WikiDer > SH2B3

SH2B3
SH2B3
Идентификаторы
ПсевдонимыSH2B3, IDDM20, LNK, адаптерный белок SH2B 3
Внешние идентификаторыOMIM: 605093 MGI: 893598 ГомолоГен: 36179 Генные карты: SH2B3
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение SH2B3
Геномное расположение SH2B3
Группа12q24.12Начинать111,405,923 бп[1]
Конец111,451,623 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SH2B3 203320 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10019

16923

Ансамбль

ENSG00000111252

ENSMUSG00000042594

UniProt

Q9UQQ2

O09039

RefSeq (мРНК)

NM_001291424
NM_005475

NM_008507
NM_001306126
NM_001306127
NM_001306128

RefSeq (белок)

NP_001278353
NP_005466

NP_001293055
NP_001293056
NP_001293057
NP_032533

Расположение (UCSC)Chr 12: 111.41 - 111.45 МбChr 5: 121,82 - 121,84 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Адаптерный белок SH2B 3 (SH2B3), также известный как адаптерный белок лимфоцитов (LNK), представляет собой белок что у людей кодируется SH2B3 ген на хромосома 12.[5][6]

Адаптерный белок 3 SH2B представляет собой белок что у человека кодируется SH2B3 ген на хромосоме 12. Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток.[7] LNK функционирует как регулятор в сигнальных путях, относящихся к кроветворение, воспаление, и миграция клеток.[8] В результате он участвует в болезни крови, аутоиммунные расстройства, и сосудистое заболевание.[9] В SH2B3 ген также содержит один из 27 SNP связано с повышенным риском ишемическая болезнь сердца.[10]

Структура

Ген

В SH2B3 ген находится на хромосоме 12 на полосе 12q24 и содержит 12 экзоны.[6]

Протеин

Этот белок принадлежит к семейству адаптеров Src homology 2-B (SH2B).[8][11] LNK содержит 3 функциональных домена: С-концевой Src гомология 2 (SH2) домен, а домен гомологии плекстрина (PH), а димеризация домен. Домен SH2 охватывает примерно 100 аминокислотные остатки и связывает фосфотирозин-содержащие белки, такие как киназы. Домен PH охватывает примерно 120 аминокислотных остатков и связывает липиды фосфатидилинозитола, обнаруженные в клеточная мембрана. Таким образом, предлагается направить белок на клеточную мембрану, где LNK выполняет свою регуляторную функцию. Домен димеризации охватывает примерно 70 аминокислотных остатков и содержит центральную фенилаланин мотив молнии, который образуется путем укладки ароматические боковые цепи из 10 остатков фенилаланина. Этот мотив отвечает за облегчение гомо- или гетеродимеризации белков семейства SH2-B как механизма регуляции передачи сигнала. В дополнение к этим доменам LNK обладает богатая пролином область который содержит минимальную консенсусную последовательность Pro-X-X-Pro, которая распознается доменом SH3 другого белка, а также предполагаемые мотивы фосфорилирования тирозина.[8]

Функция

LNK широко экспрессируется в тканях человека, с наибольшей экспрессией в гемопоэтические клетки. LNK отрицательно контролирует активацию нескольких рецепторов, включая рецептор фактора стволовых клеток (c-комплект),[12] рецептор тромбопоэтина (MPL),[13] рецептор эритропоэтина (EPOR),[14] рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR),[15] рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора (c-Fms),[16] и связанные с ними пути. LNK - негативный регулятор передачи сигналов в эндотелиальные клетки, такой как TNF сигнальный путь, особенно при воспалении. Было обнаружено, что LNK действует как негативный регулятор в лимфопоэз, мегакариопоэз, эритропоэз а также расширение HSC путем замедления фактор роста и цитокин рецептор-опосредованная передача сигналов.[8] Сверхэкспрессия LNK привела к ингибированию анти-CD3 опосредованная активация NF-AT-Luc, что указывает на то, что LNK участвует в механизме отрицательной регуляции Т-клеток.[17] В дополнение к его роли в клетка-предшественница роста и приверженности, LNK, по-видимому, участвует в подвижности клеток и клеточных взаимодействиях. LNK модулирует перекрестные помехи между интегрин- и опосредованные цитокинами сигналы, таким образом контролируя тромбопоэз.[18] LNK способствует фосфорилированию интегрина aIIbb3 и передаче сигналов, чтобы способствовать тромбоцит цитоскелет переупорядочивание и распространение, и, таким образом, стабилизирует тромбоз формирование.[19]

