WikiDer > Лосмапимод - Википедия

Losmapimod - Wikipedia

Лосмапимод
Losmapimod.svg
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.158.124 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС26FN3О2
Молярная масса383.467 г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Лосмапимод (GW856553X) - исследуемый препарат, разрабатываемый Fulcrum Therapeutics для лечения фасциально-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (FSHD) и COVID-19.[1] Избирательно подавляет ферменты p38α / β митоген-активируемые протеинкиназы (МАПК), которые являются модуляторами DUX4 выражение и посредники воспаление.[2]

Возможное лечение ЛЛПД

Fulcrum Therapeutics, биотехнологическая компания из Массачусетса, определила ингибиторы p38α / β MAPK как мощные супрессоры экспрессии DUX4, подавление которой теоретически вызывает ЛЛД. Среди ингибиторов p38α / β MAPK компания Fulcrum выбрала лосмапимод в качестве предпочтительного кандидата для развития из-за его «существенных и привлекательных доклинических и клинических данных» из предыдущих GlaxoSmithKline (GSK) клинические испытания.[3]

Поскольку Фулкрам обнаружил потенциальную полезность ингибирования p38 MAPK при лечении ЛЛД, a Сент-Луис университет Исследовательская группа (SLU) независимо пришла к такому же выводу.[4][5] Исследовательская группа SLU обнаружила, что изоформы p38α и p38β независимо вносят вклад в экспрессию DUX4, что указывает на потенциальный выигрыш в изучении специфического для изоформ (p38α или p38β) ингибирования, чтобы сбалансировать терапевтические эффекты с побочными эффектами.

Теоретическим ограничением лосмапимода является то, что ингибирование киназы p38 может нарушать миогенез, что противоположно желаемому эффекту. Facio Therapies, голландская фармацевтическая компания, у которой есть собственный кандидат на лекарство от ЛЛД, объявила, что они исключили ингибиторы киназы p38 (включая лосмапимод) в качестве кандидата для развития, поскольку ингибиторы киназы p38 приводили к нарушению образования мышечной трубки на платформе разработки их лекарств.[6][7] В самом деле, др. Обнаружили, что отмена p38α нарушает формирование мышечной трубки.[8] Однако Fulcrum обнаружил, что ингибирование киназы p38 не нарушает слияние мышечных трубок на уровнях, достаточных для уменьшения DUX4.[9]

График разработки Fulcrum

  • Апрель 2019: Fulcrum приобрела у GSK глобальные права на losmapimod.[10]
  • Октябрь 2019 г .: Компания Fulcrum объявила о предварительных результатах фазы 1 клинического исследования лосмапимода. Пероральное введение лозмапимода продемонстрировало устойчивые концентрации препарата в мышечной ткани, которые в доклинических исследованиях in vitro показали эффективность в снижении уровней DUX4.[11]
  • По состоянию на ноябрь 2019 г .: Компания Fulcrum проводит два клинических испытания лозмапимода для лечения ЛЛПД. Одно исследование, ReDUX4, оценивает эффективность препарата в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы IIb.[12] Первоначально планировалось завершить август 2020 года, теперь планируется завершить первый квартал 2021 года из-за COVID-19 пандемия.[13] Второе испытание - это открытое клиническое испытание фазы II в Нидерландах, предполагаемое завершение которого - январь 2021 года.[14]
  • Январь 2020: Компания Fulcrum объявила о получении орфанный препарат статус для лосмапимод.
  • В июне 2020 года компания Fulcrum объявила о подаче заявки в FDA на начало клинического исследования фазы III лозмапимода для лечения COVID-19. Недавние данные указывают на то, что ингибирование p38 MAPK может иметь терапевтический эффект, возможно, за счет ослабления усиленного воспалительного ответа после SARS-CoV-2 инфекционное заболевание.[1]

Исторические исследования

Лосмапимод был обнаруженный и безуспешно развитый от GSK для лечения множества заболеваний. Несмотря на отсутствие доказательств эффективности, клинические испытания GSK показали, что лозмапимод в целом хорошо переносится более чем 3500 пациентами.[3][15][16]

GSK исследовала лозмапимод как терапевтическое средство для пациентов послеинфаркт миокарда (острое сердечно-сосудистое заболевание). Несмотря на клинические испытания фазы II[17][18][19][20][21][22] клиническое испытание фазы IIIA (ШИРИНА)[23] не показали значительного улучшения клинических результатов.[24] В октябре 2015 года GSK объявила об отмене запланированного испытания фазы IIIB, но «оценит все варианты будущего развития».[25]

GSK исследовала лозмапимод в качестве терапевтического средства при ХОБЛ, но проводились многочисленные клинические испытания фазы II.[26][27][28] не удалось показать, что лосмапимод улучшает переносимость упражнений,[15] функция легких,[15] артериальное воспаление,[16] эндотелиальная функция,[16] или частота обострений ХОБЛ[29] у пациентов с ХОБЛ. GSK прекратила разработку лосмапимода для лечения ХОБЛ в 2016 году.[30][31]

