WikiDer > Пируватдегидрогеназа (липоамид) альфа 1 - Википедия
Компонент пируватдегидрогеназы E1 субъединица альфа, соматическая форма, митохондрия является фермент что у людей кодируется PDHA1 генКомплекс пируватдегидрогеназы - это ядерно-кодируемый митохондриальный матричный мультиферментный комплекс, который обеспечивает первичное звено между гликолиз и трикарбоновая кислота (TCA) цикл, катализируя необратимое превращение пируват в ацетил-КоА. Комплекс PDH состоит из нескольких копий 3 ферментов: E1 (PDHA1); дигидролипоил трансацетилаза (DLAT) (E2; EC 2.3.1.12); и дигидролипоилдегидрогеназа (DLD) (E3; EC 1.8.1.4). Фермент E1 представляет собой гетеротетрамер из 2 альфа и 2 бета субъединиц. Субъединица E1-alpha содержит активный сайт E1 и играет ключевую роль в функции комплекса PDH.[5]
Структура
Ген PDHA1 имеет около 17 пар тысяч оснований; он содержит 11 экзонов, которые варьируются от 61 до 174 пар оснований, и интроны, размеры которых варьируются от 600 пар оснований до 5,7 пар оснований. Донорные и акцепторные сайты сплайсинга, присутствующие в гене, соответствуют правилу сплайсинга GT / AC. Последовательность ДНК в сайте инициации транскрипции очень богата GC. Существует последовательность, подобная «блоку ТАТА», и «СААТ», присутствующие выше по течению от кэп-сайта. Также имеется несколько наборов повторов, последовательности, напоминающие последовательность Фактор транскрипции Sp1 сайт связывания и два лагерь сайты связывания рецепторов перед кэпом.[6]
Предварительный пептид, кодируемый этим геном, состоял из 29 аминокислот в самом начале последовательности, что соответствует типичной лидерной последовательности митохондриального направления. Остальные 361 аминокислота, начиная с N-конца фенилаланином, представляют зрелый митохондриальный пептид E1 альфа.[7] Два из этих зрелых белков PDHA объединяются с двумя белками PDHB с образованием гетеротетрамерной субъединицы E1. Кристаллические структуры позволили создать модель, в которой фермент подвергается 2-A челночному движению своих гетеродимеров для проведения катализа.[8] Белок, кодируемый геном PDHA1 человека, является частью пируватдегидрогеназа мультиферментный комплекс. Весь комплекс человека имеет размер 9,5 МДа и был описан как 60-мерный, что означает, что более 60 компонентов собраны, чтобы образовать весь комплекс. Эти субъединицы законсервированы у многих видов, так как функция этого комплекса важна для образования АТФ для всех эукариоты.[9] Каждый компонент отвечает за катализ на одном этапе этого пути; этот комплекс существует с целью передачи промежуточных продуктов каждой реакции следующему ферменту, что значительно увеличивает скорость реакции.[10]
Функция
В пируватдегидрогеназа комплекс отвечает за окислительное декарбоксилирование пируват, при этом конечный продукт Ацетил КоА. Всего комплекс катализирует пять реакций, из которых общая реакция:
Пируват + CoA + НАД+ → ацетил-КоА + СО2
На протяжении 5 этапов, выполняемых этим комплексом, требуются три разных кофермента: пирофосфат тиамина (ТЭС), липоамид, и кофермент А. Этот этап - только один из основных метаболических путей, осуществляемых эукариотами, при котором глюкоза окисляется с образованием диоксида углерода, воды и АТФ. Комплекс E1 специально использует кофактор TPP для расщепления связи Calpha-C (= O) пирувата, а затем переносит ацетильную группу на кофермент TPP, что приводит к промежуточному соединению, гидроксилэтил-Tpp * E1, и образованию CO2. Тиазолиевое кольцо на TPP идеально подходит для добавления к карбонильным группам и действует как приемник электронов или группа, которая может вытягивать электроны из реакции и стабилизировать электронно-дефицитный промежуточный продукт.[10]
Регулирование
