WikiDer > SMUG1 - Википедия
Одноцепочечная селективная монофункциональная урацил-ДНК-гликозилаза является фермент что у людей кодируется SMUG1 ген.[4][5][6] SMUG1 - это гликозилаза, которая удаляет урацил из одно- и двухцепочечной ДНК в ядерный хроматин, тем самым способствуя базовая эксцизионная пластика.[6]
Функция
SMUG1 - важный урацил-ДНК гликозилазы которые превращают урацил в ДНК. Функция SMUG1 заключается в удалении U или его производных из ДНК. SMUG1 способен вырезать урацил как из одно-, так и из двухцепочечной ДНК.[7] Другие ДНК-гликозилазы, связанные с удалением U: UNG, TDG и MBD4.[8] Ремонт урацила и ДНК важен для защиты от мутаций. Текущие данные свидетельствуют о том, что UNG и SMUG1 являются основными ферментами, ответственными за восстановление неправильных пар U: G.[7][9][10] Урацил также вводится в ДНК как часть диверсификации генов антител, и его удаление имеет решающее значение для диверсификации антител. Известно, что UNG является основным игроком в удалении урацила, но при истощении SMUG1 может обеспечить резервную копию для UNG в процессе диверсификации антител.[11][12]
Помимо урацила, SMUG1 удаляет несколько продуктов окисления пиримидина.[13] и имеет особую функцию для удаления продукта окисления тимина 5-гидроксиметилурацила из ДНК.[14]
Роль в раке
Низкий уровень транскриптов SMUG1 может нарушать репарацию ДНК и, таким образом, увеличивать скорость мутаций, усиливать хромосомную нестабильность и способствовать отбору более злокачественных клонов с агрессивным поведением. Было показано, что потеря SMUG1 увеличивает предрасположенность к раку у мышей.[15] Кроме того, было показано, что низкие транскрипты SMUG1 потенциально связаны с плохой выживаемостью и связаны с агрессивным фенотипом при раке груди.[16] Низкая экспрессия SMUG1 также связана с BRCA1, ATM, XRCC1, что указывает на нестабильность генома в опухолях с низким уровнем SMUG1.[16] Доклиническое исследование, в котором было показано, что истощение SMUG1 приводит к чувствительности к химиотерапии 5-FU.[17]
Однако низкий SMUG1 при раке желудка показал противоположный результат, способствуя выживаемости рака и устойчивости к терапии. Одно из возможных объяснений состоит в том, что при раке желудка воспаление является движущей силой канцерогенеза, и низкие концентрации SMUG1 могут быть полезны для восстановления окислительного повреждения основания (обычно наблюдаемого в воспалительной среде). Таким образом, SMUG1 может играть сложную роль в канцерогенезе и действовать по-разному в зависимости от типа рака и его свойств.[18]
Роль в реакции на наркотики
5-Фторурацил (5-ФУ) широко используется при лечении ряда распространенных видов рака, которые вызывают повреждение ДНК посредством двух механизмов. Считается, что ФУ убивает клетки посредством ингибирования тимидилатсинтазы, а также лишает клетки ТТР во время репликации ДНК, что приводит к введению урацила в ДНК, вызывая фрагментацию вновь синтезированной ДНК. Кроме того, 5-FU непосредственно включается в ДНК. UNG и SMUG1, скорее всего, будут бороться с геномным включением урацила и 5-FU во время репликации. Текущие исследования показывают, что SMUG1, но не UNG, соответствует увеличению чувствительности к 5-FU. Было высказано предположение, что SMUG1 может потенциально использоваться в качестве прогнозирующих биомаркеров лекарственного ответа и механизма приобретенной устойчивости при определенных типах опухолей.[17][19]
Гликозилаза SMUG1 - ключевой фермент для восстановления повреждений, образовавшихся во время окислительного повреждения основания. Исследование экспрессии SMUG1 при раке желудка показало, что сверхэкспрессия SMUG1 коррелировала с плохой выживаемостью пациентов. При раке желудка движущей силой канцерогенеза является воспаление. И, таким образом, одно из возможных объяснений состоит в том, что раковые клетки подвергаются значительному окислительному стрессу по сравнению с нормальными клетками, а нерегуляция SMUG1 важна для восстановления повреждений окислительного основания и выживания раковых клеток.[18] В этом случае повышение уровня SMUG1 в противоположность истощению может потенциально использоваться в качестве биомаркера выживания.
