WikiDer > Циклический ди-АМФ

Cyclic di-AMP

Циклический ди-АМФ (также называется c-di-AMP и ц-ди-аденозинмонофосфат) это второй посланник используется в преобразовании сигналов в бактерии и археи.[1][2][3] Он присутствует во многих Грамположительный бактерии, некоторые Грамотрицательный видов и архей филюм эвриархеота.[2][3]

Циклическая кристаллическая структура ди-АМФ

Это один из многих распространенных вторичных мессенджеров нуклеотидов, включая циклический аденозинмонофосфат (лагерь), циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), гуанозин пентафосфат ((p) ppGpp) и циклический ди-GMP (с-ди-GMP). c-ди-АМФ представляет собой сигнальный нуклеотид, используемый в сигнальных путях, которые запускают выходы с помощью рецепторов или белков-мишеней для определения концентраций с-ди-АМФ в клетке.

У бактерий циклический ди-АМФ участвует в контроле роста, гомеостаза клеточной стенки, формировании бактериальной биопленки и экспрессии генов вирулентности, регуляции теплового и осмотического стресса и ответных реакций, споруляции, транспорта калия, лизиса и устойчивости к антибиотикам.[2][4]

У людей циклический ди-АМФ участвует в контроле врожденного иммунного ответа и противовирусного ответа против патогенов. Динуклеотид также продуцируется многочисленными патогенами человека, что побудило исследовать многочисленные пути регуляции c-ди-АМФ как у людей, так и у бактерий.

Циклическая двумерная структура ди-AMP

Синтез

Циклический ди-АМФ синтезируется мембраносвязанным диаденилатциклаза (также называемый диаденилциклазой, CdA и DAC) фермент CdaA (DacA). DacA конденсирует две молекулы АТФ с образованием ц-ди-АМФ, высвобождая 2 пирофосфаты в процессе.[5][6] DacA требует кофактора иона металлического марганца или кобальта.[7] Большинство бактерий обладают только одним ферментом DAC, но некоторые бактерии, такие как Б. subtilis обладают двумя дополнительными ферментами DAC (DisA и CdaS).[2]

Циклический синтез ди-АМФ ингибируется мутацией GImM I154F в lactococcus lactis бактерия. GImM - это фермент фосфоглюкозаминмутаза, который преобразует глюкозамин-6-фосфат в глюкозамин-1-фосфат с последующим образованием клеточной стенки. пептидогликан и другие полимеры.[4] Мутация I154F ингибирует активность CdA, связываясь с ней сильнее, чем GImM дикого типа.[4] Таким образом, GImM модулирует уровни c-di-AMP.

Синтез регулируется разными способами, в том числе отрицательными. Обратная связь торможение и усиление регулирования за счет снижения фосфодиэстеразы.[2]

c-ди-АМФ синтез и реакция разложения

Деградация

Фосфодиэстераза (PDE) ферменты расщепляют циклический ди-AMP ​​до линейной молекулы 5’-pApA (фосфаденилиладенозин). pApA также участвует в петле ингибирования обратной связи, которая ограничивает зависимый от гена GdpP гидролиз c-ди-АМФ, что приводит к повышенным уровням c-ди-АМФ.[8]

Регулирование

Поскольку циклический ди-АМФ является сигнальным нуклеотидом, предполагается, что он придерживается тех же путей регуляции, где изменения окружающей среды ощущаются ферментами синтеза или деградации, которые модулируют концентрацию фермента. Регулирование ц-ди-АМФ имеет решающее значение, поскольку высокие уровни ц-ди-АМФ приводят к аномальной физиологии, дефектам роста и снижению вирулентности при инфекции.[9] У некоторых бактерий потеря фосфодиэстераз, разлагающих c-ди-АМФ, приводит к гибели клеток.[9][10][11]

Возможно, что помимо ферментативной регуляции, внутриклеточные уровни c-ди-АМФ могут регулироваться активным транспортом через переносчики множественной лекарственной устойчивости, которые секретируют c-ди-АМФ из цитоплазмы. Listeria monocytogenes продемонстрировал такой эффект.[9]

В высоких концентрациях циклический ди-АМФ связывается с рецепторами и белками-мишенями для контроля определенных путей. Повышенные уровни c-ди-АМФ также связаны с повышенной устойчивостью к антибиотикам, повреждающим клеточную стенку (например, β-лактамы) и уменьшенная сотовая тургор.[12][13]

