WikiDer > Истароксим - Википедия

Istaroxime - Wikipedia
Истароксим
Istaroxime.svg
Клинические данные
Другие имена(3Z, 5α) -3 - [(2-аминоэтокси) имино] андростан-6,17-дион
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
PubChem CID
ChemSpider
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС32N2О3
Молярная масса360.498 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Истароксим является исследуемый препарат изначально запатентованный и разработан Итальянский фармацевтическая компания Сигма-Тау. Истароксим сейчас разрабатывается для лечения острая декомпенсированная сердечная недостаточность компании CVie Therapeutics. CVie Theraputics - тайваньская фармацевтическая компания, принадлежащая Lee's Pharmaceutical Holdings Limited, которая в июле 2012 года приобрела у Sigma-Tau патенты и права на истароксим и родственные соединения. Он все еще находится на ранней стадии разработки и был оценен в вторая фаза клинических испытаний.[1] Истароксим - инновационный препарат, поскольку он является эффективным средством лечения как систолической, так и диастолической сердечной недостаточности.[2] Систолическая сердечная недостаточность характеризуется нарушением опорожнения желудочков, вызванным снижением сократительной способности, а диастолическая дисфункция определяется нарушением наполнения желудочков, вызванным неспособностью сердца должным образом расслабляться между ударами.[3] Потоки внутриклеточного кальция регулируют как сокращение, так и расслабление. Клетки сердечной мышцы пациентов с сердечной недостаточностью показывают меньшее количество пика кальция в цитоплазме во время сокращения и более медленное удаление.,[4][5] Неправильное обращение с внутриклеточным кальцием часто происходит из-за проблем со способностью клеток опосредовать приток кальция и секвестрацию кальция обратно в саркоплазматический ретикулум.,[4][6]

Механизм действия

Истароксим - положительный инотропный агент[2] который опосредует его действие путем ингибирования аденозинтрифосфатазы натрия / калия (Na + / K + АТФаза).[7] Ингибирование Na + / K + АТФазы увеличивает внутриклеточные уровни натрия, что изменяет движущую силу обменника натрия / кальция, ингибируя экструзию кальция и, возможно, облегчая проникновение кальция.,[5][8] Кроме того, истароксим увеличивает внутриклеточный кальций, улучшая эффективность, с помощью которой внутриклеточный кальций запускает высвобождение кальция саркоплазматического ретикулума.[5][8] и ускоряя состояние инактивации кальциевых каналов L-типа, которые обеспечивают приток кальция.[9] Вместе изменения в обращении с кальцием увеличивают сокращение клеток.

Истароксим также улучшает фазу расслабления сердца.[5] за счет увеличения скорости внутриклеточной секвестрации кальция кальциевой АТФазой Sarco / эндоплазматической сети, изотип 2a (SERCA2a).[8] SERCa2a ингибируется фосфоламбаном, и более высокие отношения фосфоламбана к SERCA2a вызывают ингибирование SERCA и нарушение релаксации.[5] Истароксим снижает взаимодействие SERCA2a-фосфоламбана,[5][8] и увеличивает сродство SERCA2a к цитозольному кальцию.[7] Исследования пораженной сердечной ткани человека показывают, что истароксим увеличивает активность SERCA2a до 67%.[5]

Клиническое использование

Клинические испытания показывают, что истароксим улучшает фракцию выброса, ударный объем и систолическое артериальное давление, а также увеличивает наполнение желудочков.[1] Также препарат снижает частоту сердечных сокращений и диастолическую жесткость желудочков.[1] В отличие от доступной инотропной терапии, истароксим может способствовать накоплению кальция в цитозоле, избегая при этом проаритмического состояния.[5][9][10][11] Предлагаемые механизмы антиаритмического эффекта истароксима включают подавление кратковременного входящего кальциевого тока, непосредственно участвующего в производстве отложенных постдеполяризаций.[5] и улучшенное связывание кальция за счет стимуляции SERCA2a.[11] Снижение регуляции SERCA в миокарде с недостаточностью[12] может повысить чувствительность пациентов к пагубному воздействию других используемых в настоящее время положительных инотропов. Лузитропный эффект Истароксима способствует его более широкому диапазону безопасности, поскольку пациенты могут получать более высокие дозы без признаков аритмии.[10]