Взаимодействия

SH2B3 был показан взаимодействовать с Филамин.[20]

Клиническое значение

У людей анализ генетической связи, полногеномные исследования ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов, исследования вариаций числа копий и скрининг мутаций показали, что локус хромосомы 12q24 человека с геном SH2B3 в его ядре связан с исключительно широким спектром заболеваний. восприимчивости. Например, сообщалось о гемопоэтических признаках красных и белых кровяных телец (таких как эритроцитоз и миелопролиферативное заболевание), аутоиммунных нарушениях и сосудистой патологии.[9] Более того, коэкспрессия рецептора интерлейкина-7 вместе с LNK была тщательно изучена, и был сделан вывод, что экспрессия рецептора интерлейкина-7 была значительно более высокоразвита, чем LNK, в B-клеточной острой лейкемической лимфоме. Это наблюдение позволило выделить новую подгруппу B-клеточной острой лимфобластной лимфомы высокого риска.[21] с потенциальной терапией, нацеленной на сигнальный путь интерлейкина-7. Другое исследование показало, что LNK может подавлять сигнальный путь интерлейкина-7 / JAK / STAT для ограничения размножения предшественников B-клеток и развития лейкемии, что обеспечивает патогенетический механизм и потенциальный терапевтический подход к B-клеточному острому лимфобластному лейкозу с мутациями гена SH2B3. .[22]