GSK исследовала лозмапимод в качестве терапевтического средства для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) на основании того, что депрессия коррелирует с повышением провоспалительных цитокинов.[32] Фаза II клинических испытаний[33][34] не смогли показать значительного улучшения симптомов депрессии и биомаркеров.[32]

Рекомендации

  1. ^ а б "Лозмапимод как потенциальное лечение COVID-19?". Общество FSHD. 10 июня 2020 г. Архивировано с оригинал 10 июня 2020 г.. Получено 10 июн 2020.
  2. ^ Aston NM, Bamborough P, Buckton JB, Edwards CD, Holmes DS, Jones KL и др. (Октябрь 2009 г.). «Ингибиторы активированной митогеном протеинкиназы p38alpha: оптимизация ряда бифениламидов для получения молекулы, подходящей для клинического прогрессирования». Журнал медицинской химии. 52 (20): 6257–69. Дои:10.1021 / jm9004779. PMID 19772287.
  3. ^ а б «ФОРМА S-1 РЕГИСТРАЦИОННОГО ЗАЯВЛЕНИЯ ПО ЗАКОНУ О ЦЕННЫХ БУМАГАХ ОТ 1933 FULCRUM THERAPEUTICS, INC». www.sec.gov. Комиссия по ценным бумагам и биржам. Получено 26 октября 2019.
  4. ^ Олива Дж., Галасински С., Ричи А., Кэмпбелл А. Э., Мейерс М. Дж., Моди Н. и др. (Август 2019 г.). "Клинически продвинутые ингибиторы p38 подавляют экспрессию DUX4 в клеточных и животных моделях лицевой и плечевой мышечной дистрофии". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 370 (2): 219–230. Дои:10.1124 / jpet.119.259663. ЧВК 6652132. PMID 31189728.
  5. ^ «В лаборатории исследования SLU останавливают токсический белок, связанный с мышечной дистрофией». www.newswise.com. Newswise. 23 октября 2019 г.. Получено 26 октября 2019.
  6. ^ "Facio представить на Конгрессе Всемирного общества мышц". Лицевая терапия. 30 сентября 2019 г.. Получено 9 ноября 2019.
  7. ^ «Facio раскрывает новый механизм, нацеленный на причину ЛЛПД». Лицевая терапия. 24 июн 2019. Получено 9 ноября 2019.
  8. ^ Perdiguero E, Ruiz-Bonilla V, Gresh L, Hui L, Ballestar E, Sousa-Victor P и др. (Март 2007 г.). «Генетический анализ киназ p38 MAP в миогенезе: фундаментальная роль p38alpha в прекращении пролиферации миобластов». Журнал EMBO. 26 (5): 1245–56. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601587. ЧВК 1817635. PMID 17304211.
  9. ^ Рохас Л.А., Валентин Э., Аккорси А., Маглио Дж., Шен Н., Робертсон А. и др. (12 июля 2019 г.). «P38α регулирует экспрессию DUX4 при фасциоскапуло-плечевой мышечной дистрофии». bioRxiv: 700195. Дои:10.1101/700195. Получено 9 ноября 2019.
  10. ^ "Fulcrum Therapeutics приобретает глобальные права на лосьмапимод, потенциально модифицирующий заболевание препарат для лечения лицево-капуло-плечевой мышечной дистрофии". BioSpace. 23 апреля 2019.
  11. ^ «Компания Fulcrum Therapeutics объявила о результатах клинических испытаний фазы 1 лозмапимода при ЛЛПД». Комната новостей GlobeNewswire. 4 октября 2019.
  12. ^ Номер клинического исследования NCT04003974 для «Эффективности и безопасности лозмапимода у субъектов с лицево-капуло-плечевой мышечной дистрофией (FSHD) (FSHD)» в ClinicalTrials.gov
  13. ^ «Лосмапимод компании Fulcrum не прошел промежуточный анализ в испытании мышечной атрофии». FierceBiotech.
  14. ^ Номер клинического исследования NCT04004000 за «Оценка безопасности, переносимости и изменений биомаркеров и оценки клинических исходов лозмапимода при ЛЛД1» на ClinicalTrials.gov
  15. ^ а б c Ватц Х, Барнакл Х, Хартли Б. Ф., Чан Р. (январь 2014 г.). «Эффективность и безопасность ингибитора p38 MAPK лосмапимода для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Ланцет. Респираторная медицина. 2 (1): 63–72. Дои:10.1016 / S2213-2600 (13) 70200-5. PMID 24461903.
  16. ^ а б c Фиск М., Чериян Дж., Мохан Д., Форман Дж., Мяки-Петая К.М., МакЭниери С.М. и др. (2018). «Ингибитор активированной митогеном протеинкиназы p38 лосмапимод у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с системным воспалением, стратифицированный по фибриногену: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». PLOS ONE. 13 (3): e0194197. Bibcode:2018PLoSO..1394197F. Дои:10.1371 / journal.pone.0194197. ЧВК 5863984. PMID 29566026.
  17. ^ Номер клинического исследования NCT00474864 за «Исследование по оценке влияния GW856553 на эндотелиальную функцию / соответствие сосудов у субъектов с дислипидемией». в ClinicalTrials.gov
  18. ^ Номер клинического исследования NCT00633022 для «Исследования по оценке эффектов 3-месячного дозирования с GW856553, согласно оценке FDG-PET / CT Imaging» на ClinicalTrials.gov
