WikiDer > PINK1 - Википедия
PTEN-индуцированная киназа 1 (РОЗОВЫЙ1) представляет собой митохондриальный серин / треонин-белок киназа закодировано РОЗОВЫЙ1 ген.[5][6]
Считается, что он защищает клетки от стресса. митохондриальный дисфункция. PINK1 активность вызывает Паркин белок связываться с деполяризованными митохондриями, чтобы вызвать аутофагия этих митохондрий.[7][8] PINK1 обрабатывается здоровыми митохондриями и высвобождается для запуска дифференцировки нейронов.[9] Мутации в этом гене вызывают одну форму аутосомно-рецессивного раннего начала. болезнь Паркинсона.[10]
Структура
PINK1 синтезируется как 63000 Да белок, который часто расщепляется PARLмежду остатками 103-аланина и 104-фенилаланина во фрагмент размером 53000 Да.[11] PINK1 содержит N-концевую последовательность митохондриальной локализации, предполагаемую трансмембранную последовательность, киназный домен Ser / Thr и С-концевую регуляторную последовательность. Было обнаружено, что белок локализуется на внешней мембране митохондрий, но также может быть обнаружен по всему цитозолю. Эксперименты предполагают, что домен киназы Ser / Thr обращен наружу в сторону цитозоля, указывая на возможную точку взаимодействия с паркином.[12]
Структура PINK1 была решена и показывает, как белок связывает и фосфорилирует свой субстрат убиквитин.[13]
Функция
PINK1 тесно связан с контролем качества митохондрий, выявляя поврежденные митохондрии и воздействуя на конкретные митохондрии для деградации. Здоровые митохондрии поддерживают мембранный потенциал, который можно использовать для импорта PINK1 во внутреннюю мембрану, где он расщепляется PARL и очищается от внешней мембраны. Сильно поврежденные митохондрии не имеют достаточного мембранного потенциала для импорта PINK1, который затем накапливается на внешней мембране. Затем PINK1 задействует паркин, чтобы воздействовать на поврежденные митохондрии для деградации через аутофагия.[14] Из-за присутствия PINK1 в цитоплазме было высказано предположение, что PINK1 функционирует как «разведчик», чтобы исследовать поврежденные митохондрии.[15]
PINK1 также может контролировать качество митохондрий через деление митохондрий. В результате деления митохондрий образуется ряд дочерних митохондрий, часто с неравномерным распределением мембранного потенциала. Митохондрии с сильным и здоровым мембранным потенциалом с большей вероятностью подверглись слиянию, чем митохондрии с низким мембранным потенциалом. Нарушение пути деления митохондрий приводило к увеличению окисленных белков и снижению дыхания.[16] Без PINK1 паркин не может эффективно локализоваться в поврежденных митохондриях, в то время как чрезмерная экспрессия PINK1 заставляет паркин локализоваться даже в здоровых митохондриях.[17] Кроме того, мутации как в Drp1, факторе деления митохондрий, так и в PINK1 были фатальными для Дрозофила модели. Однако чрезмерная экспрессия Drp1 может спасти субъектов, дефицитных по PINK1 или паркину, предполагая, что деление митохондрий, инициированное Drp1, воссоздает те же эффекты пути PINK1 / паркин.[18]
Помимо деления митохондрий, PINK1 участвует в подвижности митохондрий. Накопление PINK1 и рекрутирование паркина нацелены на митохондрии для деградации, а PINK1 может служить для увеличения скорости деградации за счет остановки подвижности митохондрий. Сверхэкспрессия PINK1 вызывает эффекты, аналогичные подавлению Миро, белок, тесно связанный с миграцией митохондрий.[19]
Другой механизм контроля качества митохондрий может возникнуть через везикулы, происходящие из митохондрий. Окислительный стресс в митохондриях может производить потенциально вредные соединения, включая неправильно свернутые белки или активные формы кислорода. Было показано, что PINK1 способствует созданию везикул, происходящих из митохондрий, которые могут разделять активные формы кислорода и перемещать их к лизосомы на деградацию.[20]
Актуальность болезни
Болезнь Паркинсона часто характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов и связана с накоплением неправильно свернутых белков и Тела Леви. Было показано, что мутации в белке PINK1 приводят к накоплению таких неправильно свернутых белков в митохондриях как клеток мух, так и человека.[21] В частности, мутации в домене серин / треонинкиназы были обнаружены у ряда пациентов с болезнью Паркинсона, когда PINK1 не может защитить от вызванной стрессом митохондриальной дисфункции и апоптоза.[22]
Фармакологическая манипуляция
На сегодняшний день было немного сообщений о малых молекулах, активирующих PINK1, и об их перспективах в качестве потенциальных средств лечения болезни Паркинсона. Первый отчет появился в 2013 году, когда Кеван Шокат и его команда из UCSF идентифицировали азотистое основание, называемое кинетином, в качестве активатора PINK1.[23] Впоследствии другими было показано, что нуклеозидное производное кинетина, то есть кинетин рибозид, проявляет значительную активацию PINK1 в клетках.[24] Кроме того, монофосфатные пролекарства рибозида кинетина, ProTides, также показали активацию PINK1.[25] В декабре 2017 года никлозамид, антигельминтный препарат, был идентифицирован как мощный активатор PINK1 в клетках и нейронах.[26]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000158828 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028756 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Unoki M, Nakamura Y (август 2001 г.). «Подавляющие рост эффекты BPOZ и EGR2, двух генов, участвующих в пути передачи сигналов PTEN». Онкоген. 20 (33): 4457–65. Дои:10.1038 / sj.onc.1204608. PMID 11494141.
