WikiDer > PDE6B
Стержень cGMP-специфической 3 ', 5'-циклической субъединицы бета фосфодиэстеразы представляет собой бета-субъединицу белкового комплекса PDE6, который кодируется PDE6B ген.[5][6] PDE6 имеет решающее значение для передачи и усиления визуального сигнала. Существование этой бета-субъединицы необходимо для нормального функционирования PDE6. Мутации в этой субъединице ответственны за дегенерацию сетчатки, такую как пигментный ретинит[7][8] или врожденный стационарный куриная слепота.[9]
Структура
PDE6 - это белковый комплекс, расположенный на фоторецепторвнешний сегмент, и играет важную роль в фототрансдукция каскад.[10] Есть два типа фоторецепторов: шишки и стержни. Палочко-конусные комплексы PDE6 имеют разное строение. PDE6β вместе с PDE6α и две идентичные ингибирующие субъединицы, PDE6γ, формируем стержень PDE6 холоэнзим[11] в то время как комплекс PDE6 конуса состоит только из двух идентичных каталитических субъединиц PDE6α '.[12] PDE6β, одна из каталитических единиц в стержневом PDE6, состоит из трех доменов: двух N-концевой GAF домены и один C-терминал каталитический домен.[13] Некаталитические домены GAF ответственны за cGMP привязка. С-конец взаимодействует с клеточной мембраной посредством изопренилирование и S-карбоксилметилирование.[12]
Функция
Поглощение фотонов родопсин вызывает преобразование сигнала каскад в стержневых фоторецепторах. Эта фототрансдукция каскад приводит к гидролизу cGMP автор: cGMP-фосфодиэстераза (PDE), который закрывает cGMP-gated каналы и гиперполяризует клетку.[14] PDE6β необходим для образования функционального холофермента фосфодиэстеразы.[12]
Функция PDE6
PDE6 - это высококонцентрированный белок фоторецепторов сетчатки. При наличии домена GAF PDE6 может активно связываться с cGMP. Неактивный PDE6 в темноте позволяет cGMP связываться с cGMP закрытые ионные каналы. Канал остается открытым, пока с ним связывается цГМФ, что обеспечивает постоянный поток электронов в фоторецепторную клетку через плазматическая мембрана. Свет вызывает зрительный пигмент, родопсин, активировать. Этот процесс приводит к высвобождению субъединицы PDE6γ из PDE6αβ, активируя PDE6, что приводит к гидролиз cGMP. Без связывания цГМФ ионный канал закрывается, что приводит к гиперполяризация.[12] После гиперполяризации преснаптический передатчик снижается. Далее фермент гуанилатциклаза восстанавливает цГМФ, который повторно открывает мембранные каналы. Этот процесс называется световой адаптацией.
Функция PDE6B
PDE6β - единственный белок, который подвергается двум типам посттрансляционная модификация, пренилирование и карбоксиметилирование.[15] В геранилгеранильная группа PDE6B является результатом этих модификаций, которые ответственны за взаимодействие стержня PDE6 с мембраной.
На рисунке слева показан аальфа / бета-димер PDE6 синим и пурпурным цветом, а убединицы гамма - зеленым и оранжевым.
Исследования на животных
rd1 мышь
Мутация PDE6b ген приводит к нарушению функции PDE, что приводит к нарушению гидролиза цГМФ. В rd1 мышь является хорошо охарактеризованной животной моделью пигментного ретинита, вызванного мутацией гена Pde6b.[16] Фенотип был впервые обнаружен у беспалых мышей в 1920-х годах Килером.[17] Вставка лейкемии мышей провирус присутствует около первого экзон в сочетании с точечной мутацией, которая вводит стоп-кодон в экзон 7. В дополнение к rd1 мыши, миссенс-мутация (R560C) в экзоне 13 Pde6b ген является характером другой животной модели рецессивной дегенерации сетчатки.
В rd1 У животных палочковые фоторецепторные клетки сетчатки начинают дегенерировать примерно на 10-й постнатальный день, и к 3-м неделям палочковые фоторецепторы не остаются. Дегенерации предшествует накопление цГМФ в сетчатке и коррелирует с недостаточной активностью палочкового фоторецептора цГМФ-фосфодиэстеразы.[16][18] Конические фоторецепторы в течение года подвергаются более медленной дегенерации, что приводит к полному ослеплению мутантов.[19] Возможность изменения течения дегенерации сетчатки посредством субретинальной инъекции рекомбинантных дефектных репликаций. аденовирус который содержал кДНК мыши для PDE6β дикого типа, был протестирован в rd1 мышей.[20] Субретинальное введение rd1 мышей проводили через 4 дня после рождения, до начала дегенерации стержневых фоторецепторов. После терапии были обнаружены транскрипты Pde6β и ферментативная активность, а гистологические исследования показали, что гибель фоторецепторных клеток значительно замедляется.[6]
Альбинос FVB мышь лабораторный штамм слепнет к возрасту отъема из-за мутантного аллеля PDE6b ген. Существуют пигментированные производные штаммы FVB, у которых отсутствует этот признак.
rcd1 собака
Похожий на rd1 у мышей дисплазия палочки-шишки типа 1 (rcd1-PRA) является формой прогрессирующая атрофия сетчатки (PRA) с ранним началом заболевания. В Ирландский сеттер представляет собой охарактеризованную животную модель rcd1. Мутация вызвана бессмысленной мутацией в pde6b ген. Фоторецепторы начинают дегенерацию на 13-й день после рождения, пока собака не ослепнет полностью.[21]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000133256 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029491 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Бейтман Дж. Б., Клисак И., Коджис Т., Мохандас Т., Спаркс Р.С., Ли Т.С., Эпплбери М.Л., Боуз С., Фарбер Д.Б. (март 1992 г.). «Отнесение бета-субъединицы палочковидного фоторецептора цГМФ фосфодиэстеразы гена PDEB (гомолог мышиного гена rd) к хромосоме 4p16 человека». Геномика. 12 (3): 601–3. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90454-Z. PMID 1313787.
- ^ а б «Ген Entrez: PDE6B фосфодиэстераза 6B, cGMP-специфическая, палочка, бета (врожденная стационарная куриная слепота 3, аутосомно-доминантная)».
- ^ Ван Кью, Чен Кью, Чжао К., Ван Л., Ван Л., Трабулси Э.И. (2001). «Новости молекулярной генетики пигментного ретинита». Офтальмологическая генетика. 22 (3): 133–54. Дои:10.1076 / opge.22.3.133.2224. PMID 11559856. S2CID 24004113.
- ^ Danciger, M; Blaney, J; Гао, YQ; Zhao, DY; Heckenlively, JR; Якобсон, С. Г.; Фарбер, ДБ (1 ноября 1995 г.). «Мутации в гене PDE6B при аутосомно-рецессивном пигментном ретините». Геномика. 30 (1): 1–7. Дои:10.1006 / geno.1995.0001. PMID 8595886.
- ^ «RetNet: гены и выявленные локусы, вызывающие заболевания сетчатки». RetNet. Получено 12 мая 2015.
- ^ Хан Дж., Динкулеску А., Дай Х, Ду В, Смит В. К., Панг Дж. (20 декабря 2013 г.). «Обзор: история и роль естественных моделей мышей с мутациями Pde6b». Молекулярное зрение. 19: 2579–89. ЧВК 3869645. PMID 24367157.
- ^ Гулати С., Пальчевски К., Энгель А., Штальберг Х., Ковачик Л. (февраль 2019 г.). «Крио-ЭМ структура фосфодиэстеразы 6 раскрывает понимание аллостерической регуляции фосфодиэстераз I типа». Достижения науки. 27 (5): eaav4322. Дои:10.1126 / sciadv.aav4322. ЧВК 6392808. PMID 30820458.
- ^ а б c d Cote RH (июнь 2004 г.). «Характеристики фоторецепторной ФДЭ (ФДЭ6): сходства и различия с ФДЭ5». Международный журнал исследований импотенции. 16 Дополнение 1: С28-33. Дои:10.1038 / sj.ijir.3901212. PMID 15224133.
- ^ Гулати С., Пальчевски К., Энгель А., Штальберг Х., Ковачик Л. (февраль 2019 г.). «Крио-ЭМ структура фосфодиэстеразы 6 раскрывает понимание аллостерической регуляции фосфодиэстераз I типа». Достижения науки. 27 (5): eaav4322. Дои:10.1126 / sciadv.aav4322. ЧВК 6392808. PMID 30820458.
- ^ Храмцов Н.В., Фещенко Е.А., Суслова В.А., Шмуклер Б.Е., Терпугов Б.Е., Ракитина Т.В., Атабекова Н.В., Липкин В.М. (август 1993 г.). "Фоторецептор палочек человека бета-субъединица цГМФ фосфодиэстеразы. Структурные исследования его кДНК и гена". Письма FEBS. 327 (3): 275–8. Дои:10.1016 / 0014-5793 (93) 81003-I. PMID 8394243. S2CID 221433455.
- ^ Анант Дж.С., Онг О.К., Се Х.Й., Кларк С., О'Брайен П.Дж., Фунг Б.К. (январь 1992 г.). «Дифференциальное пренилирование in vivo каталитических субъединиц циклической GMP фосфодиэстеразы сетчатки». Журнал биологической химии. 267 (2): 687–90. PMID 1309771.
- ^ а б Фарбер Д. Б., Лолли Р. Н. (1976). «Ферментная основа накопления циклического GMP в дегенеративных фоторецепторных клетках сетчатки глаза мышей». Журнал исследований циклических нуклеотидов. 2 (3): 139–48. PMID 6493.
- ^ Киллер, CE (20 марта 1928 г.). «Геотропная реакция беспалых мышей в свете и в темноте». Журнал общей физиологии. 11 (4): 361–8. Дои:10.1085 / jgp.11.4.361. ЧВК 2140980. PMID 19872404.
- ^ Фарбер Д. Б., Лолли Р. Н. (ноябрь 1974 г.). «Циклический гуанозинмонофосфат: повышение в дегенерирующих фоторецепторных клетках сетчатки мышей C3H». Наука. 186 (4162): 449–51. Дои:10.1126 / science.186.4162.449. PMID 4369896. S2CID 44714968.
- ^ Чанг Б., Хавс Н.Л., Херд Р.Э., Дэвиссон М.Т., Нусиновиц С., Хекенливли-младший (февраль 2002 г.). «Мутанты дегенерации сетчатки у мышей». Исследование зрения. 42 (4): 517–25. Дои:10.1016 / s0042-6989 (01) 00146-8. PMID 11853768. S2CID 17442038.
- ^ Беннетт Дж., Танабе Т., Сан Д., Зенг Й., Кьелдбай Х., Горас П., Магуайр А.М. (июнь 1996 г.). «Спасение фоторецепторных клеток у мышей с дегенерацией сетчатки (rd) с помощью генной терапии in vivo». Природа Медицина. 2 (6): 649–54. Дои:10,1038 / нм0696-649. PMID 8640555. S2CID 9184060.
- ^ Petit L, Lhériteau E, Weber M, Le Meur G, Deschamps JY, Provost N, Mendes-Madeira A, Libeau L, Guihal C, Colle MA, Moullier P, Rolling F (ноябрь 2012 г.). «Восстановление зрения у собаки с дефицитом pde6β, модель большого животного палочко-конусной дистрофии». Молекулярная терапия. 20 (11): 2019–30. Дои:10.1038 / mt.2012.134. ЧВК 3498794. PMID 22828504.
дальнейшее чтение
- Лернер Л. Е., Пири Н., Фарбер Д. Б. (2007). «Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция гена бета-субъединицы цГМФ-фосфодиэстеразы стержня. Последние достижения и современные концепции». Успехи экспериментальной медицины и биологии. 572: 217–29. Дои:10.1007/0-387-32442-9_32. ISBN 978-0-387-28464-4. PMID 17249578. Цитировать журнал требует
| журнал =(Помогите) - Altherr MR, Wasmuth JJ, Seldin MF, Nadeau JH, Baehr W., Pittler SJ (апрель 1992 г.). «Хромосомное картирование гена бета-субъединицы цГМФ фосфодиэстеразы стержневого фоторецептора у мышей и человека: тесная связь с областью болезни Хантингтона (4p16.3)». Геномика. 12 (4): 750–4. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90305-C. PMID 1315306.
- Коллинз С., Хатчинсон Г., Ковбел Д., Рисс О., Вебер Б., Хайден М. Р. (июль 1992 г.). «Человеческая бета-субъединица палочковидного фоторецептора цГМФ-фосфодиэстеразы: полная последовательность кДНК сетчатки и доказательства экспрессии в головном мозге». Геномика. 13 (3): 698–704. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90144-Н. PMID 1322354.
- Кэтти П., Пфистер С., Брукерт Ф., Детер П. (сентябрь 1992 г.). «Комплекс цГМФ фосфодиэстераза-трансдуцин палочек сетчатки. Связывание с мембраной и взаимодействия субъединиц». Журнал биологической химии. 267 (27): 19489–93. PMID 1326553.
