WikiDer > Эпигенетика рака

Cancer epigenetics

Эпигенетика рака это изучение эпигенетический модификации ДНК раковые клетки которые не связаны с изменением нуклеотидной последовательности, а вместо этого включают изменение способа выражения генетического кода. Эпигенетические механизмы необходимы для поддержания нормальных последовательностей тканеспецифической экспрессии генов и имеют решающее значение для нормального развития. Они могут быть столь же важны или даже важнее, чем генетические мутации в превращении клетки в рак. Нарушение эпигенетических процессов при раке может привести к потере экспрессия генов что происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного гиперметилированием эпигенетического промотора Острова CpG) чем мутациями. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций драйвера и от 33 до 66 автостопщик или пассажирские мутации.[1] Однако в опухолях толстой кишки по сравнению с соседней слизистой оболочкой толстой кишки, имеющей нормальный вид, имеется от 600 до 800 сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, тогда как эти CpG-островки не метилированы в соседней слизистой оболочке.[2][3][4] Манипуляции с эпигенетическими изменениями открывают большие перспективы для профилактики, выявления и лечения рака.[5][6] При различных типах рака могут нарушаться различные эпигенетические механизмы, например, подавление гены-супрессоры опухолей и активация из онкогены измененным Остров CpG метилирование узоры гистон модификации и нарушение регуляции ДНК-связывающие белки. Несколько лекарств, имеющих эпигенетическое действие, теперь используются при некоторых из этих заболеваний.

Паттерны эпигенетики в нормальных и раковых клетках
Эпигенетические изменения в прогрессировании опухоли

Механизмы

Метилирование ДНК

Основная статья: Метилирование ДНК при раке
А ДНК фрагмент молекулы, который метилирован по двум цитозинам

В соматических клетках паттерны метилирования ДНК обычно передаются дочерним клеткам с высокой точностью.[7] Обычно это метилирование происходит только в цитозинах, которые расположены 5 'от гуанозина в динуклеотидах CpG эукариот более высокого порядка.[8] Однако эпигенетический Метилирование ДНК отличается между нормальными клетками и опухолевыми клетками у людей. Нормальный" CpG профиль метилирования часто инвертируется в клетках, которые становятся онкогенными.[9] В нормальных клетках Острова CpG предшествующий промоторы генов обычно неметилированы и имеют тенденцию быть транскрипционно активными, в то время как другие индивидуальные CpG динуклеотиды по всему геному имеют тенденцию к метилированию. Однако в раковых клетках Острова CpG предшествующий ген-супрессор опухоли промоторы часто гиперметилированы, в то время как CpG-метилирование промоторных областей онкогенов и паразитарных повторять последовательности часто снижается.[10]

Гиперметилирование промоторных областей гена-супрессора опухолей может приводить к подавлению этих генов. Этот тип эпигенетической мутации позволяет клеткам бесконтрольно расти и воспроизводиться, что приводит к онкогенезу.[9] Добавление метильных групп к цитозинам приводит к тому, что ДНК плотно обвивается вокруг гистоновых белков, в результате чего ДНК не может подвергаться транскрипции (транскрипционно замалчивающая ДНК). Гены, которые обычно подавляются транскрипцией из-за гиперметилирования промотора, включают: Циклин-зависимый ингибитор киназы. p16, ингибитор клеточного цикла; MGMT, а Ремонт ДНК ген; APC, регулятор клеточного цикла; MLH1, ген репарации ДНК; и BRCA1, еще один ген репарации ДНК.[9][11] В самом деле, раковые клетки могут стать зависимыми от подавления транскрипции из-за гиперметилирования промоторов некоторых ключевых генов-супрессоров опухолей, процесса, известного как эпигенетическая зависимость.[12]

Гипометилирование динуклеотидов CpG в других частях генома приводит к хромосомная нестабильность из-за таких механизмов, как потеря импринтинга и реактивация сменные элементы.[13][14][15][16] Потеря отпечатка инсулиноподобный фактор роста ген (IGF2) увеличивает риск колоректальный рак и связан с Синдром Беквита-Видеманна что значительно увеличивает риск рака у новорожденных.[17] В здоровых клетках динуклеотиды CpG с более низкой плотностью обнаруживаются в кодирующих и некодирование межгенные регионы. Экспрессия некоторых повторяющихся последовательностей и мейотическая рекомбинация при центромеры подавляются метилированием [18]

Весь геном раковой клетки содержит значительно меньше метилцитозин чем геном здоровой клетки. Фактически, геномы раковых клеток имеют на 20-50% меньше метилирования отдельных динуклеотидов CpG по всему геному.[13][14][15][16] Островки CpG, обнаруженные в промоторных областях, обычно защищены от метилирования ДНК. В раковых клетках CpG-островки гипометилированы. [19] Области, прилегающие к островам CpG, называемые берегами островов CpG, являются местом, где большая часть метилирования ДНК происходит в контексте динуклеотидов CpG. Раковые клетки дифференцированно метилируются на берегах острова CpG. В раковых клетках гиперметилирование на берегах CpG-островков перемещается на CpG-острова, или гипометилирование CpG-островков перемещается на берега CpG-островов, устраняя резкие эпигенетические границы между этими генетическими элементами.[20] В раковых клетках «глобальное гипометилирование» из-за нарушения ДНК-метилтрансферазы (DNMT) могут продвигать митотическая рекомбинация и хромосомная перестройка, что в конечном итоге приводит к анеуплоидия когда хромосомы не могут правильно разделиться во время митоз.[13][14][15][16]