Активность комплекса ПДГ в тканях млекопитающих в значительной степени определяется фосфорилирование определенных субъединиц в комплексе. Таким образом, абсолютное количество специфичных для сайта киназы и фосфаты экспрессия в митохондриях напрямую влияет на активность ПДГ.[11] В частности, резидентный тирозин Tyr-301 может фосфорилироваться на PDHA1 и, следовательно, ингибировать его активность; это делается путем блокирования связывания пирувата с субстратом. Это фосфорилирование происходит в тандеме с фосфорилированием остатка Ser-293.[12] Фосфорилирование другого сайта, Ser-264, может регулировать функцию. Фосфорилированный остаток серина в этом положении не позволяет TPP упорядочивать две петли в E1, которые содержат три сайта фосфорилирования. Нарушение является прямым результатом стерического столкновения между новой фосфатной группой на Ser-264 и другим серином, Ser-266, который дестабилизирует сеть водородных связей, которая удерживает петли на месте. В целом это нарушение приводит к инактивации каталитического механизма.[13]
Комплекс PDH может регулироваться в различных условиях. Было показано, что субъединица PDHA1 регулируется свободными жирными кислотами во время тренировок. Наличие свободных жирных кислот увеличивает уровень фосфорилирования, тем самым снижая активность ПДГ. Однако во время упражнений эти эффекты перекрываются, и в клетках наблюдается гораздо более высокий уровень дефосфорилированного PDHA1.[14] В некоторых мышцах, таких как трицепс, профиль метаболических ферментов, по-видимому, напрямую влияет на уровень активности ПДГ, что может привести к более высокому уровню лактата в мышцах с этими характеристиками.[15]
Клиническое значение
Известно, что мутации в гене PDHA1 вызывают одну форму дефицит пируватдегидрогеназы. Дефицит пируватдегидрогеназы характеризуется накоплением в организме химического вещества, называемого молочной кислотой, и множеством неврологических проблем. Признаки и симптомы этого состояния обычно сначала появляются вскоре после рождения, и они могут сильно различаться у разных людей. Наиболее частым признаком является потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты (лактоацидоз), которое может вызвать тошноту, рвоту, серьезные проблемы с дыханием и аномальное сердцебиение. Люди с дефицитом пируватдегидрогеназы обычно также имеют неврологические проблемы. У большинства задерживается развитие умственных способностей и моторики, таких как сидение и ходьба. Другие неврологические проблемы могут включать умственную отсталость, судороги, слабый мышечный тонус (гипотония), плохую координацию и трудности при ходьбе. У некоторых затронутых людей есть аномальные структуры мозга, такие как недоразвитие ткани, соединяющей левую и правую половины мозга (мозолистое тело), истощение (атрофия) внешней части мозга, известной как кора головного мозга, или участки поврежденного ткань (поражения) на некоторых участках головного мозга. Из-за серьезных последствий для здоровья многие люди с дефицитом пируватдегидрогеназы не доживают до детства, хотя некоторые могут дожить до подросткового или взрослого возраста.[5] Большинство случаев является результатом мутаций в этом гене, и было идентифицировано бесчисленное количество типов мутаций. Мутации в этом гене варьируются от миссенс-мутаций, в которых заменен один нуклеотид, до гораздо более крупных делеций многих пар нуклеотидных оснований.[16][17][18]
Хотя большая часть клинических проявлений сходна с общим заболеванием, были выявлены некоторые случаи, когда наблюдалась очаговая дилатация правого бокового желудочка с односторонней перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ) с субэпендимальной кистой.[19]
У женщин этот недостаток обнаружить гораздо сложнее. Это происходит из-за вероятности того, что в фибробластах будет искаженная картина инактивации Х-типа, что означает, что измерение активности фермента может быть не совсем точным. Поскольку клинические проявления этого расстройства в значительной степени совпадают с дефицитом окислительного фосфорилирования, рекомендуется выполнить подробный биохимический анализ биопсии мышц у женщин с подозрением на дефицит пируватдегидрогеназы с последующим молекулярно-генетическим анализом гена PDHA1.[20]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.[§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ГликолизГлюконеогенез_WP534».
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000131828 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031299 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б "Энтрез Ген: пируватдегидрогеназа PDHA1 (липоамид) альфа 1".
- ^ Марагос К., Хатчисон В. М., Хаясака К., Браун Г. К., Даль Х. Х. (июль 1989 г.). «Структурная организация гена альфа-субъединицы E1 комплекса пируватдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии. 264 (21): 12294–8. PMID 2745444.
- ^ Хо Л., Векслер И.Д., Лю Т.С., Теккумкара Т.Дж., Патель М.С. (июль 1989 г.). «Характеристика кДНК, кодирующих альфа-субъединицу пируватдегидрогеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (14): 5330–4. Дои:10.1073 / pnas.86.14.5330. ЧВК 297615. PMID 2748588.
- ^ Ciszak EM, Короткина LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (июнь 2003 г.). «Структурные основы триггерного действия тиаминпирофосфатзависимых ферментов, выявленные пируватдегидрогеназой человека». Журнал биологической химии. 278 (23): 21240–6. Дои:10.1074 / jbc.M300339200. PMID 12651851.
- ^ Хиромаса Ю., Фудзисава Т., Асо Ю., Roche TE (февраль 2004 г.). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающий белок, и их способность связывать компоненты E1 и E3». Журнал биологической химии. 279 (8): 6921–33. Дои:10.1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- ^ а б Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). «Глава 17, Цикл лимонной кислоты». Принципы биохимии (4-е изд.). Вайли. п. 550. ISBN 978-0-470-23396-2.
- ^ Колобова Е., Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2001 г.). «Регулирование активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования по нескольким сайтам». Биохимический журнал. 358 (Пт 1): 69–77. Дои:10.1042/0264-6021:3580069. ЧВК 1222033. PMID 11485553.
- ^ Fan J, Kang HB, Shan C, Elf S, Lin R, Xie J, Gu TL, Aguiar M, Lonning S, Chung TW, Arellano M, Khoury HJ, Shin DM, Khuri FR, Boggon TJ, Kang S, Chen J (Сентябрь 2014 г.). «Фосфорилирование Tyr-301 ингибирует пируватдегидрогеназу, блокируя связывание субстрата, и способствует эффекту Варбурга». Журнал биологической химии. 289 (38): 26533–41. Дои:10.1074 / jbc.M114.593970. ЧВК 4176253. PMID 25104357.
- ^ Kato M, Wynn RM, Chuang JL, Tso SC, Machius M, Li J, Chuang DT (декабрь 2008 г.). «Структурная основа для инактивации комплекса пируватдегидрогеназы человека путем фосфорилирования: роль неупорядоченных петель фосфорилирования». Структура. 16 (12): 1849–59. Дои:10.1016 / j.str.2008.10.010. ЧВК 2849990. PMID 19081061.
- ^ Пилегаард Х., Бирк Дж. Б., Саккетти М., Мурцакис М., Харди Д. Г., Стюарт Дж., Нойфер П. Д., Салтин Б., ван Холл Г., Войташевский Дж. Ф. (ноябрь 2006 г.). «Дефосфорилирование и активация PDH-E1alpha в скелетных мышцах человека во время упражнений: эффект инфузии интралипида». Сахарный диабет. 55 (11): 3020–7. Дои:10.2337 / db06-0152. PMID 17065338.
- ^ Килерих К., Бирк Дж. Б., Дамсгаард Р., Войташевский Дж. Ф., Пилегаард Х. (январь 2008 г.). «Регулирование PDH в мышцах рук и ног человека в состоянии покоя и во время интенсивных упражнений». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 294 (1): E36–42. Дои:10.1152 / ajpendo.00352.2007. PMID 17957032.