  19. ^ Номер клинического исследования NCT00910962 для «Исследования по оценке безопасности 12-недельного приема GW856553 и его влияния на маркеры воспаления, размер инфаркта и сердечную функцию у субъектов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (солнцестояния)» ClinicalTrials.gov
  20. ^ Чериян Дж., Уэбб А.Дж., Саров-Блат Л., Эльхавад М., Уоллес С.М., Мяки-Петая К.М. и др. (Февраль 2011 г.). «Ингибирование митоген-активируемой протеинкиназы p38 улучшает вазодилатацию, опосредованную оксидом азота, и уменьшает воспаление при гиперхолестеринемии». Тираж. 123 (5): 515–23. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.971986. PMID 21262998. S2CID 25095165.
  21. ^ Эльхавад М., Радд Дж. Х., Саров-Блат Л., Кай Дж., Уэллс Р., Дэвис Л. К. и др. (Сентябрь 2012 г.). «Эффекты ингибирования митоген-активированной протеинкиназы p38 на сосудистое и системное воспаление у пациентов с атеросклерозом». JACC. Сердечно-сосудистые изображения. 5 (9): 911–22. Дои:10.1016 / j.jcmg.2012.02.016. PMID 22974804.
  22. ^ Ньюби Л.К., Марбер М.С., Меллони С., Саров-Блат Л., Аберле Л.Х., Эйлуорд П.Е. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Лосмапимод, новый ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы p38, при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST: рандомизированное исследование фазы 2». Ланцет. 384 (9949): 1187–95. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 60417-7. PMID 24930728. S2CID 38041584.
  23. ^ Номер клинического исследования NCT02145468 для «Исследования клинических результатов фазы 3 для сравнения частоты серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий у субъектов с острым коронарным синдромом, получавших лозмапимод, по сравнению с плацебо (LATITUDE-TIMI 60)» на ClinicalTrials.gov
  24. ^ О'Донохью М.Л., Глейзер Р., Кавендер М.А., Эйлуорд П.Е., Бонака М.П., ​​Будай А. и др. (Апрель 2016 г.). «Влияние лосмапимода на сердечно-сосудистые исходы у пациентов, госпитализированных с острым инфарктом миокарда: рандомизированное клиническое испытание». JAMA. 315 (15): 1591–9. Дои:10.1001 / jama.2016.3609. PMID 27043082.
  25. ^ «GSK предоставляет обновленную информацию о LATITUDE-TIMI 60 (сердечно-сосудистое исследование лосмапимода)». GSK. 27 октября 2015 г.. Получено 12 августа 2019.
  26. ^ Номер клинического исследования NCT01218126 для "Рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования параллельных групп, многоцентрового исследования диапазона доз для оценки эффективности и безопасности таблеток лосмапимода, вводимых дважды в день по сравнению с плацебо в течение 24 недель у взрослых субъектов с хронической обструктивной болезнью легких" ( ХОБЛ) "в ClinicalTrials.gov
  27. ^ Номер клинического исследования NCT01541852 для "Лозмапимод у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, стратифицированных по фибриногену. (ЭВОЛЮЦИЯ)" на ClinicalTrials.gov
  28. ^ Номер клинического исследования NCT02299375 для «Исследование безопасности и эффективности лозмапимода (GW856553) у пациентов с часто обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)» на ClinicalTrials.gov
  29. ^ Паско С., Коста М., Маркс-Концалик Дж., Маккай Е., Ян С., Щербовский П.С. (сентябрь 2017 г.). «Биологические эффекты ингибитора p38 MAPK лосмапимод не приводят к клиническим преимуществам при ХОБЛ». Респираторная медицина. 130: 20–26. Дои:10.1016 / j.rmed.2017.07.002. PMID 29206629.
  30. ^ Keown A (26 октября 2016 г.). «GlaxoSmithKline прекращает разработку лосьмапимода для лечения ХОБЛ». BioSpace. Получено 11 августа 2019.
  31. ^ Лоуренс С. (26 октября 2016 г.). «GSK отбрасывает пару кандидатов на позднюю стадию ХОБЛ и ВИЧ». FierceBiotech. Получено 11 августа 2019.
  32. ^ а б Инамдар А., Мерло-Пич Э, Джи М., Макуми С., Мистри П., Робертсон Дж. И др. (Июнь 2014 г.). «Оценка антидепрессивных свойств ингибитора киназы p38 MAP лосмапимода (GW856553) при большом депрессивном расстройстве: результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых многоцентровых исследований с использованием байесовского подхода». Журнал психофармакологии. 28 (6): 570–81. Дои:10.1177/0269881114529377. PMID 24699061. S2CID 1370216.
  33. ^ Номер клинического исследования NCT00569062 для "Исследование GW856553X для лечения депрессии" на ClinicalTrials.gov
  34. ^ Номер клинического исследования NCT00976560 для «Клинического исследования по тестированию нового препарата для лечения большой депрессии» на ClinicalTrials.gov