Метилирование CpG-островков важно для регуляции экспрессии генов, однако метилирование цитозина может непосредственно вести к дестабилизирующим генетическим мутациям и предраковому состоянию клеток. Метилированные цитозины производят гидролиз из аминовая группа и спонтанное преобразование в тимин более благоприятный. Они могут вызвать ошибочный набор на работу хроматин белки. Метилирование цитозина изменяет степень поглощения УФ-света нуклеотидным основанием, создавая димеры пиримидина. Когда мутация приводит к потере гетерозиготность на сайтах гена-супрессора опухоли эти гены могут стать неактивными. Мутации одной пары оснований во время репликации также могут иметь пагубные последствия.[11]

Модификация гистона

Эукариотическая ДНК имеет сложную структуру. Обычно его оборачивают вокруг специальных белков, называемых гистоны сформировать структуру, называемую нуклеосома. Нуклеосома состоит из 2 наборов по 4 гистона: H2A, H2B, H3, и H4. Кроме того, гистон H1 способствует Упаковка ДНК вне нуклеосомы. Определенные ферменты, модифицирующие гистоны, могут добавлять или удалять функциональные группы гистонов, и эти модификации влияют на уровень транскрипции генов, обернутых вокруг этих гистонов, и на уровень репликации ДНК. Профили модификации гистонов здоровых и раковых клеток имеют тенденцию различаться.

По сравнению со здоровыми клетками, раковые клетки демонстрируют пониженное содержание моноацетилированных и триметилированных форм гистон H4 (уменьшились H4ac и H4me3).[21] Кроме того, мышиные модели показали, что уменьшение асимметричного диметилирования гистона H4R3 (H4R3me2a) p19ARF промотор коррелирует с более запущенными случаями онкогенеза и метастазирования.[22] В моделях на мышах потеря ацетилирования и триметилирования гистона H4 увеличивается по мере продолжения роста опухоли.[21] Потеря гистона H4 Ацетилирование лизина 16 (H4K16ac), что является признаком старения на теломеры, в частности, теряет ацетилирование. Некоторые ученые надеются, что с этой конкретной потерей ацетилирования гистонов можно бороться с помощью гистоновая деацетилаза (HDAC) ингибитор, специфичный для SIRT1, HDAC, специфичный для H4K16.[9][23]

Другие гистоновые метки, связанные с туморогенез включают повышенное деацетилирование (пониженное ацетилирование) гистонов H3 и H4, пониженное триметилирование гистона H3 Лизин 4 (H3K4me3) и усиленное монометилирование гистона H3 лизина 9 (H3K9me) и триметилирование гистона H3 лизина 27 (H3K27me3). Эти модификации гистонов могут заглушить гены-супрессоры опухоли, несмотря на снижение метилирования CpG-островка гена (событие, которое обычно активирует гены).[24][25]

Некоторые исследования были сосредоточены на блокировании действия BRD4 на ацетилированных гистонах, что, как было показано, увеличивает экспрессию Мой с белок, причастный к нескольким видам рака. Процесс разработки препарата для связывания с BRD4 примечателен совместным открытым подходом, который использует команда.[26]

Ген-супрессор опухоли p53 регулирует Ремонт ДНК и может вызывать апоптоз в клетках с нарушенной регуляцией. Э. Сото-Рейес и Ф. Ресиллас-Тарга разъяснили важность CTCF белок в регуляции экспрессии p53.[27] CTCF, или фактор связывания CCCTC, является цинковый палец белок, изолирующий p53 промоутер от накопления репрессивных гистоновых меток. В некоторых типах раковых клеток белок CTCF не связывается нормально, и промотор p53 накапливает репрессивные гистоновые метки, вызывая снижение экспрессии p53.[27]

Могут происходить мутации в самом эпигенетическом аппарате, потенциально ответственном за изменение эпигенетических профилей раковых клеток. В гистон варианты семейства Н2А высоко консервативны у млекопитающих, играя критическую роль в регуляции многих ядерных процессов, изменяя хроматин структура. Один из ключевых вариантов H2A, H2A.X, отмечает повреждение ДНК, облегчая набор белков репарации ДНК для восстановления целостности генома. Другой вариант, H2A.Z, играет важную роль как в активации, так и в репрессии генов. Высокий уровень экспрессии H2A.Z обнаруживается при многих формах рака и в значительной степени связан с клеточной пролиферацией и геномной нестабильностью.[10] Вариант гистона macroH2A1 важен в патогенезе многих типов рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы.[28] Другие механизмы включают снижение H4K16ac, которое может быть вызвано либо снижением активности гистоновые ацетилтрансферазы (HATs) или увеличение деацетилирования под действием SIRT1.[9] Точно так же инактивирующий сдвиг рамки мутация в HDAC2, а гистоновая деацетилаза действует на многие гистоновые хвосты лизины, был связан с раком, показывающим измененные паттерны ацетилирования гистонов.[29] Эти открытия указывают на многообещающий механизм изменения эпигенетических профилей посредством ферментативного ингибирования или усиления.

Повреждение ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением, ионизирующего излучения, токсины окружающей среды и метаболические химические вещества также могут привести к нестабильности генома и раку. Реакция на повреждение ДНК на двухцепочечную Разрывы ДНК (DSB) частично опосредуется модификациями гистонов. В DSB MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) рекрутирует белковый комплекс атаксия, телеангиэктазия мутированная (ATM) киназа, которая фосфорилирует серин 129 гистона 2A. MDC1, медиатор контрольной точки повреждения ДНК 1, связывается с фосфопептидом и фосфорилирует H2AX может распространяться посредством положительной обратной связи рекрутирования и фосфорилирования MRN-ATM. TIP60 ацетилирует γH2AX, что тогда полиубиквитилированный. RAP80, субъединица белкового комплекса восприимчивости к раку молочной железы 1 типа (BRCA1-A), связывает убиквитин прикреплены к гистонам. BRCA1-A задерживает клеточный цикл на КПП G2 / M, давая время на восстановление ДНК, или апоптоз может быть инициирован.[30]

