WikiDer > Иммунотрансплантат

Immunotransplant

Иммунотрансплантат это маневр, используемый для повышения эффективности вакцин. Он относится к процессу инфузии примированных вакциной Т-лимфоцитов в лимфодеплеированных реципиентов с целью усиления пролиферации и функции этих Т-клеток и усиления иммунной защиты, вызванной этой вакциной.

В концепции используются данные, полученные на животных, а также исследования в области вакцинологии и гомеостаза Т-клеток, и она находит применение при лечении инфекционных заболеваний, синдромов иммунодефицита и рака.

Основы иммунологии

Вакцина

Исторически эффект вакцин, особенно против патогенов, оценивался путем измерения индукции ими B-клеточного или гуморального иммунного ответа, то есть продукции патоген-специфических антител. При исследовании как инфекционных заболеваний, так и рака, большинство потенциальных иммунных мишеней экспрессируются только внутриклеточно и, таким образом, недоступны для опосредованного антителами удаления. Напротив, иммунитет, опосредованный Т-клетками, может распознавать мишени, экспрессирующиеся вне или внутри клетки, и поэтому широко изучается для лечения этих заболеваний.

Ряд доклинических и клинических исследований продемонстрировал, что вакцины против патогенов, случайных (непатогенных) белков, антигенов, связанных с опухолью, или целых опухолевых клеток, могут вызывать специфические Т-клеточные иммунные ответы.[1][2][3][4][5][6] Был рассмотрен ряд подходов к усилению опосредованных Т-клетками иммунных ответов (например, IL-2, CTLA-4, IL-7, CD137), и некоторые из них показали клиническую эффективность в устранении определенных типов рака, в первую очередь меланомы и карцинома почек.

Гомеостаз Т-клеток и гомеостатическая пролиферация

Использование иммунотрансплантата для усиления иммунных ответов, опосредованных Т-клетками, основано на исследованиях гомеостаза Т-клеток. Общая когорта Т-клеток в организме поддерживает гомеостаз - постоянное общее количество Т-клеток в периферической крови. Кратковременное повышение количества Т-лимфоцитов в периферической крови приводит к уменьшению всей популяции, временное истощение вызывает пролиферацию всей популяции, обычно поддерживая примерно общее количество Т-лимфоцитов. Последняя ситуация - лимфодеплеция - широко изучалась, и пролиферация зрелых Т-клеток при переносе в лимфопенический хозяин называется пролиферацией, вызванной лимфодеплецией или гомеостатической.[7] Было показано, что гомеостатическая пролиферация вызывает не только количественные изменения в когортах Т-клеток, но также и качественные изменения, такие как усиление функции и развитие фенотипа клеток памяти.[8] Было показано, что механизм этих изменений в первую очередь связан с активацией группы цитокинов, включая IL-7 и IL-15, индуцированной лимфодеплецией. Кроме того, лимфодеплеция - это неселективный метод устранения нескольких известных регуляторных или иммуносупрессивных подмножеств иммунных клеток, таких как регуляторные Т-клетки.[9]

Клинические испытания адоптивного переноса Т-клеток

Эти наблюдения послужили поводом для проведения нескольких клинических исследований по введению патоген-специфичных или опухолеспецифических Т-лимфоцитов пациентам с истощением лимфоузлов. Группа из Национального института рака продемонстрировала замечательную эффективность инфузии специфических для меланомы Т-клеток (полученных путем выращивания Т-клетки, инфильтрирующие опухоль ex vivo) пациентам с меланомой, получавшим химиотерапию, разрушающую лимфоузлы. В серии исследований (до 2005 г.) этого подхода было показано, что до 70% леченных пациентов имели регрессию опухолей, многие из которых были значительными по размеру и не поддались лечению другими методами.[10][11] Эти результаты выгодно отличаются от стандартных методов лечения меланома которые обычно приводят к регрессии опухоли только у ~ 10-12% пациентов.[нужна цитата]

