WikiDer > Нейрофибриллярный клубок

Neurofibrillary tangle
Микроскопия клетки с нейрофибриллярными клубками (отмечены стрелками).

Нейрофибриллярные сплетения (NFT) являются совокупностью гиперфосфорилированный тау-белок которые чаще всего называются первичными маркер из Болезнь Альцгеймера. Их присутствие также обнаруживается при многих других заболеваниях, известных как таупатии. Мало что известно об их точном отношении к различным патологиям.

Формирование

Нейрофибриллярные клубки образованы гиперфосфорилирование из микротрубочка-ассоциированный белок известный как тау, заставляя его агрегировать или группироваться в нерастворимой форме. (Эти скопления гиперфосфорилированного тау-белка также называют PHF, или "парные спиральные нитиТочный механизм образования клубков до конца не изучен, и до сих пор остается спорным вопрос о том, являются ли клубки основным причинным фактором болезни или играют более второстепенную роль.

Цитоскелетные изменения

Три различных состояния созревания NFT были определены с использованием антител и анти-убиквитин иммуноокрашивание. На стадии 0 морфологически нормальные пирамидные клетки показывающий диффузный или мелкозернистый цитоплазматический окрашивание анти-тау. Другими словами, клетки здоровы с минимальным присутствием тау; на этапе 1 какой-то нежный удлиненный включения окрашены тау антитела (это ранние колтуны); этап 2 представлен классической демонстрацией NFT с окрашиванием антителом; стадия 3 представлена ​​призрачными клубками (клубками вне клеток, где хозяин нейрон умер), которые характеризуются пониженным анти-тау-белком, но заметным иммуноокрашиванием против убиквитина.[1]

Причины

Схема распада микротрубочек при болезни Альцгеймера

Мутировавший тау

Традиционно считается, что тау связывается с микротрубочки и способствует их формированию и стабилизации. Однако когда тау гиперфосфорилирован, он не может связываться, и микротрубочки становятся нестабильными и начинают распадаться. Несвязанный тау-белок собирается вместе в образования, называемые нейрофибриллярными клубками.[2] Более конкретно, внутриклеточные поражения, известные как претанглы, развиваются, когда тау-белок чрезмерно фосфорилируется и при неправильном аминокислота остатки. Эти поражения со временем развиваются в нитчатый нейрофибриллярные клубки (NFT), которые мешают многочисленным внутриклеточным функциям. В поисках надежной животной модели для патологий, связанных с тау-белком, исследователи выделили человеческий мутантный тау-белок P301L. ген у взрослых мышей. Этот эксперимент привел к образованию нейрофибриллярных клубков и предварительных клубков.[нужна цитата] Человеческий мутантный ген тау P301 связан с лобно-височной слабоумие с паркинсонизмом, другой таупатией, связанной с NFT. Было обнаружено, что степень патологии тау-белка зависит от времени и уровня экспрессии генов.[3] Группы, получающие комбинацию промоутер и усилитель в вектор наблюдали повышенную экспрессию тау-белка уже через 3 недели после инъекции вектора, которую измеряли с помощью Вестерн-блоттинг.[3] Эти группы также показали большую патологию по сравнению с группами с меньшей экспрессией мутантного тау. Кроме того, NFT были четко обнаружены иммуноэлектронная микроскопия в 4 месяца, но не в 2 месяца. Однако как через 2, так и через 4 месяца наблюдались предварительно запутанные структуры, предполагающие, что формирование NFT не завершится к 4 месяцам и будет продолжать развиваться со временем.[3]

Травматическое повреждение мозга

Предварительные исследования показывают, что отложения железа из-за кровотечение, следуя травматическое повреждение мозга (TBI), может увеличивать тау патология. Хотя TBI обычно не приводит к ускоренному формированию NFT, дальнейшая работа может определить, есть ли другие компоненты крови или факторы, не связанные с кровоизлияниями, вовлечены в это вызванное ЧМТ усиление тау-патологии.[4] Чаще всего NFT связаны с повторяющейся легкой ЧМТ, а не с одним случаем тяжелой черепно-мозговой травмы.[5] Например, нейродегенеративное заболевание. хроническая травматическая энцефалопатия (CTE), ранее назывался пугилистическое слабоумие, тесно связан с NFT и нейропиль потоки.