Взаимодействия
SMUG1 был показан взаимодействовать с RBPMS[20] и с DKC1.[21]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.[§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ФторпиримидинActivity_WP1601».
Рекомендации
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036061 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Хаушальтер К.А., Тодд Стукенберг М.В., Киршнер М.В., Вердин GL (Февраль 1999 г.). «Идентификация нового семейства урацил-ДНК-гликозилаз путем клонирования экспрессии с использованием синтетических ингибиторов». Текущая биология. 9 (4): 174–85. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 80087-6. PMID 10074426. S2CID 13930983.
- ^ Борштейн Р.Дж., Каммингс А., Маренштейн Д.Р., Чан М.К., Ма Й., Нойберт Т.А., Браун С.М., Тибор Г.В. (ноябрь 2001 г.). «Окончательная идентификация активности 5-гидроксиметилурацил ДНК N-гликозилазы млекопитающих как SMUG1». Журнал биологической химии. 276 (45): 41991–7. Дои:10.1074 / jbc.M106953200. PMID 11526119.
- ^ а б «Ген Entrez: однониточная селективная монофункциональная урацил-ДНК гликозилаза 1 SMUG1».
- ^ а б Кавли Б., Сундхейм О., Акбари М., Оттерлей М., Нильсен Х., Скорпен Ф., Аас ПА, Хаген Л., Крокан Х. Э., Слуппхауг Г. (октябрь 2002 г.). «hUNG2 является основным репаративным ферментом для удаления урацила из совпадений U: A, несовпадений U: G и U в одноцепочечной ДНК, с hSMUG1 в качестве резервной копии широкой специфичности». Журнал биологической химии. 277 (42): 39926–36. Дои:10.1074 / jbc.M207107200. PMID 12161446.
- ^ Krokan HE, Drabløs F, Slupphaug G (декабрь 2002 г.). «Урацил в ДНК - возникновение, последствия и восстановление». Онкоген. 21 (58): 8935–48. Дои:10.1038 / sj.onc.1205996. PMID 12483510.
- ^ Nilsen H, Rosewell I, Robins P, Skjelbred CF, Andersen S, Slupphaug G, Daly G, Krokan HE, Lindahl T., Barnes DE, Nilsen H, Rosewell I, Robins P, Skjelbred CF, Andersen S, Slupphaug G, Daly G , Krokan HE, Lindahl T., Barnes DE (июнь 2000 г.). «Мыши с дефицитом урацил-ДНК-гликозилазы (UNG) показывают основную роль фермента во время репликации ДНК». Молекулярная клетка. 5 (6): 1059–65. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80271-3. PMID 10912000.
- ^ Кавли Б., Андерсен С., Оттерлей М., Лябакк Н. Б., Имаи К., Фишер А., Дуранди А., Крокан Х. Э., Слуппхауг Г. (июнь 2005 г.). «В-клетки от пациентов с гипер-IgM, несущих мутации UNG, не обладают способностью удалять урацил из оцДНК и имеют повышенный уровень геномного урацила». Журнал экспериментальной медицины. 201 (12): 2011–21. Дои:10.1084 / jem.20050042. ЧВК 2212036. PMID 15967827.
- ^ Ди Нойа Дж., Нойбергер М.С. (сентябрь 2002 г.). «Изменение пути гипермутации иммуноглобулина путем ингибирования урацил-ДНК-гликозилазы». Природа. 419 (6902): 43–8. Bibcode:2002Натура 419 ... 43Д. Дои:10.1038 / природа00981. PMID 12214226. S2CID 4390343.