Синтез жирных кислот

Циклический ди-АМФ был связан с регуляцией синтеза жирных кислот в Myobacterium smegmatis, рост S. aureus в условиях низкого содержания калия определение целостности ДНК в Б. subtilisи гомеостаз клеточной стенки у нескольких видов.[14][15][16][17]

Активность биосинтеза предшественника клеточной стенки и, следовательно, предшественника пептидогликана также может влиять на уровни c-ди-АМФ в клетке.[4] Точно так же уровни c-ди-АМФ влияют на синтез предшественника пептидогликана, что указывает на прочную связь между путями синтеза c-ди-АМФ и пептидогликана.[17]

Лизис клеток и синтез РНК

Предполагается, что циклический ди-АМФ участвует в регуляции лизиса клеток. Исследования показали, что бактериальные мутантные штаммы с низким уровнем c-ди-АМФ лизируются значительно быстрее, чем их родительские штаммы.[4][18]

Циклический ди-АМФ также был связан с ингибированием синтеза бактериальной РНК. c-di-AMP стимулирует выработку (p) ppGpp, тревога участвует в бактериальном строгий ответ.[19]

Путь STING

В эукариотических клетках ц-ди-АМФ ощущается и впоследствии вызывает интерферон I типа (IFN) ответ, приводящий к активации защитных механизмов против вирусной инфекции. Этот путь обнаружения и активации включает STING, TBK1 и IRF3.[20][21] c-ди-АМФ может также стимулировать дендритные клетки, что приводит к активации Т-клеток.[22]