Алюминий

Идея о том, что существует связь между воздействием алюминия и образованием нейрофибриллярных клубков, в течение некоторого времени витала в научном сообществе, но не получила окончательного подтверждения или игнорирования. Недавно было проведено исследование, посвященное изучению гиппокамп CA1 клетки людей с болезнью Альцгеймера и без нее показали, что небольшая часть пирамидных клеток содержит цитоплазматический бассейны в их сомы содержащие ранние NFT. Эти цитоплазматические пулы представляют собой агрегаты комплекса алюминий / гиперфосфорилированный тау, подобные зрелым NFT. (Уолтон)[указывать] Хотя связь между алюминием и NFT и AD сохраняется, есть свидетельства того, что алюминий не вызывает напрямую образование NFT или AD.[6] Однако утверждается, что хроническое потребление алюминия может вызвать болезнь Альцгеймера из-за разрушения микротрубочек в нитях.[7][8]

Патология

Было показано, что степень когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как AD, в значительной степени коррелирует с наличием нейрофибриллярных клубков.[9]

Вредный или защитный?

Было высказано предположение, что образование NFT не имеет причинно-следственной связи с заболеванием. Скорее, NFT могут быть произведены в ответ на различные условия и фактически могут быть компенсирующей реакцией против окислительный стресс и выполняет защитную функцию. Сделано несколько аргументов в пользу того, что NFT, возможно, являются защитными, а не вредными. Во-первых, возникает спор о влиянии нейрофибриллярных клубков на жизнеспособность нейронов, потому что некоторые нейроны, содержащие NFT, выживают десятилетиями.[2] Кроме того, NFT были обнаружены у практически здоровых людей, что указывает на то, что NFT не имеют прямого отношения к нервной системе. вырождение. Было высказано предположение, что образование NFT является частью многогранной компенсаторной реакции, при которой окислительное повреждение активирует несколько киназы, которые затем способны фосфорилировать тау. Это затем вызывает раннее образование NFT, которые уменьшают окислительное повреждение и продлевают функцию нейрона.[2] Хотя теория интригует, ученые не пришли к твердому выводу о том, какую роль NFT играют в нейродегенеративных заболеваниях.

Результаты нового исследования [10] предполагают, что специфическое фосфорилирование тау (по треонину-205) оказывает защитное действие на нейроны на мышиной модели эксайтотоксической токсичности бета-амилоида. Авторы предполагают, что причина модификации тау-белка заключается в защите от повреждений, вызванных агрегацией амилоидных белков. Белок, называемый киназой p38γ, фосфорилирует тау по аминокислоте треонин-205. Активность этого фермента гамма-киназы в основном теряется по мере прогрессирования болезни Альцгеймера, что свидетельствует об утрате этого защитного эффекта. Повторное введение p38γ и повышение его активности предотвратило возникновение дефицита памяти в их мышиной модели, что позволяет предположить, что этот фермент является потенциальной мишенью для будущих методов лечения. Однако повышение активности киназ оказалось затруднительным).[11]

Потеря нейронов

Традиционно считается, что NFT играют важную роль в потере нейронов, они являются ранним явлением при патологиях, таких как болезнь Альцгеймера, и по мере того, как образуется больше NFT, потеря нейронов значительно увеличивается. Однако было показано, что существует значительная потеря нейронов до образования нейрофибриллярных клубков, и что NFT составляют лишь небольшую часть (около 8,1%) этой потери нейронов.[12] В сочетании с долговечностью нейронов, содержащих NFT, вполне вероятно, что какой-то другой фактор в первую очередь ответственен за большую часть потери нейронов при этих заболеваниях, а не за образование нейрофибриллярных клубков.