- ^ Валенте Е.М., Салви С., Ялонго Т., Маронджиу Р., Элия А.Е., Капуто В., Ромито Л., Альбанезе А., Даллапиккола Б., Бентивольо АР (сентябрь 2004 г.). «Мутации PINK1 связаны со спорадическим ранним началом паркинсонизма». Энн Нейрол. 56 (3): 336–41. Дои:10.1002 / ana.20256. PMID 15349860.
- ^ Нарендра Д.П., Джин С.М., Танака А., Суен Д.Ф., Готье, Калифорния, Шен Дж., Куксон М.Р., Юле Р.Дж. (2010). «PINK1 избирательно стабилизируется на поврежденных митохондриях для активации паркина». PLOS Биология. 8 (1): e1000298. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000298. ЧВК 2811155. PMID 20126261.
- ^ Лазару М., Нарендра Д.П., Джин С.М., Текле Э, Банерджи С., Юле Р.Дж. (2013). «PINK1 управляет самоассоциацией паркина и HECT-подобной активностью E3 перед связыванием митохондрий». Журнал клеточной биологии. 200 (2): 163–172. Дои:10.1083 / jcb.201210111. ЧВК 3549971. PMID 23319602.
- ^ Дагда Р.К., Пьен И., Ван Р., Чжу Дж., Ван КЗ, Каллио Дж., Банерджи Т.Д., Дагда Р.Й., Чу Коннектикут (2013). «За пределами митохондрии: цитозольный PINK1 ремоделирует дендриты с помощью протеинкиназы A». J Neurochem. 128 (6): 864–877. Дои:10.1111 / jnc.12494. ЧВК 3951661. PMID 24151868.
- ^ "Ген Entrez: PINK1 PTEN индуцированная предполагаемая киназа 1".
- ^ Деас Э., Плун-Фавро Х., Ганди С., Десмонд Х., Кьяр С., Ло С.Х., Рентон А.Э., Харви Р.Дж., Уитворт А.Дж., Мартинс Л.М., Абрамов А.Ю., Вуд Н.В. (2011). «Расщепление PINK1 в положении A103 митохондриальной протеазой PARL». Гм. Мол. Genet. 20 (5): 867–869. Дои:10,1093 / hmg / ddq526. ЧВК 3033179. PMID 21138942.
- ^ Спрингер В., Кале П. Дж. (Март 2011 г.). "Регуляция митофагии, опосредованной PINK1-паркин". Аутофагия. 7 (3): 266–78. Дои:10.4161 / авто.7.3.14348. PMID 21187721.
- ^ Шуберт, Александр Ф .; Гладкова, Кристина; Простите, Элс; Wagstaff, Jane L .; Freund, Stefan M. V .; Steyaert, Ян; Маслен, Сара Л .; Командер, Дэвид (30.10.2017). «Структура PINK1 в комплексе с его субстратом убиквитином». Природа. 552 (7683): 51–56. Bibcode:2017Натура.552 ... 51S. Дои:10.1038 / природа24645. ISSN 1476-4687. ЧВК 6020998. PMID 29160309.
- ^ Юле Р.Дж., ван дер Блик AM (2012). «Митохондриальное деление, слияние и стресс». Наука. 337 (6098): 1062–1065. Bibcode:2012Научный ... 337.1062Y. Дои:10.1126 / наука.1219855. ЧВК 4762028. PMID 22936770.