Рекомендации

  1. ^ а б c Шах, С.Дж., доктор медицины, Блэр, ДЖЭА, Филиппатос, Г.С., Макари, К., Рузилло, В., Коревицкий, Дж., Бубенек-Туркони, С.И., Керакки, М., Бьянкетти, М., Карминати, П., Кремастинос, Д., Гжибовски, Дж., Валентини, Г., Саббах, Х.Н., Георгиад, М., 2009. Влияние истароксима на диастолическую жесткость при синдромах острой сердечной недостаточности: результаты гемодинамических, эхокардиографических и нейрогормональных эффектов истароксима. Новый внутривенный инотропный и лузитропный агент: рандомизированное контролируемое испытание на пациентах, госпитализированных с сердечной недостаточностью (HORIZON-HF). Американский журнал сердца, 157 (6): 1035-1041.
  2. ^ а б Маттера, Г.Г., Джудиче, П.Л., Лой, F.M.P., Ваноли, Э., Ганьол, Дж. П., Борсини, Ф., и Карминати, П., 2007. Истароксим: новый лузо-инотропный агент при сердечной недостаточности. Американский журнал кардиологии, 99 (2A): 33A-40A.
  3. ^ Георгиаде, М., Амбрози, А.П., Ферранди, М., Феррари, П. 2011. Сочетание активации SERCA2a и ингибирования Na-K-АТФазы: новый многообещающий подход к лечению синдромов острой сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом. Медицина открытий, 12 (63): 141-151.
  4. ^ а б Дэвис, К.Х., Давиа, К., Беннет, Дж. Г., Пеппер, Дж. Р., Пул-Уилсон, П.А., Хардинг, С. 1995. Уменьшение сокращения и изменение частотной характеристики изолированных миоцитов желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью. Тираж, 92: 2540–2549.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Микелетти, Р., Палаццо, Ф., Барасси, П., Джакалоне, Г., Ферранди, М., Скьявоне, А., Моро, Б., Пароди, О., Феррари, П., и Бьянки, Г. 2007. Истароксим, стимулятор активности изоформы 2а аденозинтрифосфатазы саркоплазматической ретикулума, как новый терапевтический подход к сердечной недостаточности. Американский журнал кардиологии, 99: 24-32.
  6. ^ Лехнарт, С. Е., Шиллингер, В., Пиеске, Б., Престл, Дж., Джаст, Х., Хазенфус, Г. 1998. Белки саркоплазматической сети при сердечной недостаточности. Анналы Нью-Йоркской академии наук, 853: 220-30.
  7. ^ а б Роккетти, М., Бесана, А., Мостаччуоло, Г., Мичелетти, Р., Феррари, П., Саркози, С., Сегеди, К., Йона, И., и Заза, А., 2005. Модуляция саркоплазматической ретикулума ингибиторами Na + / K + помпы с различной токсичностью: дигоксином и PST2744 [(E, Z) -3 - ((2-аминоэтокси) имино) андростан-6,17-дион гидрохлорид]. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 313: 207–215.
  8. ^ а б c d Роккетти, М., Алеманни, М., Мостаччуоло, Г., Барасси, П., Альтомаре, К., Чиши, Р., Мичелетти, Р., Феррари, П. и Заза. A. 2008. Модуляция функции саркоплазматической сети с помощью PST2744 [Istaroxime; (E, Z) -3 - ((2-аминоэтокси) имино) андростан-6,17-дион гидрохлорид)] в модели сердечной недостаточности с перегрузкой давлением. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 326: 957-965.
  9. ^ а б Роккетти, М., Бесана, А., Мостаччуоло, Г., Феррари, П., Мичелетти, Р., и Заза, А. 2003. Различная токсичность, связанная с ингибированием сердечной Na + / K + помпы: оценка электрофизиологических механизмов. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 305: 765-771.
  10. ^ а б Адамсон, П.Б., Ваноли, Э., Маттера, Г.Г., Германия, Р., Гагнол, Дж., Карминати, П., и Шварц, П.Дж., 2003. Гемодинамические эффекты нового инотропного соединения, PST-2744, у собак с хроническим Ишемическая сердечная недостаточность. Журнал сердечно-сосудистой фармакологии, 42: 169–173.
  11. ^ а б Алеманни, М., Роккетти, М., Ре, Д., Заза, А. 2011. Роль и механизм субклеточного распределения Ca2 + в действии двух инотропных агентов с различной токсичностью. Журнал молекулярной и клеточной кардиологии, 50.5: 910-918.
  12. ^ Мовсесян М.А., Карими М., Грин К., Джонс Л.Р. 1994. Ca (2 +) - транспорт уровней АТФазы, фосфоламбана и кальсеквестрина в исправном и поврежденном миокарде человека. Тираж, 90: 653-657.