- Храмцов Н.В., Фещенко Е.А., Суслова В.А., Терпугов Б.Е., Ракитина Т.В., Атабекова Н.В., Шмуклер Б.Е., Липкин В.М. (декабрь 1992 г.). «[Структурные исследования кДНК и гена бета-субъединицы цГМФ фосфодиэстеразы из сетчатки глаза человека]». Биоорганическая Химия. 18 (12): 1551–4. PMID 1338685.
- Вебер Б., Рисс О., Хатчинсон Г., Коллинз С., Лин Б.И., Ковбел Д., Эндрю С., Шапперт К., Хайден М.Р. (ноябрь 1991 г.). «Геномная организация и полная последовательность человеческого гена, кодирующего бета-субъединицу фосфодиэстеразы цГМФ, и ее локализация в 4p 16.3». Исследования нуклеиновых кислот. 19 (22): 6263–8. Дои:10.1093 / nar / 19.22.6263. ЧВК 329137. PMID 1720239.
- McLaughlin ME, Ehrhart TL, Berson EL, Dryja TP (апрель 1995 г.). «Спектр мутаций гена, кодирующего бета-субъединицу палочковой фосфодиэстеразы, у пациентов с аутосомно-рецессивным пигментным ретинитом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (8): 3249–53. Дои:10.1073 / пнас.92.8.3249. ЧВК 42143. PMID 7724547.
- Гал А., Орт Ю., Бэр В., Швингер Е., Розенберг Т. (август 1994 г.). «Гетерозиготная миссенс-мутация в гене бета-субъединицы цГМФ фосфодиэстеразы стержня при аутосомно-доминантной стационарной куриной слепоте». Природа Генетика. 7 (4): 551. Дои:10.1038 / ng0894-551a. PMID 7951329.
- Гал А., Орт Ю., Бэр В., Швингер Е., Розенберг Т. (май 1994 г.). «Гетерозиготная миссенс-мутация в гене бета-субъединицы цГМФ фосфодиэстеразы стержня при аутосомно-доминантной стационарной куриной слепоте». Природа Генетика. 7 (1): 64–8. Дои:10.1038 / ng0594-64. PMID 8075643. S2CID 33020561.
- Маклафлин М.Э., Сандберг М.А., Берсон Е.Л., Дриджа Т.П. (июнь 1993 г.). «Рецессивные мутации в гене, кодирующем бета-субъединицу палочковой фосфодиэстеразы у пациентов с пигментным ретинитом». Природа Генетика. 4 (2): 130–4. Дои:10.1038 / ng0693-130. PMID 8394174. S2CID 10406814.
- Вальверде Д., Соланс Т., Гринберг Д., Балселлс С., Вилагелиу Л., Байес М., Шивелет П., Бесмонд С., Гуссенс М., Гонсалес-Дуарте Р., Байгет М. (январь 1996 г.). «Новая мутация в экзоне 17 бета-субъединицы палочковой фосфодиэстеразы у двух сестер RP из родственной семьи». Генетика человека. 97 (1): 35–8. Дои:10.1007 / BF00218829. PMID 8557257. S2CID 9003586.
- Гао Ю.К., Дансигер М., Чжао Д.Й., Блейни Дж., Пириев Н.И., Ши Дж., Якобсон С.Г., Хекенливли Дж. Х., Фарбер Д. Б. (февраль 1996 г.). «Скрининг гена PDE6B у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом». Экспериментальные исследования глаз. 62 (2): 149–54. Дои:10.1006 / exer.1996.0019. PMID 8698075.
- Суслова В.А., Суслов О.Н., Ким Э.Е., Липкин В.М. (апрель 1996 г.). «[Организация гена бета-субъединицы фоторецептора человека циклической фосфодиэстеразы GMP]». Биоорганическая Химия. 22 (4): 256–63. PMID 8768262.
- Вальверде Д., Байжет М., Семинаго Р., дель Рио Э, Гарсия-Сандовал Б., дель Рио Т, Байес М., Бальселлс С., Мартинес А., Гринберг Д., Аюсо С. (1997). «Идентификация новой мутации R552O в экзоне 13 бета-субъединицы гена фосфодиэстеразы стержня в испанской семье с аутосомно-рецессивным пигментным ретинитом». Человеческая мутация. 8 (4): 393–4. Дои:10.1002 / humu.1380080403. PMID 8956055. S2CID 84385812.