- ^ Нарендра Д., Уокер Дж. Э., Юл Р. (2012). «Контроль качества митохондрий, опосредованный PINK1 и Паркин: ссылки на паркинсонизм». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 4 (11): a011338. Дои:10.1101 / cshperspect.a011338. ЧВК 3536340. PMID 23125018.
- ^ Twig G, Elorza A, Molina AJ, Mohamed H, Wikstrom JD, Walzer G, Stiles L, Haigh SE, Katz S, Las G, Alroy J, Wu M, Py BF, Yuan J, Deeney JT, Corkey BE, Shirihai OS (2008). «Деление и селективное слияние регулируют сегрегацию и удаление митохондрий путем аутофагии». Журнал EMBO. 27 (2): 433–446. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601963. ЧВК 2234339. PMID 18200046.
- ^ Vives-Bauza C, Zhou C, Huang Y, Cui M, de Vries RL, Kim J, May J, Tocilescu MA, Liu W, Ko HS, Magrané J, Moore DJ, Dawson VL, Grailhe R, Dawson TM, Li C , Тиеу К., Прзедборски С. (2010). «PINK1-зависимое рекрутирование паркина в митохондрии в митофагии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (1): 378–83. Bibcode:2010ПНАС..107..378В. Дои:10.1073 / pnas.0911187107. ЧВК 2806779. PMID 19966284.
- ^ Пул А.С., Томас Р.Э., Эндрюс Л.А., МакБрайд Н.М., Уитворт А.Дж., Палланк Л.Дж. (2008). «Путь PINK1 / Parkin регулирует митохондриальную митофагию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (5): 1638–43. Дои:10.1073 / pnas.0709336105. ЧВК 2234197. PMID 18230723.
- ^ Лю С., Савада Т., Ли С., Ю В., Сильверио Дж., Алапатт П., Миллан И., Шен А., Сакстон В., Канао Т., Такахаши Р., Хаттори Н., Имаи Ю., Лу Б. (2012). «Киназа PINK1, связанная с болезнью Паркинсона, регулирует уровень белка Miro и аксональный транспорт митохондрий». PLoS Genetics. 8 (3): e102537. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002537. ЧВК 3291531. PMID 22396657.
- ^ McLelland GL, Soubannier V, Chen CX, McBride HM, Fon EA (2014). «Паркин и РОЗОВЫЙ 1 функционируют в пути везикулярного переноса, регулируя контроль качества митохондрий». Журнал EMBO. 33 (4): 282–295. Дои:10.1002 / embj.201385902. ЧВК 3989637. PMID 24446486.
- ^ Пимента де Кастро I, Коста А.С., Лам Д., Туфи Р., Феделе В., Мойсой Н., Динсдейл Д., Деас Э., Ло С.Х., Мартинс Л.М. (2012). «Генетический анализ неправильного сворачивания митохондриальных белков у Drosophila melanogaster». Гибель клеток и дифференциация. 19 (8): 1308–16. Дои:10.1038 / cdd.2012.5. ЧВК 3392634. PMID 22301916.
- ^ Валенте Е.М., Абу-Слейман П.М., Капуто В., Мукит М.М., Харви К., Гисперт С., Али З., Дель Турко Д., Бентивольо А.Р., Хили Д.Г., Альбанезе А., Нуссбаум Р., Гонсалес-Мальдонадо Р., Деллер Т., Сальви С., Кортелли П., Гилкс В.П., Латчман Д.С., Харви Р.Дж., Даллапиккола Б., Обургер Г., Вуд Н.В. (2004). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями в PINK1». Наука. 304 (5674): 1158–60. Bibcode:2004Научный ... 304.1158V. Дои:10.1126 / science.1096284. PMID 15087508.
- ^ Герц Н.Т., Бертет А., Сос М.Л., Торн К.С., Бурлингейм А.Л., Накамура К., Шокат К.М. (2013). «Нео-субстрат, усиливающий каталитическую активность киназы PINK1, связанной с болезнью паркинсона». Клетка. 154 (4): 737–47. Дои:10.1016 / j.cell.2013.07.030. ЧВК 3950538. PMID 23953109.