- ^ Рада С., Ди Нойя Дж. М., Нойбергер М.С., Рада С., Ди Нойа Дж. М., Нойбергер М.С. (октябрь 2004 г.). «Распознавание несоответствия и удаление урацила обеспечивают дополнительные пути как переключения Ig, так и фазы соматической мутации, сфокусированной на A / T». Молекулярная клетка. 16 (2): 163–71. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.10.011. PMID 15494304.
- ^ Масаока А., Мацубара М., Хасегава Р., Танака Т., Курису С., Терато Х., Охьяма Ю., Карино Н., Мацуда А., Иде Х (май 2003 г.). «5-формилурацил-ДНК-гликозилаза млекопитающих. 2. Роль урацил-ДНК-гликозилазы SMUG1 в репарации 5-формилурацила и других повреждений окисленных и дезаминированных оснований». Биохимия. 42 (17): 5003–12. Дои:10.1021 / bi0273213. PMID 12718543.
- ^ Борштейн Р.Дж., Каммингс А., Маренштейн Д.Р., Чан М.К., Ма Й., Нойберт Т.А., Браун С.М., Тибор Г.В. (ноябрь 2001 г.). «Окончательная идентификация активности 5-гидроксиметилурацил ДНК N-гликозилазы млекопитающих как SMUG1». Журнал биологической химии. 276 (45): 41991–7. Дои:10.1074 / jbc.M106953200. PMID 11526119.
- ^ Кеммерих К., Динглер Ф.А., Рада С., Нойбергер М.С. (июль 2012 г.). «Удаление зародышевой линии ДНК-гликозилазы SMUG1 вызывает потерю 5-гидроксиметилурацила и резервной урацил-эксцизионной активности UNG и увеличивает предрасположенность к раку у мышей Ung - / - Msh2 - / -». Исследования нуклеиновых кислот. 40 (13): 6016–25. Дои:10.1093 / нар / гкс259. ЧВК 3401444. PMID 22447450.
- ^ а б Абдель-Фатах TM, Альбаракати Н., Боуэлл Л., Агарвал Д., Мозли П., Хоукс С., Болл Дж., Чан С., Эллис И.О., Мадхусудан С. (декабрь 2013 г.). «Дефицит однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазы (SMUG1) связан с агрессивным раком груди и позволяет прогнозировать ответ на адъювантную терапию» (PDF). Исследования и лечение рака груди. 142 (3): 515–27. Дои:10.1007 / s10549-013-2769-6. PMID 24253812. S2CID 36397609.
- ^ а б Ан-Кью, Робинс П., Линдаль Т., Барнс Д.Э. (февраль 2007 г.). «5-Фторурацил, включенный в ДНК, вырезается ДНК-гликозилазой Smug1 для снижения цитотоксичности лекарства». Исследования рака. 67 (3): 940–5. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2960. PMID 17283124.
- ^ а б Абдель-Фатах Т., Арора А., Горгук И., Абботтс Р., Бибиджаун С., Сторр С., Мохан В., Хоукс С., Соомро И., Лобо Д. Н., Парсонс С. Л., Мадхусудан С. (июнь 2013 г.). «Являются ли факторы репарации ДНК перспективными биомаркерами для персонализированной терапии рака желудка?» (PDF). Антиоксиданты и редокс-сигналы. 18 (18): 2392–8. Дои:10.1089 / ars.2012.4873. PMID 22894650.
- ^ Нагария П., Свилар Д., Браун А.Р., Ван XH, Соболь Р.В., Вятт, доктор медицины (01.03.2013). «SMUG1, но не ДНК-гликозилаза UNG, способствует клеточному ответу на восстановление после стресса репликации, вызванного 5-фторурацилом». Мутационные исследования. SI: Ремонт ДНК и генетическая нестабильность. 743–744: 26–32. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2012.12.001. ЧВК 3616158. PMID 23253900.
- ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белок-белок человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Натур.437.1173R. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Jobert L, Skjeldam HK, Dalhus B, Galashevskaya A, Vågbø CB, Bjørås M, Nilsen H (январь 2013 г.). «Фермент эксцизионной репарации оснований человека SMUG1 напрямую взаимодействует с DKC1 и способствует контролю качества РНК». Молекулярная клетка. 49 (2): 339–45. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.11.010. PMID 23246433.
дальнейшее чтение
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Кавли Б., Сундхейм О., Акбари М., Оттерлей М., Нильсен Х., Скорпен Ф., Аас ПА, Хаген Л., Крокан Х. Э., Слуппхауг Г. (октябрь 2002 г.). «hUNG2 является основным репаративным ферментом для удаления урацила из совпадений U: A, несовпадений U: G и U в одноцепочечной ДНК, с hSMUG1 в качестве резервной копии широкой специфичности». Журнал биологической химии. 277 (42): 39926–36. Дои:10.1074 / jbc.M207107200. PMID 12161446.
- Масаока А., Мацубара М., Хасегава Р., Танака Т., Курису С., Терато Х., Охьяма Ю., Карино Н., Мацуда А., Иде Х (май 2003 г.). «5-формилурацил-ДНК-гликозилаза млекопитающих. 2. Роль урацил-ДНК-гликозилазы SMUG1 в репарации 5-формилурацила и других повреждений окисленных и дезаминированных оснований». Биохимия. 42 (17): 5003–12. Дои:10.1021 / bi0273213. PMID 12718543.
- Wibley JE, Waters TR, Haushalter K, Verdine GL, Pearl LH (июнь 2003 г.). «Структура и специфичность антимутатора урацил-ДНК гликозилазы позвоночных SMUG1». Молекулярная клетка. 11 (6): 1647–59. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00235-1. PMID 12820976.
- Мацубара М., Танака Т., Терато Х, Омаэ Э, Идзуми С., Катаянаги К., Иде Х (2004). «Мутационный анализ распознавания повреждений и каталитического механизма ДНК-гликозилазы человека SMUG1». Исследования нуклеиновых кислот. 32 (17): 5291–302. Дои:10.1093 / нар / гх859. ЧВК 521670. PMID 15466595.
- Schröfelbauer B, Yu Q, Zeitlin SG, Landau NR (сентябрь 2005 г.). «Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 вызывает деградацию урацил-ДНК гликозилаз UNG и SMUG». Журнал вирусологии. 79 (17): 10978–87. Дои:10.1128 / JVI.79.17.10978-10987.2005. ЧВК 1193627. PMID 16103149.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белок-белок человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Натур.437.1173R. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Ди Нойа JM, Rada C, Neuberger MS (февраль 2006 г.). «SMUG1 способен вырезать урацил из генов иммуноглобулинов: понимание мутации против восстановления». Журнал EMBO. 25 (3): 585–95. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600939. ЧВК 1383525. PMID 16407970.
- Бродерик П., Багратуни Т., Виджаякришнан Дж., Люббе С., Чандлер И., Хоулстон Р.С. (2006). «Оценка генов NTHL1, NEIL1, NEIL2, MPG, TDG, UNG и SMUG1 при предрасположенности к семейному колоректальному раку». BMC Рак. 6: 243. Дои:10.1186/1471-2407-6-243. ЧВК 1624846. PMID 17029639.
- Мацубара М, Танака Т, Терато Х, Иде Х (2005). «Механизм действия урацил-ДНК гликозилазы человека SMUG1». Серия симпозиумов по нуклеиновым кислотам. 49 (49): 295–6. Дои:10.1093 / nass / 49.1.295. PMID 17150750.
- Петтерсен Х.С., Сундхейм О., Гилджам К.М., Слуппхауг Г., Крокан Х.Э., Кавли Б. (2007). «Урацил-ДНК гликозилазы SMUG1 и UNG2 координируют начальные этапы эксцизионной репарации оснований с помощью различных механизмов». Исследования нуклеиновых кислот. 35 (12): 3879–92. Дои:10.1093 / нар / гкм372. ЧВК 1919486. PMID 17537817.