Подавление гена микроРНК

У млекопитающих микроРНК (miRNA) регулируют около 60% транскрипционный активность генов, кодирующих белок.[31] Некоторые miRNAs также подвергаются сайленсингу, связанному с метилированием, в раковых клетках.[32][33] Let-7 и miR15 / 16 играют важную роль в подавлении РАН и BCL2 онкогены, и их молчание происходит в раковых клетках.[17] Снижение экспрессии miR-125b1, miRNA, которая функционирует как подавитель опухолей, наблюдалось в простате, яичник, грудь и глиальный клеточные раки. Эксперименты in vitro показали, что miR-125b1 нацелен на два гена, HER2 / neu и ESR1, которые связаны с раком груди. Метилирование ДНК, особенно гиперметилирование, является одним из основных способов эпигенетического подавления miR-125b1. У пациентов с раком груди наблюдалось гиперметилирование CpG-островков, расположенных проксимальнее сайта начала транскрипции. Утрата CTCF связывание и увеличение репрессивных гистоновых меток, H3K9me3 и H3K27me3, коррелирует с Метилирование ДНК и подавление miR-125b1. Механически CTCF может функционировать как пограничный элемент, чтобы остановить распространение метилирования ДНК. Результаты экспериментов, проведенных Soto-Reyes et al.[34] указывают на отрицательный эффект метилирования на функцию и экспрессию miR-125b1. Таким образом, они пришли к выводу, что метилирование ДНК участвует в подавлении гена. Более того, некоторые miRNA эпигенетически подавляются на ранних стадиях рака груди, и поэтому эти miRNA потенциально могут быть полезны в качестве опухолевых маркеров.[34] Эпигенетическое подавление генов miRNA за счет аберрантного метилирования ДНК - частое явление в раковых клетках; почти треть промоторов miRNA, активных в нормальных клетках молочной железы, была обнаружена гиперметилированной в клетках рака молочной железы - это в несколько раз больше, чем обычно наблюдается для генов, кодирующих белок.[35]

Смотрите также: Биомаркеры рака § Оценка риска

Метаболическое перекодирование эпигенетики при раке

Нарушение регуляции метаболизма позволяет опухолевым клеткам генерировать необходимые строительные блоки, а также модулировать эпигенетические метки для поддержки инициации и прогрессирования рака. Вызванные раком метаболические изменения изменяют эпигенетический ландшафт, особенно модификации гистонов и ДНК, тем самым способствуя злокачественной трансформации, адаптации к неадекватному питанию и метастазированию. Накопление определенных метаболитов при раке может воздействовать на эпигенетические ферменты, чтобы глобально изменить эпигенетический ландшафт. Связанные с раком метаболические изменения приводят к локус-специфическому перекодированию эпигенетических меток. Эпигенетика рака может быть точно воспроизведена клеточным метаболизмом посредством 1) дозозависимой модуляции эпигенетики рака с помощью метаболитов; 2) специфичный для последовательности набор метаболических ферментов; и 3) нацеливание на эпигенетические ферменты с помощью сигналов питания.[36]

Ремонт микроРНК и ДНК

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака.[37][38] Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию к накоплению. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационный ошибки во время Репликация ДНК из-за подверженности ошибкам транслезионный синтез. Избыточное повреждение ДНК также может увеличиваться эпигенетический изменения из-за ошибок во время ремонта ДНК.[39][40] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к рак (видеть злокачественные новообразования).

Линия зародыша мутации в генах репарации ДНК вызывают только 2–5% рак толстой кишки случаи.[41] Однако измененная экспрессия микроРНК, вызывающая дефицит репарации ДНК, часто связана с раком и может быть важным фактором. причинный фактор для этих видов рака.

Сверхэкспрессия определенных miRNA может напрямую снижать экспрессию определенных белков репарации ДНК. Ван и др.[42] относится к 6 генам репарации ДНК, которые напрямую нацелены на микроРНК, указанные в скобках: Банкомат (miR-421), RAD52 (miR-210, miR-373), RAD23B (miR-373), MSH2 (miR-21), BRCA1 (miR-182) и P53 (miR-504, miR-125b). Совсем недавно Tessitore et al.[43] перечислил дополнительные гены репарации ДНК, на которые напрямую нацелены дополнительные миРНК, включая Банкомат (miR-18a, miR-101), ДНК-ПК (miR-101), ATR (miR-185), Wip1 (миР-16), MLH1, MSH2 и MSH6 (miR-155), ERCC3 и ERCC4 (miR-192) и UNG2 (mir-16, miR-34c и miR-199a). Из этих miRNA, miR-16, miR-18a, miR-21, miR-34c, miR-125b, miR-101, miR-155, miR-182, miR-185 и miR-192 относятся к тем, которые были идентифицированы Шнекенбургером и Дидерих[44] как сверхэкспрессируется при раке толстой кишки за счет эпигенетического гипометилирования. Избыточная экспрессия любой из этих микроРНК может вызвать снижение экспрессии целевого гена репарации ДНК.