Первичная возрастная таупатия в сравнении с классической болезнью Альцгеймера

В настоящее время неясно, действительно ли первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ), термин, который включает в себя некоторые случаи, ранее называвшиеся нейрофибриллярной деменцией с преобладанием клубочков (NFTPD) или деменцией только с клубками, является вариантом традиционной болезни Альцгеймера или отдельным субъектом. Характеризуется более поздним началом и более легкими когнитивными нарушениями, распространение патологии NFT более тесно связано с таковой, обнаруженной при долгожители отсутствие или ограниченное когнитивное нарушение. NFT обычно ограничиваются аллокортикальный/лимбический области мозга с ограниченным прогрессированием до неокортекс но большая плотность в области аллокортика / гиппокампа. Бляшки вообще отсутствуют.[13][14]

Болезнь Альцгеймера с сопутствующей деменцией с тельцами Леви (AD + DLB)

Степень вовлеченности NFT в AD определяется Постановка Браака. Стадии I и II браака используются, когда участие NFT ограничивается в основном трансгенныхэнторинал область головного мозга. Стадии III и IV показаны при вовлечении лимбических областей, таких как гиппокамп, и V и VI при обширном поражении неокортекса. Это не следует путать со степенью старческий налет вовлеченность, которая прогрессирует по-разному.[15]

Нейрофибриллярный клубок и модифицированные баллы Браака были ниже при AD + DLB, однако показатели NFT неокортекса показывают заметно разные паттерны между AD + DLB и классической болезнью Альцгеймера. В чистом AD NFT преимущественно обнаруживаются на высокой частоте: в AD + DLB распределение частоты NFT было бимодальным: NFT либо были частыми, либо отсутствовали. Кроме того, частота неокортикальных NFT в группе AD + DLB имеет тенденцию параллельна тяжести других типов тау-белка. цитопатология.[16]

Связь с агрессией и депрессией у пациентов с болезнью Альцгеймера

Недавнее исследование искало корреляцию между количественными аспектами болезни Альцгеймера (потеря нейронов, нейритная бляшка и нагрузка нейрофибриллярного клубка) и агрессией, часто обнаруживаемой у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было обнаружено, что только увеличение нагрузки нейрофибриллярного клубка было связано с выраженностью агрессии и хронической агрессией у пациентов с болезнью Альцгеймера.[17] Хотя это исследование действительно указывает на корреляция между нагрузкой NFT и степенью агрессии, он не обеспечивает причинный аргумент.

Исследования также показали, что пациенты с БА и коморбидными депрессия демонстрируют более высокие уровни образования нейрофибриллярных клубков, чем люди с БА, но без депрессии.[18] Коморбидная депрессия увеличивала шансы на продвинутую стадию невропатологического заболевания даже с учетом возраста, пола, образования и когнитивных функций.[18]

лечение

Обзор РНК-интерференции.

Статины

Статины было показано, что они снижают нагрузку на нейрофибриллярный клубок на моделях мышей, вероятно, из-за их противовоспалительное средство мощности.[19]

Циклинзависимая киназа 5

Циклинзависимая киназа 5 (CDK5) представляет собой киназу, которая, как ранее предполагалось, вносит вклад в патологии тау-белка. РНК-интерференция (RNAi) опосредованное подавление гена CDK5 было предложено в качестве новой терапевтической стратегии против тау-патологии, такой как нейрофибриллярные клубки. Сбить CDK5 снижает фосфорилирование тау в первичные нейрональные культуры и в моделях мышей. Более того, это подавление показало резкое уменьшение количества нейрофибриллярных клубков. Однако в таких условиях, как Болезнь Альцгеймера, только около 1% является наследственным, и поэтому РНКи-терапия может быть недостаточной для удовлетворения потребностей большинства тех, кто страдает этим заболеванием.[20]