Доклинические исследования и клинические испытания адоптивного переноса Т-клеток с вакциной (I.E. Immunotransplant)

Из-за логистической сложности получения опухолеспецифических Т-клеток посредством размножения ex vivo инфильтрирующих опухоль клеток, в ряде исследований изучали индукцию этих клеток in vivo путем вакцинации. Levitsky et al. Из Johns Hopkins в серии доклинических исследований продемонстрировали, что индуцированные вакциной Т-клетки могут быть значительно более эффективными при повторной инфузии реципиентам с лимфодеплетом.[12][13] Впоследствии клиническое исследование пациентов с множественной миеломой, проведенное Джун и соавторами, продемонстрировало, что стандартная вакцинация против пневмонии может вызвать Т-клеточный ответ на вакцину и что повторная инфузия этих Т-клеток после чрезвычайно лимфодеплятивной терапии - трансплантация аутологичных стволовых клеток - может значительно усилить этот ответ.[14]

Чтобы расширить эту концепцию иммунотрансплантации до усиления противоракового иммунитета, исследователи из Стэнфордского университета разработали доклиническую модель лимфомы с использованием вакцины in situ на основе CpG.[15] для индукции противоопухолевого иммунитета и продемонстрировали, что этот иммунитет усиливался в 10-40 раз при иммунотрансплантации.[16] Вышеупомянутые исследования Левицкого и др. Явились важным прецедентом для этой работы. Фактически, Хопкинс опубликовал предварительные результаты клинического исследования, посвященного проверке базовой концепции иммунотрансплантации при остром миелоидном лейкозе. [17] демонстрируя обнадеживающие сигналы повышенного противоопухолевого иммунитета.[18] Чтобы продолжить клинический перевод этого подхода, в августе 2009 года Стэнфордская группа[19] инициировал клиническое исследование фазы I / II для пациентов с впервые установленным диагнозом лимфома из клеток мантии.[20] В этом исследовании для индукции противоопухолевого иммунитета используется цельноклеточная CpG-активированная аутологичная опухолевая вакцина с последующим лейкаферезом и повторной инфузией примированных вакциной клеток сразу после стандартной аутологичной трансплантации. Первоначальные результаты этого исследования были представлены на Ежегодном собрании ASCO 2011, показав успешные данные в отношении основной конечной точки: усиления противоопухолевых ответов Т-клеток. [21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Neelapu SS, Kwak LW, Kobrin CB, et al. Вызванный вакциной опухолеспецифический иммунитет, несмотря на серьезное истощение B-клеток при лимфоме из клеток мантии. Нат Мед 2005; 11 (9): 986-91.
  2. ^ Бьяджи Э., Руссо Р., Ивон Э. и др. Ответы на вакцину из аутологичных клеток лиганда CD40 человека / интерлейкина-2 человека у пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Clin Cancer Res 2005; 11 (19, часть 1): 6916-23.
  3. ^ Монсурро В., Нагорсен Д., Ван Э. и др. Функциональная гетерогенность индуцированных вакциной CD8 (+) Т-клеток. J Immunol 2002; 168 (11): 5933-42.
  4. ^ Дадли М.Э., Нисимура М.И., Холт А.К., Розенберг С.А. Противоопухолевая иммунизация минимальным пептидным эпитопом (G9-209-2M) приводит к функционально гетерогенному CTL-ответу. J. Immunother 1999; 22 (4): 288-98.
  5. ^ Берд Д., Сато Т., Кон Х, Магуайр ХК, младший, Мастранджело М.Дж. Лечение метастатической меланомы аутологичной вакциной против меланомы, модифицированной гаптеном: регресс легочных метастазов. Int J Cancer 2001; 94 (4): 531-9.