До 15% от MLH1-дефицит спорадического рака толстой кишки, по-видимому, связан со сверхэкспрессией микроРНК miR-155, который подавляет экспрессию MLH1.[45] Однако большинство из 68 спорадических случаев рака толстой кишки со сниженной экспрессией Ремонт несоответствия ДНК белок MLH1 были признаны недостаточными из-за эпигенетическое метилирование острова CpG MLH1 ген.[46]

В 28% глиобластом белок репарации ДНК MGMT недостаточен, но MGMT промотор не метилирован.[47] В глиобластомах без метилированного MGMT промоторов уровень микроРНК miR-181d составляет обратно коррелированный с экспрессией белка MGMT и прямой мишенью miR-181d является MGMT мРНК 3’UTR ( три основных непереведенных региона мРНК MGMT).[47] Таким образом, в 28% глиобластом повышенная экспрессия miR-181d и пониженная экспрессия фермента репарации ДНК MGMT могут быть причинным фактором. В 29–66%[47][48] из глиобластомы, Репарация ДНК недостаточна из-за эпигенетического метилирования MGMT ген, который снижает экспрессию белка MGMT.

Группа высокой мобильности А (HMGA) белки, характеризующиеся AT-крюк, представляют собой небольшие негистоновые ассоциированные с хроматином белки, которые могут модулировать транскрипцию. МикроРНК контролируют экспрессию HMGA белки, и эти белки (HMGA1 и HMGA2) являются архитектурными элементами, контролирующими транскрипцию хроматина. Palmieri et al.[49] показали, что в нормальных тканях HGMA1 и HMGA2 гены являются мишенями (и, следовательно, их экспрессия сильно снижается) miR-15, miR-16, miR-26a, miR-196a2 и Лето-7а.

Экспрессия HMGA почти не обнаруживается в дифференцированных тканях взрослого человека, но повышена во многих случаях рака. Белки HGMA представляют собой полипептиды из ~ 100 аминокислотных остатков, характеризующиеся модульной организацией последовательностей. Эти белки имеют три высоко положительно заряженных области, называемых Крючки AT, которые связывают малую бороздку участков ДНК, богатых АТ, в определенных областях ДНК. Новообразования человека, в том числе карциномы щитовидной железы, предстательной железы, шейки матки, колоректального рака, поджелудочной железы и яичников, демонстрируют сильное увеличение белков HMGA1a и HMGA1b.[50] У трансгенных мышей с HMGA1, нацеленным на лимфоидные клетки, развивается агрессивная лимфома, что показывает, что высокая экспрессия HMGA1 связана не только с раком, но и HMGA1 ген может действовать как онкоген, вызывая рак.[51] Baldassarre et al.,[52] показали, что белок HMGA1 связывается с промоторной областью гена репарации ДНК. BRCA1 и подавляет BRCA1 промоутерская активность. Они также показали, что, хотя только 11% опухолей молочной железы имели гиперметилирование BRCA1 гена, 82% агрессивных раковых опухолей молочной железы имеют низкую экспрессию белка BRCA1, и большинство этих сокращений было связано с ремоделированием хроматина высокими уровнями белка HMGA1.

Белок HMGA2 специфически нацелен на промотор ERCC1, тем самым снижая экспрессию этого гена репарации ДНК.[53] Экспрессия белка ERCC1 была недостаточной в 100% из 47 оцененных случаев рака толстой кишки (хотя степень участия HGMA2 неизвестна).[54]

Palmieri et al.[49] показали, что каждая из miRNA, нацеленная на HMGA количество генов резко снижено почти во всех изученных аденомах гипофиза человека по сравнению с нормальным гипофизом. В соответствии с подавлением этих HMGA-нацеленных miRNAs, наблюдалось увеличение HMGA1 и HMGA2-специфичных мРНК. Три из этих микроРНК (miR-16, miR-196a и Let-7a)[44][55] имеют метилированные промоторы и поэтому низкая экспрессия при раке толстой кишки. Для двух из них, miR-15 и miR-16, кодирующие области эпигенетически замалчиваются при раке из-за гистоновая деацетилаза Мероприятия.[56] Когда эти микроРНК экспрессируются на низком уровне, белки HMGA1 и HMGA2 экспрессируются на высоком уровне. Мишень HMGA1 и HMGA2 (снижение экспрессии) BRCA1 и ERCC1 Гены репарации ДНК. Таким образом, репарация ДНК может быть снижена, что, вероятно, способствует прогрессированию рака.[38]

Пути репарации ДНК

Таблица распространенных агентов, повреждающих ДНК, примеры повреждений, которые они вызывают в ДНК, и пути, используемые для восстановления этих повреждений. Также показаны многие из генов этих путей, что указывает на то, какие гены эпигенетически регулируются, чтобы иметь сниженную (или повышенную) экспрессию при различных видах рака. Он также показывает гены в подверженном ошибкам пути соединения концов, опосредованном микрогомологией, с повышенной экспрессией при различных видах рака.

В таблице в этом разделе показаны некоторые часто встречающиеся агенты, повреждающие ДНК, примеры повреждений ДНК, которые они вызывают, и пути, которые имеют дело с этими повреждениями ДНК. По крайней мере, 169 ферментов либо непосредственно используются в репарации ДНК, либо влияют на процессы репарации ДНК.[57] Из них 83 непосредственно используются для восстановления 5 типов повреждений ДНК, показанных на диаграмме.

Некоторые из наиболее хорошо изученных генов, играющих ключевую роль в этих процессах восстановления, показаны на диаграмме. Обозначения генов, показанные красным, серым или голубым цветом, указывают на гены, которые часто эпигенетически изменяются при различных типах рака. Статьи в Википедии о каждом из генов, выделенных красным, серым или голубым цветом, описывают эпигенетические изменения и рак (ы), при которых обнаруживаются эти эпимутации. Две широкие экспериментальные обзорные статьи[58][59] также документируют большинство этих недостатков эпигенетической репарации ДНК при раке.

Выделенные красным гены часто уменьшаются или заглушаются эпигенетическими механизмами при различных формах рака. Когда эти гены имеют низкую экспрессию или ее отсутствие, могут накапливаться повреждения ДНК. Ошибки репликации после этих повреждений (см. транслезионный синтез) может привести к увеличению количества мутаций и, в конечном итоге, к раку. Эпигенетическая репрессия генов репарации ДНК в точный Пути репарации ДНК кажутся центральными в канцерогенез.