Литий

Литий снижает фосфорилирование тау.[21] Было показано, что лечение литием снижает плотность нейрофибриллярных клубков на трансгенных моделях в гиппокампе и спинной мозг. Несмотря на снижение плотности NFT, нарушения двигательной функции и памяти не улучшились после лечения. Кроме того, у пациентов, проходящих лечение литием, не наблюдалось никаких профилактических эффектов.[21]

Куркумин

Куркумин (как Longvida) было показано, что снижает дефицит памяти и количество мономеров тау-белка на животных моделях, однако никакие клинические испытания не показали, что куркумин удаляет тау-белок из мозга.[22]

Прочие условия

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Банчер С., Бруннер С., Лассманн Х., Будка Х., Джеллингер К., Виче Г., Зайтельбергер Ф., Грундке-Икбал I, Вишневски Х.М. и др. (1989). «Накопление аномально фосфорилированного x предшествует образованию нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера». Brain Res. 477 (1–2): 90–99. Дои:10.1016/0006-8993(89)91396-6. PMID 2495152.
  2. ^ а б c Lee H.G .; Perry G .; Морейра П. И .; Гаррет М. Р .; Liu Q .; Zhu X. W .; и другие. (2005). «Фосфорилирование тау-белка при болезни Альцгеймера: возбудитель или защитник?». Тенденции в молекулярной медицине. 11 (4): 164–169. Дои:10.1016 / j.molmed.2005.02.008. HDL:10316/4769. PMID 15823754.
  3. ^ а б c Klein R. L .; Lin W. L .; Диксон Д. У .; Льюис Дж .; Hutton M .; Дафф К .; и другие. (2004). «Быстрое образование нейрофибриллярного клубка после локального переноса гена мутировавшего тау-белка». Американский журнал патологии. 164 (1): 347–353. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 63124-0. ЧВК 1602230. PMID 14695347.
  4. ^ Yoshiyama Y .; Урю К .; Higuchi M .; Longhi L .; Hoover R .; Fujimoto S .; и другие. (2005). «Усиленное образование нейрофибриллярных клубков, церебральная атрофия и когнитивные нарушения, вызванные повторяющимися легкими повреждениями головного мозга в модели трансгенных мышей с таупатией. [Статья]». Журнал нейротравмы. 22 (10): 1134–1141. Дои:10.1089 / neu.2005.22.1134. PMID 16238489.
  5. ^ ДеКоски С. Т .; Ikonomovic M. D .; Ганди С. (2010). «Травматическое повреждение головного мозга - футбол, война и долгосрочные последствия». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (14): 1293–1296. Дои:10.1056 / NEJMp1007051. PMID 20879875.
  6. ^ Эдвардсон Дж. А., Кэнди Дж. М., Инс П. Г. и др. (1992). Накопление алюминия, отложение бета-амилоида и нейрофибриллярные изменения в центральной нервной системе. Ciba Найдено. Symp. Симпозиумы Фонда Новартис. 169. С. 165–79. Дои:10.1002 / 9780470514306.ch10. ISBN 9780470514306. PMID 1490421.
  7. ^ Уолтон, младший (2013). «Вовлечение алюминия в прогрессирование болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера. 35 (1): 7–43. Дои:10.3233 / JAD-121909. PMID 23380995.
  8. ^ Уолтон, младший (2014). «Хроническое потребление алюминия вызывает болезнь Альцгеймера: применение критериев причинности сэра Остина Брэдфорда Хилла». Журнал болезни Альцгеймера. 40 (4): 765–838. Дои:10.3233 / JAD-132204. PMID 24577474.
  9. ^ Браски М. Н .; Клундер А.Д .; Хаяси К. М .; Protas H .; Кепе В .; Миллер К. Дж .; и другие. (2010). «Визуализация бляшек и путаницы и познание при нормальном старении и болезни Альцгеймера. [Статья]». Нейробиология старения. 31 (10): 1669–1678. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2008.09.012. ЧВК 2891885. PMID 19004525.
