WikiDer > MBD4

MBD4
MBD4
Белок MBD4 PDB 1ngn.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMBD4, MED1, метил-CpG-связывающий домен 4, ДНК-гликозилаза
Внешние идентификаторыOMIM: 603574 MGI: 1333850 ГомолоГен: 2916 Генные карты: MBD4
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение MBD4
Геномное расположение MBD4
Группа3q21.3Начните129,430,944 бп[1]
Конец129,440,179 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MBD4 209579 s в формате fs.png

PBB GE MBD4 214047 s at fs.png

PBB GE MBD4 209580 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

8930

17193

Ансамбль

ENSG00000129071

ENSMUSG00000030322

UniProt

O95243

Q9Z2D7

RefSeq (мРНК)

NM_001276270
NM_001276271
NM_001276272
NM_001276273
NM_003925

NM_010774

RefSeq (белок)

NP_001263199
NP_001263200
NP_001263201
NP_001263202
NP_003916

NP_034904

Расположение (UCSC)Chr 3: 129.43 - 129.44 МбChr 6: 115,84 - 115,85 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Метил-CpG-связывающий домен, белок 4 это белок что у людей кодируется MBD4 ген.[5][6][7]

Структура

Белок MBD4 человека содержит 580 аминокислот с метил-CpG-связывающий домен в аминокислотах 82–147 и на С-конце ДНК гликозилаза домен в аминокислотах 426–580.[8] Эти домены разделены промежуточной областью, которая взаимодействует с UHRF1, E3 убиквитинлигаза, и USP7, деубихинирующий фермент.[9]

Функция

Метилирование ДНК является основной модификацией геномов эукариот и играет важную роль в развитии млекопитающих. Белки человека MECP2, MBD1, MBD2, MBD3, и MBD4 (этот ген) составляют семейство ядерных белков, связанных наличием в каждом из метил-CpG-связывающий домен (МБД). Каждый из этих белков, за исключением MBD3, способен специфически связываться с метилированной ДНК. MBD4 может опосредовать биологические последствия сигнала метилирования. Кроме того, MBD4 имеет сходные белковые последовательности с бактериальными ферментами репарации ДНК и, таким образом, может выполнять некоторую функцию в Ремонт ДНК. Кроме того, мутации гена MBD4 выявляются в опухолях с первичным микроспутниковая нестабильность (MSI), форма геномной нестабильности, связанная с дефектными Восстановление несоответствия ДНК, а ген MBD4 соответствует 4 из 5 критериев истинного гена-мишени MIS.[7]

Дезаминированные базы как мишени

DesaminierungCtoU.png

Основания в ДНК распадаются спонтанно, и этот распад включает гидролитический распад. дезаминирование из пурины и пиримидины содержащие экзоциклический аминогруппа (см. изображение). Гипоксантин и ксантин образуются относительно медленно при дезаминировании аденин и гуанинсоответственно. Однако дезаминирование пиримидинов происходит в 50 раз быстрее, примерно 200–300 событий на клетку в день,[8] и потенциально обладает сильным мутагенным действием. Дезаминирование цитозин (C) в урацил (U) и 5-метилцитозин (5mC) на тимин (T) генерирует несоответствия G: U и G: T соответственно. При репликации ДНК эти несоответствия вызывают мутации перехода от C к T. Примечательно, что при дезаминировании 5mC эти мутации возникают преимущественно в контексте сайтов CpG. Скорость дезаминирования 5mC примерно в три раза выше, чем у белка C. MBD4, предпочтительно связывается с полностью метилированными сайтами CpG и с их производными дезаминирования G: U и G: T парами оснований.[8] MBD4, который используется на начальном этапе основная эксцизионная пластика, специфически катализирует удаление T и U, спаренных с гуанином (G) в сайтах CpG.[10]

Мутационная важность целей

Несоответствия G: U и G: T при репликации ДНК вызывают мутации перехода C в T.[10] Несоответствующие U или T обычно удаляются MBD4 перед репликацией, что позволяет избежать мутации. В качестве альтернативы, для несоответствий G: T, T может быть удален с помощью тимин-ДНК гликозилаза. Мутации в гене MBD4 (особенно экспансии / делеции в полиадениновых областях гена MBD4) усиливают фенотип геномной нестабильности подмножества MMR-дефектных опухолей у мышей, в частности, способствуя повышенным переходам G: C в A: T.[11]

Около 1/3 всех внутригенный мутации одной пары оснований при раке человека происходят в динуклеотидах CpG и являются результатом переходов C в T или G в A.[10][12] Эти переходы включают наиболее частые мутации при раке человека. Например, почти 50% соматических мутаций гена-супрессора опухоли p53 в колоректальный рак это переходы от G: C к A: T внутри сайтов CpG.[10]

Клиническое значение при раке

Мутации зародышевой линии MBD4

Мутации зародышевой линии MBD4 были идентифицированы в острые миелоидные лейкозы, увеальные меланомы, и глиобластомы.[13][14][15] Эти случаи представляли инактивацию второго аллеля MBD4 в опухоли и были связаны с последующим очень высоким бременем мутаций в динуклеотидах CpG.