Два выделенных серым гена RAD51 и BRCA2, необходимы для гомологичный рекомбинационный ремонт. Иногда они эпигенетически чрезмерно выражены, а иногда недостаточно выражены при некоторых формах рака. Как указано в статьях Википедии о RAD51 и BRCA2такие виды рака обычно имеют эпигенетические дефекты в других генах репарации ДНК. Эти дефекты репарации, вероятно, вызовут увеличение нереставрированных повреждений ДНК. Чрезмерное выражение RAD51 и BRCA2 наблюдаемые при этих раковых заболеваниях могут отражать избирательное давление для компенсации RAD51 или же BRCA2 сверхэкспрессия и повышенная гомологичная рекомбинационная репарация, чтобы, по крайней мере, частично бороться с такими избыточными повреждениями ДНК. В тех случаях, когда RAD51 или же BRCA2 недоэкспрессированы, это само по себе привело бы к увеличению нерепарированных повреждений ДНК. Ошибки репликации после этих повреждений (см. транслезионный синтез) может вызвать увеличение количества мутаций и рака, так что недостаточная экспрессия RAD51 или же BRCA2 сам по себе был бы канцерогенным.

Гены, выделенные голубым цветом, находятся в соединение концов, опосредованное микрогомологией (MMEJ) и активируются при раке. MMEJ является дополнительным подверженным ошибкам неточный путь восстановления двухцепочечных разрывов. При репарации двухцепочечного разрыва MMEJ гомология 5-25 комплементарных пар оснований между обеими спаренными цепями достаточна для выравнивания цепей, но обычно присутствуют несовпадающие концы (створки). MMEJ удаляет лишние нуклеотиды (створки) в местах соединения цепей, а затем лигирует эти цепи, чтобы создать неповрежденную двойную спираль ДНК. MMEJ почти всегда включает в себя хотя бы небольшую делецию, так что это мутагенный путь.[60] FEN1, эндонуклеаза лоскута в MMEJ, эпигенетически увеличивается за счет гипометилирования промотора и сверхэкспрессируется при большинстве видов рака молочной железы,[61] предстательная железа,[62] желудок,[63][64] нейробластомы,[65] поджелудочная железа[66] и легкое.[67] PARP1 также сверхэкспрессируется, когда его промоторная область ETS сайт эпигенетически гипометилирован, и это способствует прогрессированию рака эндометрия,[68] BRCA-мутированный рак яичников,[69] и серозный рак яичников с мутацией BRCA.[70] Другие гены в MMEJ метаболические пути также чрезмерно экспрессируются при ряде видов рака (см. MMEJ для сводки), а также показаны синим цветом.

Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК

Дефицит белков репарации ДНК, которые функционируют в точных путях репарации ДНК, увеличивает риск мутации. Скорость мутаций сильно увеличивается в клетках с мутациями в Ремонт несоответствия ДНК[71][72] или в гомологичный рекомбинационный ремонт (HRR).[73] Лица с наследственными мутациями в любом из 34 генов репарации ДНК имеют повышенный риск рака (см. Дефекты репарации ДНК и повышенный риск рака).

При спорадических раковых заболеваниях иногда обнаруживается, что недостаточность репарации ДНК возникает из-за мутации в гене репарации ДНК, но гораздо чаще снижение или отсутствие экспрессии генов репарации ДНК происходит из-за эпигенетических изменений, которые снижают или заглушают экспрессию генов. Например, из 113 обследованных последовательно опухолей прямой кишки только четыре имели миссенс-мутация в гене репарации ДНК MGMT, в то время как большинство уменьшило MGMT экспрессия из-за метилирования MGMT промоторная область (эпигенетическое изменение).[74] Аналогичным образом, из 119 случаев колоректального рака с недостаточностью репарации несоответствия, в которых отсутствовал ген репарации ДНК PMS2 экспрессии, белок PMS2 был дефицитным в 6 из-за мутаций в PMS2 ген, в то время как в 103 случаях экспрессия PMS2 была недостаточной, потому что его партнер по спариванию MLH1 был репрессирован из-за метилирования промотора (белок PMS2 нестабилен в отсутствие MLH1).[46] В других 10 случаях потеря экспрессии PMS2, вероятно, была вызвана эпигенетической сверхэкспрессией микроРНК miR-155, которая подавляет MLH1.[45]

Эпигенетические дефекты в генах репарации ДНК часто встречаются при раке. В таблице множественные виды рака были оценены на предмет сниженной или отсутствующей экспрессии интересующего гена репарации ДНК, и указанная частота представляет собой частоту, с которой у раковых заболеваний наблюдалась эпигенетическая недостаточность экспрессии гена. Такие эпигенетические недостатки, вероятно, возникают на ранней стадии канцерогенез, поскольку они также часто встречаются (хотя и с несколько меньшей частотой) в полевой дефект вокруг рака, из которого, вероятно, возник рак (см. таблицу).