  10. ^ Иттнер, А; Chua, S.W .; Bertz, J; Фолькерлинг, А; Ван дер Ховен, Дж; Гладбах, А; Przybyla, M; Bi, M; Ван Хаммель, А; Stevens, C.H .; Иппати, S; Suh, L. S .; Макмиллан, А; Сазерленд, G; Kril, J. J .; Silva, A. P .; Маккей, Дж; Поляк, А; Delerue, F; Ke, Y. D .; Иттнер, Л. М. (2016). «Сайт-специфическое фосфорилирование тау-белка подавляет токсичность амилоида-β у мышей с болезнью Альцгеймера». Наука. 354 (6314): 904–908. Bibcode:2016Научный ... 354..904I. Дои:10.1126 / science.aah6205. PMID 27856911.
  11. ^ «Неужели фосфорилирование тау - это плохо? - ALZFORUM».
  12. ^ Kril J. J .; Patel S .; Harding A. J .; Халлидей Г. М. (2002). «Потеря нейронов из гиппокампа при болезни Альцгеймера превышает образование внеклеточного нейрофибриллярного клубка. [Статья]». Acta Neuropathologica. 103 (4): 370–376. Дои:10.1007 / s00401-001-0477-5. PMID 11904757.
  13. ^ Санта-Мария I, Хаджиаги А., Лю X, Вассершайд Дж., Нельсон П. Т., Дьюар К., Кларк Л. Н., Крари Дж. Ф. (ноябрь 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубочков». Acta Neuropathol. 124 (5): 693–704. Дои:10.1007 / s00401-012-1017-1. ЧВК 3608475. PMID 22802095.
  14. ^ Санта-Мария, Исмаил; Хаджиаги, Айя; Лю Синьминь; Вассершайд, Джессика; Нельсон, Питер Т .; Дьюар, Кен; Clark, Lorraine N .; Crary, Джон Ф. (2012). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубочков». Acta Neuropathologica. 124 (5): 693–704. Дои:10.1007 / s00401-012-1017-1. ЧВК 3608475. PMID 22802095.
  15. ^ Braak, H .; Браак, Э. (1991). «Невропатологическая стадия изменений, связанных с болезнью Альцгеймера». Acta Neuropathologica. 82 (4): 239–59. Дои:10.1007 / BF00308809. PMID 1759558.
  16. ^ Геринг, М., Линн, М., и Мирра, С.С. (февраль 1999 г.). «Нейрофибриллярная патология при болезни Альцгеймера с тельцами Леви - две подгруппы». Архив неврологии. 56 (2): 203–208. Дои:10.1001 / archneur.56.2.203. PMID 10025425.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  17. ^ Lai M. K. P .; Chen C.P .; Надежда Т .; Есири М. М. (2010). «Изменения нейрофибриллярного клубка гиппокампа и агрессивное поведение при деменции». NeuroReport. 21 (17): 1111–1115. Дои:10.1097 / WNR.0b013e3283407204. PMID 20890229.
  18. ^ а б Rapp M. A .; Schnaider-Beeri M .; Purohit D. P .; Perl D. P .; Арутюнян В .; Сано М. (2008). «Увеличение нейрофибриллярных клубков у пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующей депрессией». Американский журнал гериатрической психиатрии. 16 (2): 168–174. Дои:10.1097 / JGP.0b013e31816029ec. PMID 18239198.
  19. ^ Boimel M .; Григориадис Н .; Lourbopoulos A .; Тулуми О .; Rosenmann D .; Абрамский О .; и другие. (2009). «Статины уменьшают нагрузку на нейрофибриллярный клубок в мышиной модели таупатии. [Статья]». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии. 68 (3): 314–325. Дои:10.1097 / NEN.0b013e31819ac3cb. PMID 19225406.
  20. ^ Piedrahita D .; Эрнандес I .; Лопес-Тобон А .; Федоров Д .; Обара Б .; Manjunath B.S .; и другие. (2010). «Подавление CDK5 уменьшает нейрофибриллярные путаницы у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера». Журнал неврологии. 30 (42): 13966–13976. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3637-10.2010. ЧВК 3003593. PMID 20962218.