  6. ^ Руссо Р.Ф., Бьяджи Э., Дютур А. и др. Иммунотерапия острого лейкоза высокого риска реципиентной (аутологической) вакциной, экспрессирующей трансгенные человеческие CD40L и IL-2, после химиотерапии и трансплантации аллогенных стволовых клеток. Кровь 2006; 107 (4): 1332-41.
  7. ^ Wrzesinski C, Restifo NP. Лучше меньше, да лучше: лимфодеплеция с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток усиливает адаптивную противоопухолевую иммунотерапию на основе Т-клеток. Курр Опин Иммунол 2005; 17 (2): 195-201.
  8. ^ Гамильтон С.Е., Волкерс М.С., Шенбергер С.П., Джеймсон СК. Для генерации CD8 + Т-клеток, подобных защитной памяти, во время гомеостатической пролиферации необходимы CD4 + Т-клетки. Нат Иммунол 2006; 7 (5): 475-81.
  9. ^ Гирингелли Ф., Лармонье Н., Шмитт Э. и др. Регуляторные Т-клетки CD4 + CD25 + подавляют иммунитет опухоли, но чувствительны к циклофосфамиду, что позволяет иммунотерапии сформировавшихся опухолей быть излечивающими. Eur J Immunol 2004; 34 (2): 336-44.
  10. ^ Дадли М.Э., Вундерлих-младший, Ян Дж. К. и др. Адоптивная терапия с переносом клеток после немиелоаблативной, но лимфодеплетирующей химиотерапии для лечения пациентов с рефрактерной метастатической меланомой. Дж. Клин Онкол 2005; 23 (10): 2346-57.
  11. ^ Дадли М.Э., Ян Дж. К., Шерри Р. и др. Адоптивная клеточная терапия для пациентов с метастатической меланомой: оценка подготовительных режимов интенсивной миелоаблативной химиолучевой терапии. Дж. Клин Онкол 2008.
  12. ^ Боррелло И., Сотомайор Э.М., Раттис Ф.М., Кук С.К., Гу Л., Левицкий Х.И. Поддержание эффекта трансплантат против опухоли посредством иммунизации после трансплантации опухолевыми вакцинами, продуцирующими гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Кровь 2000; 95 (10): 3011-9.
  13. ^ Мирмонсеф П., Тан Г., Чжоу Г. и др. Спасение от подавления: опухолеспецифические эффекторные клетки вытесняют регуляторные Т-клетки после трансплантации стволовых клеток. Кровь 2008; 111 (4): 2112-21.
  14. ^ Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, et al. Восстановление иммунитета у людей с лимфопенией и раком путем вакцинации и адоптивного переноса Т-клеток. Нат Мед 2005; 11 (11): 1230-7.
  15. ^ Ли Дж., Сонг В., Червински Д. К. и др. Иммунотерапия лимфомы олигодезоксинуклеотидами CpG требует наличия TLR9 либо в организме хозяина, либо в самой опухоли. J Immunol 2007; 179 (4): 2493-500.
  16. ^ Brody JD, Goldstein MJ, Czerwinski DK, Levy R. Иммунотрансплантация преимущественно увеличивает Т-эффекторные клетки над Т-регуляторными клетками и излечивает большие опухоли лимфомы. Кровь 2009; 113 (1): 85-94.
  17. ^ ClinicalTrials.gov: NCT00116467
  18. ^ Боррелло И.М., Левицкий Н.И., Сток В. и др. Клеточная иммунотерапия, секретирующая гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT) в качестве постремиссионной терапии острого миелоидного лейкоза (AML). Кровь 2009; 114 (9): 1736-45.
  19. ^ «Фаза I / II CpG-активированной цельноклеточной вакцины с последующим аутологичным« иммунотрансплантатом »для MCL». Архивировано из оригинал на 2011-06-09. Получено 2009-09-22.
  20. ^ ClinicalTrials.gov ID: NCT00490529
  21. ^ http://media.asco.org/player/flashplayer/player.aspx?LectureID=59241&conferenceFolder=am2011&SessionFolder=6619&configFile=config_akamai.xml&IMISID=67882&UserIP=171.65.6.4&cs=[vm_102_9_4106_59241__]