Частота эпигенетического снижения экспрессии генов репарации ДНК при спорадических раковых заболеваниях и дефектах смежных полей
РакГенЧастота при ракеЧастота дефекта поляRef.
КолоректальныйMGMT46%34%[75]
КолоректальныйMGMT47%11%[76]
КолоректальныйMGMT70%60%[77]
КолоректальныйMSH213%5%[76]
КолоректальныйERCC1100%40%[54]
КолоректальныйPMS288%50%[54]
КолоректальныйXPF55%40%[54]
Голова и шеяMGMT54%38%[78]
Голова и шеяMLH133%25%[79]
Голова и шеяMLH131%20%[80]
ЖелудокMGMT88%78%[81]
ЖелудокMLH173%20%[82]
ПищеводMLH177%–100%23%–79%[83]

Похоже, что рак часто может быть инициирован эпигенетическим снижением экспрессии одного или нескольких ферментов репарации ДНК. Снижение репарации ДНК, вероятно, способствует накоплению повреждений ДНК. Подвержены ошибкам транслезионный синтез некоторые из этих повреждений ДНК могут вызвать мутацию с избирательным преимуществом. Клональный патч с избирательным преимуществом может расти и превосходить соседние клетки, образуя полевой дефект. Пока нет очевидного селективное преимущество для клетки, чтобы уменьшить восстановление ДНК, эпимутация гена репарации ДНК можно нести в качестве пассажира, когда реплицируются клетки с селективно полезной мутацией.В клетках, несущих как эпимутацию гена репарации ДНК, так и мутацию с селективным преимуществом, будут накапливаться дальнейшие повреждения ДНК, которые, в свою очередь, могут привести к дальнейшим мутациям с еще большими селективными преимуществами. Таким образом, эпигенетические дефекты репарации ДНК могут способствовать характерной высокой частоте мутаций в геномах рака и вызывать их канцерогенное развитие.

Рак имеет высокий уровень нестабильность генома, связанный с высокой частотой мутации. Высокая частота геномных мутаций увеличивает вероятность возникновения определенных мутаций, которые активируют онкогены и инактивируют гены-супрессоры опухоли, что приводит к канцерогенез. На основе секвенирование всего генома, раковые опухоли содержат от тысяч до сотен тысяч мутаций во всех геномах.[84] (Также см Частота мутаций при раке.) Для сравнения, частота мутаций во всем геноме между поколениями людей (от родителей к детям) составляет около 70 новых мутаций на поколение.[85][86] В кодирующих белки областях генома существует всего около 0,35 мутаций между родительскими / дочерними поколениями (менее одного мутировавшего белка на поколение).[87] Секвенирование всего генома в клетках крови пары идентичных близнецов 100-летних долгожителей выявило только 8 соматических различий, хотя соматические вариации, встречающиеся менее чем в 20% клеток крови, не будут обнаружены.[88]

Повреждения ДНК могут привести к мутациям из-за подверженности ошибкам транслезионный синтез, Повреждения ДНК также могут вызывать эпигенетические изменения во время неправильных процессов восстановления ДНК.[39][40][89][90] Повреждения ДНК, которые накапливаются из-за дефектов эпигенетической репарации ДНК, могут быть источником повышенных эпигенетических изменений, обнаруживаемых во многих генах при раке. В раннем исследовании, посвященном ограниченному набору промоторов транскрипции, Fernandez et al.[91] изучили профили метилирования ДНК 855 первичных опухолей. Сравнивая каждый тип опухоли с соответствующей нормальной тканью, 729 сайтов CpG-островков (55% из 1322 оцененных сайтов CpG) показали дифференциальное метилирование ДНК. Из этих сайтов 496 были гиперметилированы (репрессированы) и 233 были гипометилированы (активированы). Таким образом, в опухолях наблюдается высокий уровень изменений метилирования эпигенетических промоторов. Некоторые из этих эпигенетических изменений могут способствовать прогрессированию рака.

Эпигенетические канцерогены

Различные соединения считаются эпигенетическими. канцерогены- они приводят к увеличению числа опухолей, но не проявляют мутаген активность (также следует исключить токсичные соединения или патогены, вызывающие опухоли с повышенной регенерацией). Примеры включают диэтилстильбестрол, арсенит, гексахлорбензол, и никель соединения.

Много тератогены оказывают специфическое воздействие на плод с помощью эпигенетических механизмов.[92][93] Хотя эпигенетические эффекты могут сохранять эффект тератогена, такого как диэтилстильбестрол на протяжении всей жизни пораженного ребенка возможность врожденных дефектов в результате воздействия отцов или у второго и последующих поколений потомства обычно отвергалась на теоретических основаниях и из-за отсутствия доказательств.[94] Тем не менее, был продемонстрирован ряд аномалий, опосредованных мужчинами, и, вероятно, их будет больше.[95] Информация на этикетке FDA для Vidaza, формулировки 5-азацитидин (неметилируемый аналог цитидина, который вызывает гипометилирование при включении в ДНК) заявляет, что «мужчинам следует рекомендовать не заводить ребенка» при использовании препарата, ссылаясь на данные, полученные на обработанных самцах мышей с пониженной фертильностью, повышенным потеря эмбриона, и аномальное развитие эмбриона.[96] У крыс эндокринные различия наблюдались у потомков самцов, подвергшихся воздействию морфина.[97] У мышей были описаны эффекты второго поколения диэтилстильбестерола, возникающие за счет эпигенетических механизмов.[98]

Подтипы рака

Рак кожи

Меланома это смертельный рак кожи, который возникает из меланоцитов. Известно, что несколько эпигенетических изменений играют роль в переходе меланоцитов в клетки меланомы. Это включает метилирование ДНК, которое может быть унаследовано без изменения последовательности ДНК, а также подавление генов-супрессоров опухолей в эпидермисе, которые подвергались воздействию УФ-излучения в течение периодов времени (S. Kateyar 2011). Подавление генов-супрессоров опухолей приводит к фотоканцерогенез который связан с эпигенетическими изменениями метилирования ДНК, метилтрансфераз ДНК и ацетилирования гистонов (S. Kateyar 2011). Эти изменения являются следствием дерегуляции соответствующих ферментов. Среди этих ферментов есть несколько гистоновых метилтрансфераз и деметилаз.[99]