  21. ^ а б Leroy K .; Андо К .; Heraud C .; Йылмаз З .; Authelet M .; Boeynaems J. M .; и другие. (2010). «Лечение литием останавливает развитие нейрофибриллярных клубков у мутантных трансгенных мышей с тау-белком с развитой нейрофибриллярной патологией» (PDF). Журнал болезни Альцгеймера. 19 (2): 705–719. Дои:10.3233 / JAD-2010-1276. PMID 20110614.
  22. ^ Ма QL, Zuo X, Yang F, Убеда O, Gant D, Алавердян M, Teng E, Hu S, Chen PP, Maiti P, Teter B, Cole GM, Frautschy SA (2012). «Куркумин подавляет растворимые олигомеры тау-белка и корректирует молекулярный шаперон, синаптические и поведенческие дефициты у старых трансгенных мышей человека». Журнал биологической химии. 288 (6): 4056–65. Дои:10.1074 / jbc.M112.393751. ЧВК 3567657. PMID 23264626.
  23. ^ Уильямс, Дэвид Р.; Лис, Эндрю Дж (2009). «Прогрессирующий супрануклеарный паралич: клинико-патологические концепции и диагностические проблемы». Ланцетная неврология. 8 (3): 270–9. Дои:10.1016 / S1474-4422 (09) 70042-0. PMID 19233037.
  24. ^ Робертс, GW (1988). «Иммуноцитохимия нейрофибриллярных клубков при пугилистической деменции и болезни Альцгеймера: доказательства общего генеза». Ланцет. 2 (8626–8627): 1456–8. Дои:10.1016 / S0140-6736 (88) 90934-8. PMID 2904573.
  25. ^ Selkoe, Деннис Дж .; Подлисный, Марсия Б. (2002). «Расшифровка генетической основы болезни Альцгеймера». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 3 (1): 67–99. Дои:10.1146 / annurev.genom.3.022502.103022. PMID 12142353.
  26. ^ Hof PR, Nimchinsky EA, Buée-Scherrer V, et al. (1994). «Комплекс бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма-деменции Гуама: количественная невропатология, иммуногистохимический анализ нейрональной уязвимости и сравнение с родственными нейродегенеративными расстройствами». Acta Neuropathol. 88 (5): 397–404. Дои:10.1007 / BF00389490. PMID 7847067.
  27. ^ Брат, Дэниел Дж .; Gearing, Марла; Голдтуэйт, Патрисия Т .; Wainer, Bruce H .; Бургер, Питер С. (2001). «Тау-ассоциированная невропатология в опухолях ганглиозных клеток увеличивается с возрастом пациента, но не связана с генотипом ApoE». Невропатология и прикладная нейробиология. 27 (3): 197–205. Дои:10.1046 / j.1365-2990.2001.00311.x. PMID 11489139.
  28. ^ Хальпер, Дж; Scheithauer, BW; Окадзаки, H; Лоуз-младший, ER (1986). «Менингио-ангиоматоз: отчет о шести случаях с особым упором на возникновение нейрофибриллярных клубков». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии. 45 (4): 426–46. Дои:10.1097/00005072-198607000-00005. PMID 3088216.
  29. ^ Paula-Barbosa, M.M .; Brito, R .; Silva, C.A .; Faria, R .; Круз, К. (1979). «Нейрофибриллярные изменения коры головного мозга больного подострым склерозирующим панэнцефалитом (ПСПЭ)». Acta Neuropathologica. 48 (2): 157–60. Дои:10.1007 / BF00691159. PMID 506699.
  30. ^ Вишневски, Кристина; Джервис, Джордж А .; Моретц, Роджер С .; Вишневский, Хенрик М. (1979). «Нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера при заболеваниях, отличных от старческой и пресенильной деменции». Анналы неврологии. 5 (3): 288–94. Дои:10.1002 / ana.410050311. PMID 156000.

внешние ссылки