- ^ Осгерби Л., Лай Ю.С., Торнтон П.Дж., Амальфитано Дж., Ле Дафф С.С., Джабин I, Кадри Х., Микколи А., Такер Дж. Х., Мукит М., Мехеллоу Y (2017). «Кинетин рибозид и его протеины активируют вызванную болезнью Паркинсона предполагаемую киназу 1, индуцированную PTEN (PINK1), независимо от митохондриальной деполяризации». J. Med. Chem. 60 (8): 3518–24. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b01897. ЧВК 5410652. PMID 28323427.
- ^ Осгерби Л., Лай Ю.С., Торнтон П.Дж., Амальфитано Дж., Ле Дафф С.С., Джабин I, Кадри Х., Микколи А., Такер Дж. Х., Мукит М., Мехеллоу Y (2017). «Кинетин рибозид и его протеины активируют индуцированную PTEN предполагаемую киназу 1 (PINK1), вызванную болезнью Паркинсона, независимо от митохондриальной деполяризации». J. Med. Chem. 60 (8): 3518–24. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b01897. ЧВК 5410652. PMID 28323427.
- ^ Барини Э., Микколи А., Тинарелли Ф., Малхоланд К., Кадри Х., Ханим Ф., Стояновски Л., Рид К. Д., Бернесс К., Блоу Дж. Дж., Мехеллоу Ю., Мукит М. (2017). «Антигельминтный препарат никлозамид и его аналоги активируют протеинкиназу PINK1, ассоциированную с болезнью Паркинсона». ChemBioChem. 19 (5): 425–429. Дои:10.1002 / cbic.201700500. ЧВК 5901409. PMID 29226533.
дальнейшее чтение
- Heutink P (2006). PINK-1 и DJ-1 - новые гены аутосомно-рецессивной болезни Паркинсона. J. Neural Transm. Suppl. Журнал нейронной передачи. Дополнение. 70. С. 215–9. Дои:10.1007/978-3-211-45295-0_33. ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017532.
- Валенте Е.М., Бентивольо А.Р., Диксон PH, Феррарис А., Ялонго Т., Фронтали М., Альбанезе А., Вуд Н.В. (2001). «Локализация нового локуса аутосомно-рецессивного паркинсонизма с ранним началом, PARK6, на хромосоме человека 1p35-p36». Являюсь. J. Hum. Genet. 68 (4): 895–900. Дои:10.1086/319522. ЧВК 1275643. PMID 11254447.
- Хан Н.Л., Валенте Е.М., Бентивольо А.Р., Вуд Н.В., Альбанезе А., Брукс Д.Д., Пиччини П. (2002). «Клиническая и субклиническая дофаминергическая дисфункция при паркинсонизме, связанном с PARK6: исследование ПЭТ с 18F-допа». Анна. Neurol. 52 (6): 849–53. Дои:10.1002 / ana.10417. PMID 12447943.
- Бонифати В., Деккер М.С., Ванакор Н., Фаббрини Дж., Сквитери Ф., Маркони Р., Антонини А., Брустенги П., Далла Либера А., Де Мари М., Стокки Ф., Монтанья П., Галлаи В., Риццу П., ван Свитен Дж. К., Остра Б. , ван Дуйн CM, Meco G, Heutink P (2003). «Аутосомно-рецессивный паркинсонизм с ранним началом связан с тремя локусами: PARK2, PARK6 и PARK7». Neurol. Наука. 23 Дополнение 2: S59–60. Дои:10.1007 / с100720200069. PMID 12548343.
- Валенте Е.М., Бранкати Ф., Капуто В., Грэм Э.А., Дэвис М.Б., Феррарис А., Бретелер М.М., Гассер Т., Бонифати В., Бентивольо А.Р., Де Мишель Дж., Дюрр А., Кортелли П., Филла А., Меко Джи, Остра Б.А., Брайс A, Albanese A, Dallapiccola B, Wood NW (2003). «PARK6 - частая причина семейного паркинсонизма». Neurol. Наука. 23 Дополнение 2: S117–8. Дои:10.1007 / с100720200097. PMID 12548371.
- Накадзима А., Катаока К., Хонг М., Сакагути М., Ха NH (2004). «BRPK, новая протеинкиназа, демонстрирующая повышенную экспрессию в линиях раковых клеток мыши с более высоким метастатическим потенциалом». Рак Lett. 201 (2): 195–201. Дои:10.1016 / S0304-3835 (03) 00443-9. PMID 14607334.