Клинический маркер

Мультилокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации из 27 локусов, включая ген SH2B3, выявило лиц с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ИБС, а также усиление клинической пользы от терапии статинами. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).[10]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000111252 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042594 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ли И, Хе Икс, Шембри-Кинг Дж, Джейкс С., Хаяши Дж. (Май 2000 г.). «Клонирование и характеристика человеческого Lnk, адапторного белка с гомологией плекстрина и доменами гомологии Src 2, которые могут ингибировать активацию Т-клеток». Журнал иммунологии. 164 (10): 5199–206. Дои:10.4049 / jimmunol.164.10.5199. PMID 10799879.
  6. ^ а б «Ген Entrez: SH2B3 SH2B адаптерный белок 3».
  7. ^ «BioGPS - ваша система генного портала». biogps.org. Получено 2016-10-11.
  8. ^ а б c d Девальер Дж., Шаро Б. (ноябрь 2011 г.). «Адаптер Lnk (SH2B3): новый регулятор в сосудистых клетках и связующее звено между иммунной и воспалительной сигнализацией». Биохимическая фармакология. 82 (10): 1391–402. Дои:10.1016 / j.bcp.2011.06.023. PMID 21723852.
  9. ^ а б Обургер Г., Гисперт С., Лахут С., Омюр О, Дамрат Е., Хек М., Башак Н. (июнь 2014 г.). «Ассоциация локуса 12q24 с диабетом 1 типа: SH2B3 или ATXN2?». Всемирный журнал диабета. 5 (3): 316–27. Дои:10.4239 / wjd.v5.i3.316. ЧВК 4058736. PMID 24936253.
  10. ^ а б Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК 4608367. PMID 25748612.
  11. ^ «SH2B3 - адаптерный белок SH2B 3 - Homo sapiens (человек) - ген и белок SH2B3». www.uniprot.org. Получено 2016-10-11.
  12. ^ Такаки С., Морита Х, Тэдзука Ю., Такацу К. (январь 2002 г.). «Усиление гемопоэза за счет гемопоэтических клеток-предшественников, лишенных внутриклеточного адапторного белка, Lnk». Журнал экспериментальной медицины. 195 (2): 151–60. Дои:10.1084 / jem.20011170. ЧВК 2193601. PMID 11805142.
  13. ^ Сэйта Дж., Эма Х., Оэхара Дж., Ямадзаки С., Тадокоро Й, Ямасаки А., Это К., Такаки С., Такацу К., Накаучи Х. (февраль 2007 г.). «Lnk отрицательно регулирует самообновление гемопоэтических стволовых клеток, изменяя опосредованную тромбопоэтином передачу сигнала». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (7): 2349–54. Дои:10.1073 / pnas.0606238104. ЧВК 1892983. PMID 17284614.
  14. ^ Тонг В., Чжан Дж., Лодиш Х.Ф. (июнь 2005 г.). «Lnk ингибирует эритропоэз и Epo-зависимую активацию JAK2 и нижестоящие сигнальные пути». Кровь. 105 (12): 4604–12. Дои:10.1182 / кровь-2004-10-4093. ЧВК 1894992. PMID 15705783.
  15. ^ Gueller S, Hehn S, Nowak V, Gery S, Serve H, Brandts CH, Koeffler HP (май 2011 г.). «Адаптерный белок Lnk связывается с рецептором PDGF и ингибирует PDGF-зависимую передачу сигналов». Экспериментальная гематология. 39 (5): 591–600. Дои:10.1016 / j.exphem.2011.02.001. PMID 21310211.
  16. ^ Gueller S, Goodridge HS, Niebuhr B, Xing H, Koren-Michowitz M, Serve H, Underhill DM, Brandts CH, Koeffler HP (октябрь 2010 г.). «Адаптерный белок Lnk ингибирует c-Fms-опосредованную функцию макрофагов». Журнал биологии лейкоцитов. 88 (4): 699–706. Дои:10.1189 / jlb.0309185. ЧВК 3218676. PMID 20571037.
  17. ^ Ли И, Хе Икс, Шембри-Кинг Дж, Джейкс С., Хаяши Дж. (Май 2000 г.). «Клонирование и характеристика человеческого Lnk, адапторного белка с гомологией плекстрина и доменами гомологии Src 2, которые могут ингибировать активацию Т-клеток» (PDF). Журнал иммунологии. 164 (10): 5199–206. Дои:10.4049 / jimmunol.164.10.5199. PMID 10799879. S2CID 24880870.
  18. ^ Такидзава Х., Это К., Ёсикава А., Накаути Х., Такацу К., Такаки С. (июль 2008 г.). «Рост и созревание мегакариоцитов регулируется адаптерным белком Lnk / Sh2b3 посредством перекрестного взаимодействия между сигналами, опосредованными цитокинами и интегрином». Экспериментальная гематология. 36 (7): 897–906. Дои:10.1016 / j.exphem.2008.02.004. PMID 18456388.
  19. ^ Шаттил С.Дж., Ньюман П.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Интегрины: динамические скаффолды для адгезии и передачи сигналов в тромбоцитах». Кровь. 104 (6): 1606–15. Дои:10.1182 / кровь-2004-04-1257. PMID 15205259.
  20. ^ Хэ X, Ли Y, Шембри-Кинг Дж., Джейкс С., Хаяши Дж. (Август 2000 г.). «Идентификация актин-связывающего белка, ABP-280, в качестве партнера по связыванию адаптивного белка Lnk человека». Молекулярная иммунология. 37 (10): 603–12. Дои:10.1016 / S0161-5890 (00) 00070-5. PMID 11163396.
  21. ^ Ge Z, Gu Y, Xiao L, Han Q, Li J, Chen B, Yu J, Kawasawa YI, Payne KJ, Dovat S, Song C (июнь 2016 г.). «Сосуществование высокой экспрессии IL7R и низкой экспрессии SH2B3 отличает новый острый лимфобластный лейкоз высокого риска с дисфункцией Икароса». Oncotarget. 7 (29): 46014–46027. Дои:10.18632 / oncotarget.10014. ЧВК 5216778. PMID 27322554.
  22. ^ Cheng Y, Chikwava K, Wu C, Zhang H, Bhagat A, Pei D, Choi JK, Tong W. (апрель 2016 г.). «LNK / SH2B3 регулирует передачу сигналов рецептора IL-7 в нормальных и злокачественных B-предшественниках». Журнал клинических исследований. 126 (4): 1267–81. Дои:10.1172 / JCI81468. ЧВК 4811117. PMID 26974155.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка