WikiDer > H3K4me1

H3K4me1

H3K4me1 является эпигенетический модификация белка упаковки ДНК Гистон H3. Это знак, указывающий на моно-метилирование на 4-м лизин остаток белка гистона H3 и часто ассоциируется с генные энхансеры.

Номенклатура

H3K4me1 указывает монометилирование из лизин 4 на субъединице белка гистона H3:[1]

Сокр.Смысл
H3Семейство гистонов H3
Kстандартное сокращение для лизина
4положение аминокислотного остатка

(считая от N-конца)

меняметильная группа
1количество добавленных метильных групп

Метилирование лизина

Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессирующее метилирование остатка лизина. Моно-метилирование означает метилирование, присутствующее в H3K4me1.

Понимание модификаций гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как Гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как Хроматин. Основной структурной единицей хроматина является Нуклеосома: он состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. В карбоксильный (C) терминал концы этих гистонов вносят вклад во взаимодействия гистонов с гистонами, а также во взаимодействия гистонов с ДНК. В амино (N) конец заряженные хвосты - это место посттрансляционных модификаций, таких как та, которую мы видели в H3K4me1.[2][3]

Механизм и функция модификации

H3K4me1 обогащен активными и примированными энхансерами.[4] Энхансеры транскрипции контролируют экспрессию гена идентичности клетки и важны для идентичности клетки. Энхансеры примированы моно- / диметилтрансферазой гистона H3K4. MLL4 а затем активируются ацетилтрансферазой гистона H3K27 p300.[5] H3K4me1 настраивает активность и функцию усилителя, а не контролирует.[4] H3K4me1 ставится KMT2C (MLL3) и KMT2D (MLL4)[6]

LSD1и родственный LSD2 / KDM1B деметилат H3K4me1 и H3K4me2.[7]

Метки, связанные с активной транскрипцией гена, такие как H3K4me1 и H3K9me1, имеют очень короткие периоды полужизни.[8]

H3K4me1 с MLL3 / 4 также может действовать на промоторы и репрессивные гены.[8]

Связь с другими модификациями

H3K4me1 представляет собой хроматиновую сигнатуру энхансеров, H3K4me2 является самым высоким на 5'-конце транскрибирующих генов, а H3K4me3 высоко обогащен промоторами и сбалансированными генами. H3K27me3, H4K20me1 и H3K4me1 подавляют транскрипцию в эмбриональных фибробластах, макрофагах и эмбриональных стволовых клетках человека (ESC).[7]

Энхансеры, которые имеют две противоположные метки, такие как активная метка H3K4me1 и репрессивная метка H3K27me3 одновременно, называются двухвалентными или уравновешенными. Эти двухвалентные энхансеры превращаются и обогащаются H3K4me1 и ацетилированным H3K27 (H3K27ac) после дифференцирования.[8]

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью комплексов модификации гистонов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному транскрипционному выходу. Считается, что Код гистона диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области.[9] Текущее понимание и интерпретация гистонов происходит из двух крупномасштабных проектов: КОДИРОВАТЬ и эпигеномная дорожная карта.[10] Целью эпигеномного исследования было изучить эпигенетические изменения по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояния хроматина были исследованы в клетках дрозофилы путем изучения места связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирование выявили участки в геноме, характеризующиеся различной полосатостью.[11] Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на актуальности модификации гистонов.[12] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов.[13] Были нанесены на карту определенные модификации, и было замечено, что обогащение локализовалось в определенных геномных регионах. Было обнаружено пять модификаций коровых гистонов, каждая из которых связана с различными функциями клеток.

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояние хроматина также полезно для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов.[14]

Клиническое значение

Подавление H3K4 моно- и диметилазы LSD-1 может увеличивать продолжительность жизни у различных видов.[15]

H3K4me позволяет связывать MDB и повышать активность DNMT1 что могло привести к Фенотип метилатора CpG-островка (CIMP). CIMP - это тип колоректального рака, вызванный инактивацией многих генов-супрессоров опухолей из-за эпигенетических эффектов.[16]

Методы

Гистоновую метку H3K4me1 можно обнаружить разными способами:

1. Последовательность иммунопреципитации хроматина (ChIP-секвенирование) измеряет степень обогащения ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитированный. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белками, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.[17]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.[18]

3. Анализ для секвенирования доступного транспозазе хроматина (ATAC-seq) используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Использует гиперактивный Транспозон Tn5 чтобы выделить локализацию нуклеосом.[19][20][21]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Хуанг, Суминг; Литт, Майкл Д .; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Экспрессия и регуляция эпигенетических генов. С. 21–38. ISBN 9780127999586.
  2. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина за счет связанных связывающих модулей». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 8 (12): 983–94. Дои:10.1038 / nrm2298. ЧВК 4690530. PMID 18037899.
  3. ^ Кузаридес Т. (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Ячейка. 128 (4): 693–705. Дои:10.1016 / j.cell.2007.02.005. PMID 17320507.
  4. ^ а б Рада-Иглесиас, Альваро (2018). «Является ли H3K4me1 в энхансерах коррелятивным или причинным?». Природа Генетика. 50 (1): 4–5. Дои:10.1038 / s41588-017-0018-3. PMID 29273804.
  5. ^ Ван, Чаочен; Ли, Джи-Ын; Лай, Бинбинь; MacFarlan, Todd S .; Сюй, Шилиян; Чжуан, Ленан; Лю, Чэнъюй; Пэн, Вэйцзюнь; Ге, Кай (2016). «Праймирование энхансера с помощью H3K4-метилтрансферазы MLL4 контролирует переход клеточной судьбы». Труды Национальной академии наук. 113 (42): 11871–11876. Дои:10.1073 / pnas.1606857113. ЧВК 5081576. PMID 27698142.
  6. ^ Herz, H.-M .; Mohan, M .; Garruss, A. S .; Liang, K .; Takahashi, Y.-h .; Микки, К .; Воец, О .; Verrijzer, C.P .; Шилатифард, А. (2012). «Энхансер-ассоциированное монометилирование H3K4 с помощью Trithorax-related, дрозофилы, гомолога Mll3 / Mll4 млекопитающих». Гены и развитие. 26 (23): 2604–2620. Дои:10.1101 / gad.201327.112. ЧВК 3521626. PMID 23166019.
  7. ^ а б Хён, Кванбом; Чон, Чончхоль; Пак, Кихён; Ким, Джэхун (2017). «Запись, стирание и чтение метилирования гистонового лизина». Экспериментальная и молекулярная медицина. 49 (4): e324. Дои:10.1038 / emm.2017.11. ЧВК 6130214. PMID 28450737.
  8. ^ а б c Хуанг, Суминг; Литт, Майкл Д .; Энн Блейки, К. (2015-10-19). Экспрессия и регуляция эпигенетических генов. ISBN 9780128004715.
  9. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID 11498575.
  10. ^ Бирни Э, Стаматояннопулос Ж.А., Дутта А., Гиго Р., Джингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE». Природа. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Натура.447..799Б. Дои:10.1038 / природа05874. ЧВК 2212820. PMID 17571346.
  11. ^ Филион Дж. Дж., Ван Беммель Дж. Г., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л. Д., Бругман В., де Кастро И. Дж., Керховен Р. М., Бассемейкер Г. Дж., Ван Стинсель Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы». Ячейка. 143 (2): 212–24. Дои:10.1016 / j.cell.2010.09.009. ЧВК 3119929. PMID 20888037.
  12. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE». Наука. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Научный ... 330.1787R. Дои:10.1126 / science.1198374. ЧВК 3192495. PMID 21177974.
  13. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. И др. (Март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматина у Drosophila melanogaster». Природа. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Натура.471..480K. Дои:10.1038 / природа09725. ЧВК 3109908. PMID 21179089.
  14. ^ Kundaje A, Meuleman W., Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Консорциум Roadmap Epigenomics) (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека». Природа. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Натура.518..317.. Дои:10.1038 / природа14248. ЧВК 4530010. PMID 25693563.
  15. ^ Сен, Пайел; Shah, Parisha P .; Нативио, Рафаэлла; Бергер, Шелли Л. (2016). «Эпигенетические механизмы долголетия и старения». Ячейка. 166 (4): 822–839. Дои:10.1016 / j.cell.2016.07.050. ЧВК 5821249. PMID 27518561.
  16. ^ Нейдхарт, Мишель (17 сентября 2015 г.). Метилирование ДНК и комплексное заболевание человека. п. 124. ISBN 978-0-12-420194-1.
  17. ^ «IP-секвенирование всего генома хроматина (ChIP-Seq)» (PDF). Иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  18. ^ «MAINE-Seq / Mnase-Seq». иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  19. ^ Буэнростро, Джейсон Д .; Ву, Пекин; Chang, Howard Y .; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод определения доступности хроматина для всего генома». Текущие протоколы в молекулярной биологии. 109: 21.29.1–21.29.9. Дои:10.1002 / 0471142727.mb2129s109. ISBN 9780471142720. ЧВК 4374986. PMID 25559105.
  20. ^ Schep, Alicia N .; Буэнростро, Джейсон Д .; Денни, Сара К .; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные отпечатки пальцев нуклеосом позволяют с высоким разрешением картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях». Геномные исследования. 25 (11): 1757–1770. Дои:10.1101 / гр.192294.115. ISSN 1088-9051. ЧВК 4617971. PMID 26314830.
  21. ^ Песня, Л .; Кроуфорд, Г. Э. (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных регуляторных элементов генов в геноме из клеток млекопитающих». Протоколы Колд-Спринг-Харбор. 2010 (2): pdb.prot5384. Дои:10.1101 / pdb.prot5384. ISSN 1559-6095. ЧВК 3627383. PMID 20150147.