Соматические мутации MBD4

Мутация MBD4 встречается примерно в 4% случаев колоректального рака.[11] Мутации MBD4 также встречаются в образцах опухолей меланомы, рака яичников, легких, пищевода и простаты с частотой от 0,5% до 8%.[11]

MBD4 имеет особые отношения с Восстановление несоответствия ДНК (MMR). Белок MBD4 прочно связывается с белком MMR MLH1.[6] Мутационная недостаточность MBD4 вызывает подавление на уровне белка белков MMR. Mlh1, Мш2, Pms2, и Мш6 в 5,8, 5,6, 2,6 и 2,7 раза соответственно.[16] При колоректальном раке с мутациями в генах MMR совместное появление мутаций MBD4 было обнаружено в 27% случаев рака.[11]

Эпигенетическое молчание

Экспрессия мРНК MBD4 снижена в колоректальном новообразования из-за метилирования промоутер регион МБД4.[17] Большинство гистологически нормальных полей, окружающих новообразования, также демонстрируют сниженную экспрессию мРНК MBD4 (a дефект поля) по сравнению с гистологически нормальной тканью людей, у которых никогда не было новообразований толстой кишки. Это указывает на то, что эпигенетический дефицит экспрессии MBD4 - частое раннее событие в колоректальном онкогенезе.

В то время как другие гены репарации ДНК, такие как MGMT и MLH1, часто оцениваются на предмет эпигенетической репрессии при многих типах рака,[нужна цитата] эпигенетический дефицит MBD4 обычно не оценивается, но также может иметь значение при таких формах рака.

Ответ на ингибиторы контрольных точек

Было показано, что профиль гипермутации, связанный с MBD4, связан с регрессией опухоли, когда увеальная меланома пациент проходил лечение ингибитор контрольной точки делая эти мутации потенциальными биомаркеры для лечения рака.[15]