c-ди-АМФ активирует врожденный иммунный путь STING (стимулятор генов интерферона) для обнаружения поврежденной ДНК. Нуклеотид либо связывается с геликазой DDX41, которая, в свою очередь, активирует путь STING, либо напрямую связывается с белком STING.[23] Циклический ди-АМФ был идентифицирован (вместе с 2’3’-cGAMP) как лиганд, который индуцирует закрытие димера STING, что приводит к полимеризации STING и активации пути.[24] Когда IFN-ответ типа I не индуцируется в ответ на c-ди-АМФ, STING не может перемещаться из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму для активации пути, что позволяет предположить, что c-ди-АМФ является преобладающим лигандом в полимеризации STING, и таким образом, активация посредством внутриклеточной транслокации.[24][25]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Дей Б., Дей Р.Дж., Чунг Л.С., Поккали С., Го Х., Ли Дж. Х., Бишай В. Р. (апрель 2015 г.). «Бактериальный циклический динуклеотид активирует путь цитозольного надзора и опосредует врожденную устойчивость к туберкулезу». Природа Медицина. 21 (4): 401–6. Дои:10,1038 / нм.3813. ЧВК 4390473. PMID 25730264.
  2. ^ а б c d е Корриган Р.М., Грюндлинг А. (август 2013 г.). «Циклический ди-AMP: в бой вступает еще один второй мессенджер». Обзоры природы. Микробиология. 11 (8): 513–24. Дои:10.1038 / nrmicro3069. HDL:10044/1/19649. PMID 23812326.
  3. ^ а б Браун, Ф; Thomalla, L; ван дер До, С; Quax, TEF; Аллерс, Т; Kaever, V; Альберс, SV (сентябрь 2019 г.). «Циклические нуклеотиды в архее: циклический ди-АМФ в археоне Haloferax volcanii и его предполагаемая роль». МикробиологияOpen. 8 (9): e00829. Дои:10.1002 / МБ3.829. PMID 30884174.
  4. ^ а б c d е Zhu Y, Pham TH, Nhiep TH, Vu NM, Marcellin E, Chakrabortti A, et al. (Март 2016 г.). «Синтез циклического ди-АМФ диаденилатциклазой CdaA модулируется ферментом биосинтеза пептидогликана GlmM в Lactococcus lactis». Молекулярная микробиология. 99 (6): 1015–27. Дои:10.1111 / мм. 13281. HDL:10453/41116. PMID 26585449.
  5. ^ Pham TH, Liang ZX, Marcellin E, Turner MS (ноябрь 2016 г.). «Пополнение пула циклических ди-АМФ: регуляция активности диаденилатциклазы у бактерий». Текущая генетика. 62 (4): 731–738. Дои:10.1007 / s00294-016-0600-8. PMID 27074767.
  6. ^ Commichau FM, Heidemann JL, Ficner R, Stülke J (январь 2019 г.). Марголин В (ред.). «Создание и устранение основного яда: циклазы и фосфодиэстеразы, которые продуцируют и разлагают важный второй мессенджер циклического ди-АМФ в бактериях». Журнал бактериологии. 201 (1): e00462–18, /jb/201/1/JB.00462–18.atom. Дои:10.1128 / JB.00462-18. ЧВК 6287462. PMID 30224435.
  7. ^ Розенберг Дж., Дикманнс А., Нойманн П., Гунка К., Аренс Дж., Кейвер В. и др. (Март 2015 г.). «Структурный и биохимический анализ эссенциальной диаденилатциклазы CdaA из Listeria monocytogenes». Журнал биологической химии. 290 (10): 6596–606. Дои:10.1074 / jbc.M114.630418. ЧВК 4358292. PMID 25605729.
  8. ^ Bowman L, Zeden MS, Schuster CF, Kaever V, Gründling A (декабрь 2016 г.). «Новые взгляды на путь разложения циклического диаденозинмонофосфата (c-ди-АМФ) и потребность в циклическом динуклеотиде для устойчивости к кислотному стрессу у Staphylococcus aureus». Журнал биологической химии. 291 (53): 26970–26986. Дои:10.1074 / jbc.M116.747709. ЧВК 5207132. PMID 27834680.
  9. ^ а б c Хьюнь Т. Н., Вудворд Дж. Дж. (Апрель 2016 г.). «Слишком много хорошего: регулируемое истощение ц-ди-АМФ в бактериальной цитоплазме». Текущее мнение в микробиологии. Клеточная регуляция. 30: 22–29. Дои:10.1016 / j.mib.2015.12.007. ЧВК 4821758. PMID 26773214.
  10. ^ Gundlach J, Mehne FM, Herzberg C, Kampf J, Valerius O, Kaever V, Stülke J (октябрь 2015 г.). О'Тул GA (ред.). «Существенный яд: синтез и деградация циклического ди-АМФ в Bacillus subtilis». Журнал бактериологии. 197 (20): 3265–74. Дои:10.1128 / JB.00564-15. ЧВК 4573722. PMID 26240071.
  11. ^ Блётц К., Треффон К., Каевер В., Шведе Ф., Хаммер Е., Штюльке Дж. (13.07.2017). «Mycoplasma pneumoniae». Границы микробиологии. 8: 1328. Дои:10.3389 / fmicb.2017.01328. ЧВК 5508000. PMID 28751888.
  12. ^ Ван Х, Давлиева М., Рейес Дж., Панессо Д., Ариас Калифорния, Шаму Ю. (март 2017 г.). «Новая фосфодиэстераза семейства GdpP модулирует уровни циклического ди-АМФ в ответ на стресс клеточной мембраны у энтерококков, устойчивых к даптомицину». Противомикробные препараты и химиотерапия. 61 (3): e01422–16, /aac/61/3/e01422–16.atom. Дои:10.1128 / AAC.01422-16. ЧВК 5328519. PMID 28069645.