- Валенте Е.М., Абу-Слейман П.М., Капуто В., Мукит М.М., Харви К., Гисперт С., Али З., Дель Турко Д., Бентивольо А.Р., Хили Д.Г., Альбанезе А., Нуссбаум Р., Гонсалес-Мальдонадо Р., Деллер Т., Сальви С., Кортелли П., Гилкс В.П., Латчман Д.С., Харви Р.Дж., Даллапиккола Б., Обургер Г., Вуд Н.В. (2004). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями в PINK1». Наука. 304 (5674): 1158–60. Bibcode:2004Научный ... 304.1158V. Дои:10.1126 / science.1096284. PMID 15087508.
- Хили Д.Г., Абу-Слейман П.М., Ахмади К.Р., Мукит М.М., Бхатия К.П., Куинн Н.П., Лис А.Дж., Лачманн Д.С., Голдштейн Д.Б., Вуд Н.В. (2004). «Ген, ответственный за болезнь Паркинсона PARK6, PINK1, не влияет на общие формы паркинсонизма». Анна. Neurol. 56 (3): 329–35. Дои:10.1002 / ana.20206. PMID 15349859.
- Хатано Й, Ли И, Сато К., Асакава С., Ямамура Й, Томияма Х, Йошино Х, Асахина М., Кобаяши С., Хассин-Баер С., Лу К. С., Нг АР, Росалес Р. Л., Симидзу Н., Тода Т, Мидзуно Й, Хаттори Н (2004). «Новые мутации PINK1 при паркинсонизме с ранним началом». Анна. Neurol. 56 (3): 424–7. Дои:10.1002 / ana.20251. PMID 15349870.
- Хатано Й, Сато К., Элибол Б., Йошино Х., Ямамура Й, Бонифати В., Шиното Х, Асахина М., Кобаяши С., Нг А. Р., Росалес Р. Л., Хассин-Баер С., Шинар Й, Лу С. С., Чанг Х. С., Ву-Чоу YH, Ataç FB, Kobayashi T, Toda T, Mizuno Y, Hattori N (2004). «PARK6-связанный аутосомно-рецессивный паркинсонизм с ранним началом в азиатских популяциях». Неврология. 63 (8): 1482–5. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000142258.29304.fe. PMID 15505170.
- Хили Д.Г., Абу-Слейман П.М., Гибсон Дж. М., Росс О. А., Джайн С., Ганди С., Госал Д., Мукит М. М., Вуд Н. В., Линч Т. (2006). «PINK1 (PARK6) ассоциированная болезнь Паркинсона в Ирландии». Неврология. 63 (8): 1486–8. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000142089.38301.8e. PMID 15505171.
- Рогаева Е., Джонсон Дж., Лэнг А.Е., Гулик К., Гвинн-Харди К., Кавараи Т., Сато С., Морган А., Вернер Дж., Нуссбаум Р., Пети А., Окун М.С., Макинерни А., Мандель Р., Гроен Дж. Л., Фернандес Х. Х., Постума Р., Фут К.Д., Салехи-Рад С., Лян Ю., Реймснидер С., Тандон А., Харди Дж., Сент-Джордж-Хислоп П., Синглтон А.Б. (2005). «Анализ гена PINK1 в большой когорте пациентов с болезнью Паркинсона». Архив неврологии. 61 (12): 1898–904. Дои:10.1001 / archneur.61.12.1898. PMID 15596610.
- Бейлина А., Ван дер Брюг М., Ахмад Р., Кесавапани С., Миллер Д. В., Петско Г. А., Куксон М. Р. (2005). «Мутации в PTEN-индуцированной предполагаемой киназе 1, связанные с рецессивным паркинсонизмом, оказывают различное влияние на стабильность белка». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (16): 5703–8. Bibcode:2005ПНАС..102.5703Б. Дои:10.1073 / pnas.0500617102. ЧВК 556294. PMID 15824318.
- Денг Х., Ле В.Д., Чжан Х, Пан Т.Х., Янкович Дж. (2005). «Мутации G309D и W437OPA PINK1 у пациентов с кавказской болезнью Паркинсона». Acta Neurol. Сканд. 111 (6): 351–2. Дои:10.1111 / j.1600-0404.2005.00383.x. PMID 15876334.
- Ли Й, Томияма Х, Сато К., Хатано Й, Йошино Х, Ацуми М, Китагучи М, Сасаки С., Кавагути С., Миядзима Х, Тода Т, Мидзуно Й, Хаттори Н. (2005). «Клинико-генетическое исследование мутаций PINK1 при аутосомно-рецессивном паркинсонизме с ранним началом». Неврология. 64 (11): 1955–7. Дои:10.1212 / 01.WNL.0000164009.36740.4E. PMID 15955953.