Рак простаты

Рак простаты убивает около 35 000 мужчин ежегодно, и около 220 000 мужчин ежегодно диагностируют рак простаты, только в Северной Америке.[100] Рак предстательной железы является второй по значимости причиной смертельных исходов среди мужчин, вызванных раком, и в течение жизни человека каждый шестой мужчина болеет этим заболеванием.[100] Изменения ацетилирования гистонов и метилирования ДНК происходят в различных генах, влияющих на рак простаты, и были замечены в генах, участвующих в гормональной реакции. [101] Более 90% случаев рака простаты показывают подавление гена к Гиперметилирование CpG-островков из GSTP1 ген промоутер, который защищает предстательная железа клетки от повреждения генома, вызванного различными оксидантами или канцерогены.[102] Специфично для метилирования в реальном времени полимеразной цепной реакции (ПЦР) предполагает, что многие другие гены также гиперметилированы.[102] Экспрессия генов в простате может регулироваться питанием и изменением образа жизни.[103]

Рак шейки матки

Вторая по распространенности злокачественная опухоль у женщин - инвазивная. рак шейки матки (ICC) и более 50% всех инвазивный рак шейки матки (ICC) вызвано онкогенный вирус папилломы человека 16 (ВПЧ16).[104] Более того, интраэпителиальная неоплазия шейки матки (CIN) в первую очередь вызывается онкогенным ВПЧ16.[104] Как и во многих случаях, причинный фактор рака не всегда ведет прямой путь от инфекции к развитию рака. Паттерны геномного метилирования были связаны с инвазивным раком шейки матки. В рамках HPV16L1 область, 14 протестированных CpG-сайтов имеют значительно более высокое метилирование в CIN3 + чем в геномах HPV16 женщин без CIN3.[104] Было обнаружено, что только 2/16 сайтов CpG, протестированных в регуляторной области выше HPV16, связаны с повышенным метилированием в CIN3 +.[104] Это говорит о том, что прямой путь от инфекции к раку иногда сводится к предраковому состоянию при интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Кроме того, повышенное метилирование сайта CpG было обнаружено на низких уровнях в большинстве из пяти изученных ядерных генов хозяина, включая 5/5 TERT, 1/4 DAPK1, 2/5 RARB, ТЗА, и CADM1.[104] Кроме того, 1/3 сайтов CpG в митохондриальная ДНК были связаны с повышенным метилированием в CIN3 +.[104] Таким образом, существует корреляция между CIN3 + и повышенным метилированием сайтов CpG в открытой рамке считывания L1 HPV16.[104] Это могло быть потенциальным биомаркер для будущих обследований раковых и предраковых заболеваний шейки матки.[104]

Лейкемия

Недавние исследования показали, что лейкоз смешанного происхождения (MLL) ген вызывает лейкемия путем перестройки и слияния с другими генами в разных хромосомах, что находится под эпигенетическим контролем.[105] Мутации в MLL блокируют правильные регуляторные области в транслокациях или вставках, связанных с лейкемией, вызывающих злокачественную трансформацию, контролируемую генами HOX (N. Angela, 2018). Это то, что приводит к увеличению лейкоцитов. Гены, связанные с лейкемией, управляются теми же путями, которые контролируют эпигенетику, передачу сигналов, регуляцию транскрипции и энергетический метаболизм. Было указано, что инфекции, электромагнитные поля и повышенный вес при рождении могут быть причинами лейкемии.

Саркома

Ежегодно в США регистрируется около 15000 новых случаев саркомы, и, по прогнозам, около 6200 человек умрут от саркомы в США в 2014 году.[106] Саркомы включают большое количество редких, гистогенетически гетерогенных мезенхимальных опухолей, которые, например, включают хондросаркому, саркому Юинга, лейомиосаркому, липосаркому, остеосаркому, синовиальную саркому и (альвеолярную и эмбриональную) рабдомиосаркому. Некоторые онкогены и гены-супрессоры опухолей в саркомах изменяются эпигенетически. К ним относятся APC, CDKN1A, CDKN2A, CDKN2B, Ezrin, FGFR1, GADD45A, MGMT, STK3, STK4, PTEN, RASSF1A, WIF1, а также несколько miRNA.[107] Экспрессия эпигенетических модификаторов, таких как компонент BMI1 комплекса PRC1, нарушена при хондросаркоме, саркоме Юинга и остеосаркоме, а экспрессия компонента EZH2 комплекса PRC2 изменена при саркоме Юинга и рабдомиосаркоме. Точно так же экспрессия другого эпигенетического модификатора, гистоновой деметилазы LSD1, увеличивается при хондросаркоме, саркоме Юинга, остеосаркоме и рабдомиосаркоме. Нацеливание на лекарства и ингибирование EZH2 при саркоме Юинга,[108] или LSD1 в некоторых саркомах,[109] подавляет рост опухолевых клеток в этих саркомах.

Методы идентификации

Раньше эпигенетические профили были ограничены отдельными генами под пристальным вниманием конкретной исследовательской группы. Однако в последнее время ученые переходят к более геномному подходу к определению полного геномного профиля раковых и здоровых клеток.[9]

Популярные подходы к измерению метилирования CpG в клетках включают:

Поскольку бисульфитное секвенирование считается золотым стандартом для измерения метилирования CpG, при использовании одного из других методов результаты обычно подтверждаются с помощью бисульфитного секвенирования [1]. Популярные подходы для определения гистоновая модификация Профили раковых и здоровых клеток включают:[9]

Диагностика и прогноз

Исследователи надеются определить конкретные эпигенетические профили различных типов и подтипов рака с целью использования этих профилей в качестве инструментов для более конкретной и точной диагностики людей.[9] Поскольку эпигенетические профили меняются, ученые хотели бы использовать различные эпигеномные профили для определения стадии развития или уровня агрессивности конкретного рака у пациентов. Например, гиперметилирование генов, кодирующих Связанная со смертью протеинкиназа (ДАПК), стр. 16, и Эпителиальный мембранный белок 3 (EMP3) были связаны с более агрессивными формами легкое, колоректальный, и рак мозга.[16] Такие знания могут повлиять на то, как врачи будут ставить диагноз и выбирать лечение своих пациентов.