- ^ Джирибальди Дж., Дориа-Ламба Л., Бьянчери Р., Северино М., Росси А., Санторелли Ф. М., Скьяффино С., Карузо Ю., Пьемонте Ф., Бруно С. (май 2012 г.). «Периодически рецидивирующий дефицит комплекса пируватдегидрогеназы: случай с клинической, биохимической и нейрорадиологической обратимостью». Медицина развития и детская неврология. 54 (5): 472–6. Дои:10.1111 / j.1469-8749.2011.04151.x. PMID 22142326.
- ^ Magner M, Vinšová K, Tesařová M, Hájková Z, Hansíková H, Wenchich L, Ješina P, Smolka V, Adam T, Vaněčková M, Zeman J, Honzík T (2011). «Два пациента с клинически отличными проявлениями дефицита пируватдегидрогеназы из-за мутаций в гене PDHA1». Медицинское заключение в Праге. 112 (1): 18–28. PMID 21470495.
- ^ Имбард А., Бутрон А., Векуод С., Затер М., де Лонле П., де Баульни Х.О., Барнериас С., Мине М., Марсак С., Саудубрей Дж. М., Бривет М. (декабрь 2011 г.) «Молекулярная характеристика 82 пациентов с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса. Структурные последствия новых аминокислотных замен в белке E1». Молекулярная генетика и метаболизм. 104 (4): 507–16. Дои:10.1016 / j.ymgme.2011.08.008. PMID 21914562.
- ^ Шарма Р., Шаррард MJ, Коннолли DJ, Мордекар С.Р. (май 2012 г.). «Односторонняя перивентрикулярная лейкомаляция в сочетании с недостаточностью пируватдегидрогеназы». Медицина развития и детская неврология. 54 (5): 469–71. Дои:10.1111 / j.1469-8749.2011.04108.x. PMID 21895644.
- ^ Виллемсен М., Роденбург Р.Дж., Тесас А., ван ден Хеувель Л., Костолани Г., Морава Е. (июнь 2006 г.). «Самки с мутациями гена PDHA1: диагностическая проблема». Митохондрия. 6 (3): 155–9. Дои:10.1016 / j.mito.2006.03.001. PMID 16713755.
дальнейшее чтение
- Даль Х. Х., Браун Г. К., Браун Р. М., Хансен Л. Л., Керр Д. С., Векслер И. Д., Патель М. С., Де Мейрлейр Л., Лиссенс В., Чун К. (1993). «Мутации и полиморфизмы в гене альфа пируватдегидрогеназы E1». Человеческая мутация. 1 (2): 97–102. Дои:10.1002 / humu.1380010203. PMID 1301207.
- Браун Г.К., Отеро Л.Дж., ЛеГрис М., Браун Р.М. (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». Журнал медицинской генетики. 31 (11): 875–9. Дои:10.1136 / jmg.31.11.875. ЧВК 1016663. PMID 7853374.
- Sugden MC, Holness MJ (май 2003 г.). «Последние достижения в механизмах, регулирующих окисление глюкозы на уровне пируватдегидрогеназного комплекса с помощью PDK». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 284 (5): E855–62. Дои:10.1152 / ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
- Даль Х. Х., Хансен Л. Л., Браун Р. М., Дэнкс Д. М., Роджерс Дж. Г., Браун Г. К. (1993). «Дефицит альфа-субъединицы X-связанной пируватдегидрогеназы E1 у гетерозиготных самок: вариабельное проявление одной и той же мутации». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 15 (6): 835–47. Дои:10.1007 / BF01800219. PMID 1293379.
- Ито М., Хук А.Х., Наито Э., Сайджо Т., Такеда Э., Курода Й. (1993). «Мутация гена E1 альфа у пациентки с дефицитом пируватдегидрогеназы из-за быстрой деградации белка E1». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 15 (6): 848–56. Дои:10.1007 / BF01800220. PMID 1338114.
- De Meirleir L, Lissens W, Vamos E, Liebaers I (март 1992 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы (ПДГ), вызванный мутацией вставки 21 пары оснований в альфа-субъединицу E1». Генетика человека. 88 (6): 649–52. Дои:10.1007 / BF02265291. PMID 1551669.
