксигуанозиновый аддукт: абсолютная конфигурация и конформация ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (6): 1433–1438. Дои:10.1073 / pnas.0307305101. ЧВК 341736. PMID 14757823.
  4. ^ а б Volk, D. E .; Thiviyanathan, V .; Rice, J. S .; Luxon, B.A .; Shah, J. H .; Yagi, H .; Sayer, J.M .; Yeh, H.J .; Джерина, Д. М .; Горенштейн, Д. Г. (2003). "Структура решения СНГ-открытые (10р) -N6-деоксиаденозиновый аддукт (9S,10р) -9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробензо [а] пирен в дуплексе ДНК ». Биохимия. 42 (6): 1410–1420. Дои:10.1021 / bi026745u. PMID 12578353.
  5. ^ а б c Hargis, J.C .; Schaefer, H. F .; Houk, K. N .; Уиллер, С. Э. (2010). «Нековалентные взаимодействия бензо [а] пирендиол эпоксид с парами оснований ДНК: понимание образования аддуктов (+) - BаП ДЭ-2 с ДНК ». Журнал физической химии А. 114 (4): 2038–2044. Дои:10.1021 / jp911376p. ЧВК 2826197. PMID 20063873.
  6. ^ а б Eisenstadt, E .; Уоррен, А. Дж .; Porter, J .; Аткинс, Д .; Миллер, Дж. Х. (1982). "Канцерогенные эпоксиды бензо [а] пирен и циклопента [компакт диск] пирен вызывает замещения оснований посредством специфических трансверсий ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 79 (6): 1945–1949. Дои:10.1073 / пнас.79.6.1945. ЧВК 346098. PMID 7043469.
  7. ^ а б Shou, M .; Gonzalez, F.J .; Гельбоин, Х. В. (1996). «Стереоселективное эпоксидирование и гидратация в K-области полициклических ароматических углеводородов с помощью кДНК-экспрессируемых цитохромов P450 1A1, 1A2 и эпоксидгидролазы». Биохимия. 35 (49): 15807–15813. Дои:10.1021 / bi962042z. PMID 8961944.
  8. ^ Jiang, H .; Gelhaus, S.L .; Mangal, D .; Harvey, R.G .; Blair, I.A .; Пеннинг, Т. М. (2007). «Метаболизм бензо [а] пирен в бронхоальвеолярных клетках человека H358 с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии ». Химические исследования в токсикологии. 20 (9): 1331–1341. Дои:10.1021 / tx700107z. ЧВК 2423818. PMID 17702526.
  9. ^ Uno, S .; Dalton, T. P .; Dragin, N .; Curran, C.P .; Derkenne, S .; Miller, M. L .; Shertzer, H.G .; Gonzalez, F.J .; Неберт, Д. В. (2006). "Оральный бензо [а] пирен в линиях нокаутных мышей Cyp1: CYP1A1 важен для детоксикации, метаболизм CYP1B1 необходим для иммунного повреждения независимо от общей нагрузки на тело и скорости выведения ». Молекулярная фармакология. 69 (4): 1103–1112. Дои:10.1124 / моль.105.021501. PMID 16377763. S2CID 10834208.
  10. ^ Eaton, D. L .; Галлахер, Э. П. (1994). «Механизмы канцерогенеза афлатоксинов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 34: 135–172. Дои:10.1146 / annurev.pa.34.040194.001031. PMID 8042848.
  11. ^ Кляйбёмер, В. (2001). «Метаболиты полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)». Анализ окружающей среды (Том 3 Справочника по аналитическому разделению). Эльзевир. С. 99–122. ISBN 9780080505763.
  12. ^ Pfeifer, G.P .; Денисенко, М. Ф .; Olivier, M .; Третьякова, Н .; Hecht, S. S .; Эно, П. (2002). «Канцерогены табачного дыма, повреждение ДНК и мутации p53 при онкологических заболеваниях, связанных с курением». Онкоген. 21 (48): 7435–7451. Дои:10.1038 / sj.onc.1205803. PMID 12379884.
  13. ^ Hollstein, M .; Сидранский, Д .; Фогельштейн, Б .; Харрис, К. С. (1991). «Мутации p53 при раке человека». Наука. 253 (5015): 49–53. Дои:10.1126 / science.1905840. PMID 1905840.
  14. ^ Уитлок, Дж. П. (1999). «Индукция цитохрома P4501A1». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 39: 103–125. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.39.1.103. PMID 10331078.
  15. ^ Uno, S .; Dragin, N .; Miller, M. L .; Dalton, T. P .; Gonzalez, F.J .; Неберт, Д. В. (2008). «Базальный и индуцибельный количественный анализ мРНК CYP1 и локализация белка в желудочно-кишечном тракте мыши». Свободная радикальная биология и медицина. 44 (4): 570–583. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2007.10.044. ЧВК 2754765. PMID 17997381.
  16. ^ До, К. Н .; Финк, Л. Н .; Jensen, T. E .; Gautier, L .; Парлесак, А. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1». PLoS ONE. 7 (3): e32309. Дои:10.1371 / journal.pone.0032309. ЧВК 3307708. PMID 22442665.
  17. ^ Стрибинскис, В .; Рамос, К. С. (2006). "Активация ретротранспозиции давно рассредоточенного ядерного элемента 1 человека бензо [а] пирен - повсеместный канцероген в окружающей среде ». Исследования рака. 66 (5): 2616–2620. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-05-3478. PMID 16510580.