Взаимодействия

MBD4 был показан взаимодействовать с участием MLH1[6] и FADD.[18]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000129071 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030322 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Хендрих Б., Бёрд А (ноябрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика семейства связывающих метил-CpG белков млекопитающих». Mol Cell Biol. 18 (11): 6538–47. Дои:10.1128 / mcb.18.11.6538. ЧВК 109239. PMID 9774669.
  6. ^ а б c Беллакоса А., Чиччиллитти Л., Шепис Ф., Риччио А., Йунг А. Т., Мацумото Ю., Големис Е. А., Генуарди М., Нери Г. (май 1999 г.). «MED1, новая человеческая метил-CpG-связывающая эндонуклеаза, взаимодействует с белком восстановления несоответствия ДНК MLH1». Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (7): 3969–74. Дои:10.1073 / пнас.96.7.3969. ЧВК 22404. PMID 10097147.
  7. ^ а б «Ген Entrez: белок 4 связывающего домена метил-CpG MBD4».
  8. ^ а б c Bellacosa A, Drohat AC (август 2015 г.). «Роль эксцизионной репарации оснований в поддержании генетической и эпигенетической целостности сайтов CpG». Ремонт ДНК. 32: 33–42. Дои:10.1016 / j.dnarep.2015.04.011. ЧВК 4903958. PMID 26021671.
  9. ^ Мэн Х., Харрисон Диджей, Михан Р.Р. (март 2015 г.). «MBD4 взаимодействует и привлекает USP7 к гетерохроматическим очагам». Журнал клеточной биохимии. 116 (3): 476–85. Дои:10.1002 / jcb.25001. ЧВК 4964934. PMID 25358258.
  10. ^ а б c d Sjolund AB, Senejani AG, Sweasy JB (2013). «MBD4 и TDG: многогранные ДНК-гликозилазы с постоянно расширяющейся биологической ролью». Мутационные исследования. 743–744: 12–25. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2012.11.001. ЧВК 3661743. PMID 23195996.
  11. ^ а б c d Tricarico R, Cortellino S, Riccio A, Jagmohan-Changur S, Van der Klift H, Wijnen J, Turner D, Ventura A, Rovella V, Percesepe A, Lucci-Cordisco E, Radice P, Bertario L, Pedroni M, Ponz de Леон М., Манкузо П., Девараджан К., Цай К.К., Кляйн-Сзанто А.Дж., Нери Г., Мёллер П., Виль А., Генуарди М., Фодде Р., Беллакоса А. (октябрь 2015 г.). «Участие инактивации MBD4 в онкогенезе с дефицитом репарации несоответствий» (PDF). Oncotarget. 6 (40): 42892–904. Дои:10.18632 / oncotarget.5740. ЧВК 4767479. PMID 26503472.
  12. ^ Купер Д. Н., Юсуфиан Х. (февраль 1988 г.). «Динуклеотид CpG и генетическое заболевание человека». Генетика человека. 78 (2): 151–5. Дои:10.1007 / bf00278187. PMID 3338800. S2CID 41948691.
  13. ^ Сандерс М.А., Чу Э. и др. (Июл 2018). «MBD4 защищает от повреждения метилированием, а дефицит зародышевой линии предрасполагает к клональному гемопоэзу и раннему началу AML». Кровь. 132 (14): 1526–1534. bioRxiv 10.1101/180588. Дои:10.1182 / кровь-2018-05-852566. ЧВК 6172562. PMID 30049810.
  14. ^ Waszak SM, Tiao G, Zhu B, Rausch T. и др. (Ноя 2017). «Детерминанты зародышевой линии ландшафта соматических мутаций в 2642 раковых геномах». bioRxiv 10.1101/208330.
  15. ^ а б Родригес М., Мобюшон Л., Хоуи А., Фьевет А., Гардрат С., Барнхилл Р.Л., Попова Т., Сервуа В., Рампану А., Мутон А., Дайот С., Рейнал В., Галут М., Путтерман М., Тик S, Кассу Н., Роман- Роман С., Бидар ФК, Ланц О, Мариани П., Пиперно-Нойманн С., Стерн М. Х. (май 2018 г.). «Резкий ответ на анти-PD1 при увеальной меланоме выявляет мутации MBD4 зародышевой линии в гипермутированных опухолях». Nature Communications. 9 (1): 1866. Дои:10.1038 / s41467-018-04322-5. ЧВК 5951831. PMID 29760383.
  16. ^ Cortellino S, Turner D, Masciullo V, Schepis F, Albino D, Daniel R, Skalka AM, Meropol NJ, Alberti C, Larue L, Bellacosa A (декабрь 2003 г.). «Фермент эксцизионной репарации оснований MED1 опосредует ответ на повреждение ДНК противоопухолевыми препаратами и связан с целостностью системы репарации несоответствий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (25): 15071–6. Дои:10.1073 / пнас.2334585100. ЧВК 299910. PMID 14614141.
  17. ^ Ховард Дж. Х., Фролов А., Ценг К. В., Стюарт А., Мидзак А., Маджмундар А., Годвин А., Хеслин М., Беллакоса А., Арнолетти Дж. П. (январь 2009 г.). «Эпигенетическое подавление гена репарации ДНК MED1 / MBD4 при колоректальном раке и раке яичников». Биология и терапия рака. 8 (1): 94–100. Дои:10.4161 / cbt.8.1.7469. ЧВК 2683899. PMID 19127118.
  18. ^ Скреатон Р.А., Кисслинг С., Сансом О.Дж., Миллар С.Б., Мэддисон К., Берд А., Кларк А.Р., Фриш С.М. (апрель 2003 г.). «Связанный с Fas белок домена смерти взаимодействует с белком 4 связывающего домена метил-CpG: потенциальная связь между надзором за геномом и апоптозом». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (9): 5211–6. Дои:10.1073 / pnas.0431215100. ЧВК 154324. PMID 12702765.

дальнейшее чтение

  • Боланд Ч. Р., Тибодо С. Н., Гамильтон С. Р., Сидранский Д., Эшлеман Дж. Р., Берт Р. В., Мельцер С. Дж., Родригес-Бигас М. А., Фодде Р., Ранзани Г. Н., Шривастава С. (1998). «Семинар Национального института рака по нестабильности микросателлитов для выявления рака и семейной предрасположенности: разработка международных критериев для определения нестабильности микросателлитов при колоректальном раке». Рак Res. 58 (22): 5248–57. PMID 9823339.
  • Хендрих Б., Эбботт С., Маккуин Н., Чемберс Д., Кросс С., Птица А. (1999). «Геномная структура и хромосомное картирование генов Mbd1, Mbd2, Mbd3 и Mbd4 мыши и человека». Мамм. Геном. 10 (9): 906–12. Дои:10.1007 / s003359901112. PMID 10441743. S2CID 819148.
  • Хендрих Б., Харделанд Ю., Нг Х. Х., Йирикны Дж., Берд А. (1999). «Тимингликозилаза MBD4 может связываться с продуктом дезаминирования по метилированным сайтам CpG». Природа. 401 (6750): 301–4. Дои:10.1038/45843. PMID 10499592. S2CID 4413207.
  • Риччио А., Аалтонен Л.А., Годвин А.К., Лукола А., Персесепе А., Саловаара Р., Маскиулло В., Генуарди М., Паравату-Петсотас М., Басси Д.Е., Руджери Б.А., Кляйн-Сзанто А.Дж., Теста-младший, Нери Г., Беллакоса А. (1999 ). «Ген репарации ДНК MBD4 (MED1) мутирован в карциномах человека с микросателлитной нестабильностью». Nat. Genet. 23 (3): 266–8. Дои:10.1038/15443. PMID 10545939. S2CID 38109803.
  • Петронзелли Ф., Риччио А., Маркхэм Г.Д., Зихольцер С.Х., Стокер Дж., Генуарди М., Йунг А.Т., Мацумото Ю., Беллакоса А. (2000). «Двухфазная кинетика белка репарации ДНК человека MED1 (MBD4), ДНК N-гликозилазы, специфичной для несоответствия». J. Biol. Chem. 275 (42): 32422–9. Дои:10.1074 / jbc.M004535200. PMID 10930409.
  • Петронзелли Ф., Риччио А., Маркхэм Г.Д., Зихольцер С.Х., Генуарди М., Карбовски М., Йунг А.Т., Мацумото Ю., Беллакоса А. (2000). «Исследование субстратного спектра специфической ДНК человека N-гликозилазы MED1 (MBD4): фундаментальная роль каталитического домена». J. Cell. Физиол. 185 (3): 473–80. Дои:10.1002 / 1097-4652 (200012) 185: 3 <473 :: AID-JCP19> 3.0.CO; 2- #. PMID 11056019.
  • Шлегель Дж, Гюнесу С., Mennel HD (2002). «Экспрессия генов белков метил-связывающего домена в глиомах человека». Онкол. Представитель. 9 (2): 393–5. Дои:10.3892 / или 9.2.393. PMID 11836615.
  • Йост Дж. П., Тири С., Зигманн М. (2002). «Рецептор эстрадиола усиливает in vitro активность 5-метилцитозин ДНК-гликозилазы». FEBS Lett. 527 (1–3): 63–6. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03166-6. PMID 12220634. S2CID 40374373.
  • Ямада Т., Кояма Т., Охвада С., Таго К., Сакамото И., Ёсимура С., Хамада К., Такэёси И., Моришита Ю. (2002). «Мутации сдвига рамки в гене MBD4 / MED1 при первичном раке желудка с высокочастотной микросателлитной нестабильностью». Рак Lett. 181 (1): 115–20. Дои:10.1016 / S0304-3835 (02) 00043-5. PMID 12430186.
  • Скреатон Р.А., Кисслинг С., Сансом О.Дж., Миллар С.Б., Мэддисон К., Берд А., Кларк А.Р., Фриш С.М. (2003). «Связанный с Fas белок домена смерти взаимодействует с белком 4 связывающего домена метил-CpG: потенциальная связь между надзором за геномом и апоптозом». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (9): 5211–6. Дои:10.1073 / pnas.0431215100. ЧВК 154324. PMID 12702765.
  • Эвертсон С., Валлин А., Арбман Г., Рюттен С., Эмтерлинг А., Чжан Х., Sun XF (2003). «Микросателлитная нестабильность и мутация MBD4 при невыборном колоректальном раке». Противоопухолевый Res. 23 (4): 3569–74. PMID 12926109.
  • Ленер Б., Семпл Д.И., Браун С.Е., Советник Д., Кэмпбелл Р.Д., Сандерсон С.М. (2004). «Анализ высокопроизводительной двугибридной дрожжевой системы и ее использование для прогнозирования функции внутриклеточных белков, кодируемых в области III класса MHC человека». Геномика. 83 (1): 153–67. Дои:10.1016 / S0888-7543 (03) 00235-0. PMID 14667819.
  • Кондо Э., Гу З., Хории А., Фукусигэ С. (2005). «Тиминовая ДНК-гликозилаза MBD4 репрессирует транскрипцию и ассоциируется с метилированными генами p16INK4a и hMLH1». Мол. Cell. Биол. 25 (11): 4388–96. Дои:10.1128 / MCB.25.11.4388-4396.2005. ЧВК 1140624. PMID 15899845.
  • Чжан X, Крутчинский А., Фукуда А., Чен В., Ямамура С., Чайт Б.Т., Родер Р.Г. (2005). «MED1 / TRAP220 существует преимущественно в субпопуляции TRAP / медиатора, обогащенной РНК-полимеразой II, и необходим для ER-опосредованной транскрипции». Мол. Ячейка. 19 (1): 89–100. Дои:10.1016 / j.molcel.2005.05.015. PMID 15989967.