WikiDer > GOT2
Аспартатаминотрансфераза, митохондриальная является фермент что у людей кодируется GOT2 ген. Глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза - это пиридоксальфосфат-зависимый фермент, который существует в цитоплазматический и митохондриальная внутренняя мембрана формы, GOT1 и GOT2 соответственно. GOT играет роль в метаболизм аминокислот и мочевина и трикарбоновая кислота циклы. Кроме того, GOT2 является основным участником шаттла малат-аспартат, который является переходом из цитозоль к митохондрии. Два фермента гомодимерный и показать близкую гомологию.[5] Было замечено, что GOT2 играет роль в распространение клеток, особенно с точки зрения опухоль рост.
Структура
GOT2 - димер, содержащий два одинаковых подразделения которые содержат перекрывающиеся области субъединиц. Верх и боковые стороны фермента состоят из спирали, а дно образовано прядями бета-листы и удлиненные петли для шпилек. Сама субъединица может быть разделена на четыре различных части: большой домен, который связывает пиридоксаль-P, малый домен, NH2-концевое плечо и мост между двумя доменами, который образован остатками 48-75 и 301-358. .[6] Практически повсеместно в эукариотические клетки, GOT2 нуклеиновая кислота и белковые последовательности очень консервативны, и его 5'регулирующие регионы в геномная ДНК напоминают гены типичных домашних хозяйств тем, что, например, им не хватает Коробка ТАТА.[7] В GOT2 ген также расположен на 16q21 и имеет экзон счет 10.[5]
Функция
Чтобы производить энергию, необходимую для повседневной деятельности, нашему телу необходимо пройти через процесс гликолиз, который ломается глюкоза в пируват. На этом пути одной очень важной частью является сокращение из НАД + к НАДН а затем стремительный окисление NADH обратно в NAD +. Фаза окисления в основном протекает в митохондриях как часть электронная транспортная цепь, но перенос НАДН в митохондрии из цитозоля невозможен из-за непроницаемость внутренней митохондриальной мембраны к НАДН. Следовательно малат-аспартатный челнок необходим для переноса восстанавливающих эквивалентов через митохондриальную мембрану для производства энергии. GOT2 и другой фермент, MDH, необходимы для функционирования шаттла. GOT2 конвертирует оксалоацетат в аспартат от трансаминирование. Этот аспартат, а также альфа-кетоглутарат возвращаются в цитозоль, который затем снова превращается в оксалоацетат и глутамат соответственно.[8]
Другая функция GOT2 заключается в том, что он, как полагают, трансаминирует кинуренин в кинуреновая кислота (KYNA) в мозг. KYNA, созданная GOT2, считается важным фактором в мозгу. патология. Предполагается, что KYNA, синтезируемая GOT2, может составлять общую и механистически значимую особенность нейротоксичность вызванные митохондриальными ядами, такими как ротенон, малонатный, 1-метил-4-фенилпиридиния, и 3-нитропропионовая кислота.[9]
Клиническое значение
Было замечено, что почти во всех раковых клетках гликолиз сильно повышен, чтобы удовлетворить их повышенную энергию, биосинтез, и редокс потребности. Следовательно, челнок малат-аспартат способствует чистому переносу цитозольного НАДН в митохондрии, чтобы гарантировать высокую скорость гликолиза в различных линиях раковых клеток. В исследовании, завершенном в 2008 году, было обнаружено, что ингибирование челнока малат-аспартат ухудшает процесс гликолиза и существенно снижает аденокарцинома груди распространение клеток. Кроме того, сообщалось, что подавление GOT2 и GOT1 ингибирует пролиферацию клеток и образование колоний в клетка рака поджелудочной железы линий, предполагая, что фермент GOT необходим для поддержания высокой скорости гликолиза для поддержки быстрого роста опухолевых клеток. Кроме того, и глюкоза, и глутамин увеличивают GOT2 3K. ацетилирование в ПАНК-1 клеток и что ацетилирование GOT2 3K играет решающую роль в координации глюкозы и глутамин поглощение для обеспечения энергией и поддержки пролиферации клеток и роста опухолей. Это означает, что ингибирование ацетилирования GOT2 3K может потребовать изучения в качестве терапевтическое средство особенно при раке поджелудочной железы.[8]
Мутации в этом гене были связаны с ранним младенческим энцефалопатия.[10]
Взаимодействия
Было замечено, что GOT2 взаимодействует с:
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.[§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ГликолизГлюконеогенез_WP534».
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000125166 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031672 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Ген Entrez: GOT2 глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза 2, митохондриальная (аспартатаминотрансфераза 2)».
- ^ Ford GC, Eichele G, Jansonius JN (май 1980 г.). «Трехмерная структура пиридоксаль-фосфат-зависимого фермента митохондриальной аспартатаминотрансферазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (5): 2559–63. Дои:10.1073 / pnas.77.5.2559. ЧВК 349441. PMID 6930651.
- ^ Чжоу С.Л., Гордон Р.Э., Брэдбери М., Пень Д., Кианг С.Л., Берк П.Д. (апрель 1998 г.). «Этанол повышает поглощение жирных кислот и экспрессию плазматической мембраны и экспорт митохондриальной аспартатаминотрансферазы в клетках HepG2». Гепатология. 27 (4): 1064–74. Дои:10.1002 / hep.510270423. PMID 9537447. S2CID 11899686.
- ^ а б Ян Х, Чжоу Л., Ши Кью, Чжао Й, Линь Х, Чжан М, Чжао С., Ян И, Лин ЗК, Гуань К.Л., Сюн Й., Йе Д (апрель 2015 г.). «SIRT3-зависимый статус ацетилирования GOT2 влияет на челночную активность малат-аспартат NADH и рост опухоли поджелудочной железы». Журнал EMBO. 34 (8): 1110–25. Дои:10.15252 / embj.201591041. ЧВК 4406655. PMID 25755250.
- ^ Guidetti P, Amori L, Sapko MT, Okuno E, Schwarcz R (июль 2007 г.). «Митохондриальная аспартатаминотрансфераза: третий фермент, продуцирующий кинуренат, в головном мозге млекопитающих». Журнал нейрохимии. 102 (1): 103–11. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2007.04556.x. PMID 17442055. S2CID 20413002.
- ^ van Karnebeek CDM, Ramos RJ, Wen XY, Tarailo-Graovac M, Gleeson JG, Skrypnyk C, Brand-Arzamendi K, Karbassi F, Issa MY, van der Lee R, Drögemöller BI, Koster J, Rousseau J, Campeau PM, Wang Y, Cao F, Li M, Ruiter J, Ciapaite J, Kluijtmans LAJ, Willemsen MAAP, Jans JJ, Ross CJ, Wintjes LT, Rodenburg RJ, Huigen MCDG, Jia Z, Waterham HR, Wasserman WW9, Wanders RJA, Verhoeven-Duif Н.М., Заки М.С., Веверс Р.А. (2019) Биаллельные мутации GOT2 вызывают излечимую малат-аспартатную челночную энцефалопатию. Am J Hum Genet
дальнейшее чтение
- Дунан С., Барра Д., Босса Ф. (1985). «Структурные и генетические отношения между цитозольными и митохондриальными изоферментами». Международный журнал биохимии. 16 (12): 1193–9. Дои:10.1016 / 0020-711X (84) 90216-7. PMID 6397370.
- Фуруя Э, Йошида Й, Тагава К. (май 1979 г.). «Взаимодействие митохондриальной аспартатаминотрансферазы с отрицательно заряженными лецитиновыми липосомами». Журнал биохимии. 85 (5): 1157–63. PMID 376500.
- Крейг И. В., Толли Э, Бобров М., ван Хейнинген В. (1979). «Назначение гена, необходимого для экспрессии митохондриальной глутамино-щавелевоуксусной трансаминазы в гибридных клетках человека и мыши». Цитогенетика и клеточная генетика. 22 (1–6): 190–4. Дои:10.1159/000130933. PMID 752471.
- Pol S, Bousquet-Lemercier B, Pavé-Preux M, Bulle F, Passage E, Hanoune J, Mattei MG, Barouki R (сентябрь 1989 г.). «Хромосомная локализация генов аспартатаминотрансферазы человека путем гибридизации in situ». Генетика человека. 83 (2): 159–64. Дои:10.1007 / BF00286710. PMID 2777255. S2CID 30300621.
- Фахиен Л.А., Кмиотек Э.Х., Макдональд М.Дж., Фибич Б., Мандич М. (август 1988 г.). «Регулирование активности малатдегидрогеназы с помощью глутамата, цитрата, альфа-кетоглутарата и мультиферментного взаимодействия». Журнал биологической химии. 263 (22): 10687–97. PMID 2899080.
- Pol S, Bousquet-Lemercier B, Pave-Preux M, Pawlak A, Nalpas B, Berthelot P, Hanoune J, Barouki R (декабрь 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность и тканевое распределение мРНК митохондриальной аспартатаминотрансферазы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 157 (3): 1309–15. Дои:10.1016 / S0006-291X (88) 81017-9. PMID 3207426.
- Fahien LA, Kmiotek EH, Woldegiorgis G, Evenson M, Shrago E, Marshall M (май 1985 г.). «Регулирование взаимодействий аминотрансферазы-глутаматдегидрогеназы с помощью карбамилфосфатсинтазы-I, Mg2 + плюс лейцин по сравнению с цитратом и малатом». Журнал биологической химии. 260 (10): 6069–79. PMID 3997814.
- Martini F, Angelaccio S, Barra D, Pascarella S, Maras B, Doonan S, Bossa F (ноябрь 1985 г.). «Первичная структура митохондриальной аспартатаминотрансферазы сердца человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология. 832 (1): 46–51. Дои:10.1016/0167-4838(85)90172-4. PMID 4052435.
- Дэвидсон Р.Г., Кортнер Дж. А., Раттацци М. С., Раддл Ф. Х., Лубс Н. А. (июль 1970 г.). «Генетические полиморфизмы митохондриальной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы человека». Наука. 169 (3943): 391–2. Дои:10.1126 / science.169.3943.391. PMID 5450376. S2CID 1981940.
- Ford GC, Eichele G, Jansonius JN (май 1980 г.). «Трехмерная структура пиридоксаль-фосфат-зависимого фермента митохондриальной аспартатаминотрансферазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (5): 2559–63. Дои:10.1073 / pnas.77.5.2559. ЧВК 349441. PMID 6930651.
- Иеремия С.Дж., Пови С., Берли М.В., Килти К., Ли М., Споварт Дж., Корни Дж., Кук П.Дж. (май 1982 г.). "Картирование исследований митохондриальной глутаматоксалоацетат трансаминазы человека". Анналы генетики человека. 46 (Pt 2): 145–52. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1982.tb00705.x. PMID 7114792. S2CID 33651132.
- Толли Э., ван Хейнинген В., Браун Р., Боброу М., Крейг И. В. (октябрь 1980 г.). «Присвоение хромосоме 16 гена, необходимого для экспрессии митохондриальной глутаматоксалоацетаттрансаминазы человека (аспартатаминотрансферазы) (E.C. 2.6.1.1.)». Биохимическая генетика. 18 (9–10): 947–54. Дои:10.1007 / BF00500127. PMID 7225087. S2CID 9028483.
- Лейн Б., Ириарте А., Маттингли-младший, Морено Дж. И., Мартинес-Каррион М. (октябрь 1995 г.). «Структурные особенности предшественника митохондриальной аспартатаминотрансферазы, ответственного за связывание с hsp70». Журнал биологической химии. 270 (42): 24732–9. Дои:10.1074 / jbc.270.42.24732. PMID 7559589.
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.