- Хансен Л.Л., Браун Г.К., Кирби Д.М., Даль Х.Х. (1991). «Характеристика мутаций у трех пациентов с дефицитом альфа пируватдегидрогеназы E1». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 14 (2): 140–51. Дои:10.1007 / BF01800586. PMID 1909401.
- Койке К., Урата Ю., Мацуо С., Койке М. (сентябрь 1990 г.). «Характеристика и нуклеотидная последовательность гена, кодирующего альфа-субъединицу пируватдегидрогеназы человека». Ген. 93 (2): 307–11. Дои:10.1016 / 0378-1119 (90) 90241-И. PMID 2227443.
- Эндо Х, Хасэгава К., Нарисава К., Тада К., Кагава И, Охта С. (март 1989 г.). «Дефектный ген при лактоацидозе: аномальная альфа-субъединица Е1 пируватдегидрогеназы, вызванная сдвигом рамки». Американский журнал генетики человека. 44 (3): 358–64. ЧВК 1715432. PMID 2537010.
- Браун Р. М., Даль Х. Х., Браун Г. К. (февраль 1989 г.). «Х-хромосомная локализация функционального гена для альфа-субъединицы E1 пируватдегидрогеназного комплекса человека». Геномика. 4 (2): 174–81. Дои:10.1016/0888-7543(89)90297-8. PMID 2737678.
- Марагос К., Хатчисон В. М., Хаясака К., Браун Г. К., Даль Х. Х. (июль 1989 г.). «Структурная организация гена альфа-субъединицы E1 комплекса пируватдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии. 264 (21): 12294–8. PMID 2745444.
- Хо Л., Векслер И.Д., Лю Т.С., Теккумкара Т.Дж., Патель М.С. (июль 1989 г.). «Характеристика кДНК, кодирующих альфа-субъединицу пируватдегидрогеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (14): 5330–4. Дои:10.1073 / pnas.86.14.5330. ЧВК 297615. PMID 2748588.
- Де Мейрлейр Л., Маккей Н., Лам Хон Ва А.М., Робинсон Б.Х. (февраль 1988 г.). «Выделение полноразмерной комплементарной ДНК, кодирующей альфа-субъединицу E1 человека пируватдегидрогеназного комплекса». Журнал биологической химии. 263 (4): 1991–5. PMID 2828359.
- Даль Х. Х., Хант С. М., Хатчисон В. М., Браун Г. К. (май 1987 г.). «Комплекс пируватдегидрогеназы человека. Выделение клонов кДНК для альфа-субъединицы E1, анализ последовательности и характеристика мРНК». Журнал биологической химии. 262 (15): 7398–403. PMID 3034892.
- Koike K, Ohta S, Urata Y, Kagawa Y, Koike M (январь 1988 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующих альфа и бета субъединицы пируватдегидрогеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (1): 41–5. Дои:10.1073 / pnas.85.1.41. ЧВК 279477. PMID 3422424.
- Хансен Л.Л., Хорн Н., Даль Х.Х., Круз Т.А. (июнь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы, вызванный дупликацией 33 пар оснований в альфа-субъединице PDH E1». Молекулярная генетика человека. 3 (6): 1021–2. Дои:10.1093 / hmg / 3.6.1021. PMID 7545958.
- Такакубо Ф., Картрайт П., Хугенрад Н., Торберн Д. Р., Коллинз Ф., Литгоу Т., Даль Х. Х. (октябрь 1995 г.). «Аминокислотная замена в гене альфа пируватдегидрогеназы E1, влияющая на митохондриальный импорт белка-предшественника». Американский журнал генетики человека. 57 (4): 772–80. ЧВК 1801496. PMID 7573035.
- Hemalatha SG, Kerr DS, Wexler ID, Lusk MM, Kaung M, Du Y, Kolli M, Schelper RL, Patel MS (февраль 1995 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса из-за точечной мутации (P188L) внутри тиаминпирофосфатсвязывающей петли альфа-субъединицы E1». Молекулярная генетика человека. 4 (2): 315–8. Дои:10,1093 / hmg / 4.2.315. PMID 7757088.
PDB галерея | |
|---|---|
|