  13. ^ Commichau FM, Gibhardt J, Halbedel S, Gundlach J, Stülke J (март 2018 г.). «Тонкое соединение: c-di-AMP влияет на целостность клеток, контролируя транспорт осмолита». Тенденции в микробиологии. 26 (3): 175–185. Дои:10.1016 / j.tim.2017.09.003. PMID 28965724.
  14. ^ Чжан Л., Ли В., Хе З. Г. (февраль 2013 г.). «DarR, TetR-подобный транскрипционный фактор, представляет собой циклический ди-AMP-чувствительный репрессор в Mycobacterium smegmatis». Журнал биологической химии. 288 (5): 3085–96. Дои:10.1074 / jbc.M112.428110. ЧВК 3561532. PMID 23250743.
  15. ^ Корриган Р.М., Кампеотто I, Джеганатан Т., Рулофс К.Г., Ли В.Т., Грюндлинг А. (май 2013 г.). «Систематическая идентификация консервативных бактериальных белков рецептора c-di-AMP». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (22): 9084–9. Bibcode:2013PNAS..110.9084C. Дои:10.1073 / pnas.1300595110. ЧВК 3670340. PMID 23671116.
  16. ^ Mehne FM, Gunka K, Eilers H, Herzberg C, Kaever V, Stülke J (январь 2013 г.). «Гомеостаз циклического ди-АМФ в bacillus subtilis: как недостаток, так и накопление большого уровня нуклеотида вредны для роста клеток». Журнал биологической химии. 288 (3): 2004–17. Дои:10.1074 / jbc.M112.395491. ЧВК 3548507. PMID 23192352.
  17. ^ а б Луо Ю., Хельманн Д. Д. (февраль 2012 г.). «Анализ роли Bacillus subtilis σ (M) в резистентности к β-лактамам показывает важную роль c-ди-АМФ в гомеостазе пептидогликана». Молекулярная микробиология. 83 (3): 623–39. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2011.07953.x. ЧВК 3306796. PMID 22211522.
  18. ^ Витте CE, Whiteley AT, Burke TP, Sauer JD, Portnoy DA, Woodward JJ (май 2013 г.). Мекаланос Дж (ред.). «Циклический ди-АМФ имеет решающее значение для роста Listeria monocytogenes, гомеостаза клеточной стенки и развития инфекции». мБио. 4 (3): e00282-13. Дои:10.1128 / mBio.00282-13. ЧВК 3663569. PMID 23716572.
  19. ^ Корриган Р.М., Боуман Л., Уиллис А.Р., Кэвер В., Грюндлинг А. (февраль 2015 г.). «Перекрестная связь между двумя путями передачи нуклеотидных сигналов в Staphylococcus aureus». Журнал биологической химии. 290 (9): 5826–39. Дои:10.1074 / jbc.M114.598300. ЧВК 4342491. PMID 25575594.
  20. ^ Джин Л., Хилл К.К., Филак Х., Моган Дж., Ноулз Х., Чжан Б. и др. (Сентябрь 2011 г.). «MPYS необходим для активации фактора ответа IFN 3 и продукции IFN типа I в ответ культивируемых фагоцитов на бактериальные вторичные мессенджеры циклический ди-АМФ и циклический ди-GMP». Журнал иммунологии. 187 (5): 2595–601. Дои:10.4049 / jimmunol.1100088. ЧВК 3159690. PMID 21813776.
  21. ^ Burdette DL, Monroe KM, Sotelo-Troha K, Iwig JS, Eckert B, Hyodo M и др. (Сентябрь 2011 г.). «STING - это датчик прямого врожденного иммунитета циклического ди-GMP». Природа. 478 (7370): 515–8. Bibcode:2011Натура 478..515Б. Дои:10.1038 / природа10429. ЧВК 3203314. PMID 21947006.
  22. ^ Škrnjug I, Rueckert C, Libanova R, Lienenklaus S, Weiss S, Guzmán CA (2014-04-22). «Адъювант слизистой оболочки циклического ди-АМФ оказывает иммуностимулирующее действие на дендритные клетки и макрофаги». PLOS ONE. 9 (4): e95728. Bibcode:2014PLoSO ... 995728S. Дои:10.1371 / journal.pone.0095728. ЧВК 3996008. PMID 24755640.
  23. ^ Парватияр К., Чжан З., Телес Р.М., Оуян С., Цзян Ю., Айер С.С. и др. (Декабрь 2012 г.). «Хеликаза DDX41 распознает бактериальные вторичные мессенджеры циклический ди-GMP и циклический ди-АМФ для активации иммунного ответа на интерферон I типа». Иммунология природы. 13 (12): 1155–61. Дои:10.1038 / ni.2460. ЧВК 3501571. PMID 23142775.
  24. ^ а б Эргун С.Л., Фернандес Д., Вайс TM, Ли Л. (июль 2019 г.). «Структура полимера STING раскрывает механизмы активации, гиперактивации и ингибирования». Ячейка. 178 (2): 290–301.e10. Дои:10.1016 / j.cell.2019.05.036. PMID 31230712.
  25. ^ Баркер Дж. Р., Кестлер Б. Дж., Карпентер В. К., Бурдетт Д. Л., Уотерс К. М., Вэнс Р. Э., Вальдивия Р. Х. (апрель 2013 г.). Тейлор Р. (ред.). «STING-зависимое распознавание циклического ди-АМФ опосредует ответы на интерферон I типа во время инфекции Chlamydia trachomatis». мБио. 4 (3): e00018-13. Дои:10.1128 / mBio.00018-13. ЧВК 3663186. PMID 23631912.