Еще один фактор, который будет влиять на лечение пациентов, - это знание того, насколько хорошо они будут реагировать на определенные виды лечения. Персонализированные эпигеномные профили раковых клеток могут дать представление об этой области. Например, MGMT это фермент, который отменяет добавление алкильные группы к нуклеотиду гуанин.[110] Однако алкилирование гуанина - это механизм, с помощью которого несколько химиотерапевтические препараты действовать, чтобы нарушить ДНК и вызвать смерть клетки.[111][112][113][114] Следовательно, если ген, кодирующий MGMT в раковых клетках, гиперметилирован и фактически подавлен или подавлен, химиотерапевтические препараты, которые действуют путем метилирования гуанина, будут более эффективными, чем в раковых клетках, которые имеют функциональный фермент MGMT.

Эпигенетический биомаркеры также могут использоваться в качестве инструментов для молекулярного прогноза. При первичной опухоли и средостение лимфатический узел биопсия образцы, гиперметилирование обоих CDKN2A и CDH13 служит маркером повышенного риска более быстрого рецидива рака и более высокой смертности пациентов.[115]

Уход

децитабин

Эпигенетический контроль протоонко-регионов и последовательностей супрессоров опухолей посредством конформационных изменений гистонов играет роль в формировании и прогрессировании рака.[116] Фармацевтические препараты, обращающие вспять эпигенетические изменения, могут играть роль в различных формах рака.[101][116][117]

В последнее время стало очевидно, что ассоциации между конкретными гистотипами рака и эпигенетическими изменениями могут способствовать разработке новых эпи-лекарств.[118] При разработке лекарств основное внимание уделялось модификации ДНК-метилтрансфераза, гистонацетилтрансфераза (HAT) и гистоновая деацетилаза (HDAC).[119]

Лекарства, которые специально нацелены на обратный паттерн метилирования раковых клеток, включают ДНК-метилтрансфераза ингибиторы азацитидин[120][121] и децитабин.[122][123] Эти гипометилирующие агенты используются для лечения миелодиспластический синдром,[124] а рак крови произведенный ненормальным стволовые клетки костного мозга.[11] Эти агенты ингибируют все три типа активных ДНК-метилтрансфераз и считались высокотоксичными, но оказались эффективными при использовании в низких дозах, снижая прогрессирование миелодиспластического синдрома до лейкемия.[125]

Гистоновая деацетилаза (HDAC) ингибиторы проявляют эффективность при лечении Лимфома Т-клеток. два ингибитора HDAC, вориностат и ромидепсин, были одобрены Управление по контролю за продуктами и лекарствами.[126][127] Однако, поскольку эти ингибиторы HDAC изменяют ацетилирование состояния многих белков в дополнение к интересующему гистону, знание основного механизма на молекулярном уровне ответа пациента необходимо для повышения эффективности использования таких ингибиторов в качестве лечения.[17] Было обнаружено, что лечение ингибиторами HDAC способствует реактивация гена после того, как ингибиторы ДНК-метилтрансфераз подавили транскрипцию.[128] Панобиностат одобрен для определенных ситуаций в миелома.[129]

Другие фармацевтические объекты исследования: гистоновые лизинметилтрансферазы (KMT) и протеин-аргининметилтрансферазы (PRMT).[130] Доклинические исследования показали, что лунасин может иметь потенциально полезные эпигенетические эффекты.[131]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Е., Чжоу С., Диас Л.А., Кинзлер К.В. (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Наука. 339 (6127): 1546–58. Bibcode:2013Научный ... 339.1546V. Дои:10.1126 / наука.1235122. ЧВК 3749880. PMID 23539594.
  2. ^ Иллингворт Р.С., Грюневальд-Шнайдер Ю., Уэбб С., Керр А. Р., Джеймс К. Д., Тернер Д. Д., Смит С., Харрисон Д. Д., Эндрюс Р., Птица А. П. (сентябрь 2010 г.). «Орфанные острова CpG идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих». PLOS Genetics. 6 (9): e1001134. Дои:10.1371 / journal.pgen.1001134. ЧВК 2944787. PMID 20885785.
  3. ^ Вэй Дж, Ли Дж, Данг С., Чжоу Ю, Цзэн К., Лю М. (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака». Маркеры заболеваний. 2016: 2192853. Дои:10.1155/2016/2192853. ЧВК 4963574. PMID 27493446.
  4. ^ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (апрель 2013 г.). «Полногеномный анализ метилирования доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей». Журнал патологии. 229 (5): 697–704. Дои:10.1002 / путь.4132. ЧВК 3619233. PMID 23096130.
  5. ^ Новак К. (декабрь 2004 г.). «Эпигенетические изменения раковых клеток». МедГенМед. 6 (4): 17. ЧВК 1480584. PMID 15775844.
  6. ^ Банно К., Кису И., Янокура М., Цудзи К., Масуда К., Уэки А., Кобаяши Ю., Ямагами В., Номура Х, Томинага Е., Сусуму Н., Аоки Д. (сентябрь 2012 г.). «Эпимутация и рак: новый канцерогенный механизм синдрома Линча (обзор)». Международный журнал онкологии. 41 (3): 793–7. Дои:10.3892 / ijo.2012.1528. ЧВК 3582986. PMID 22735547.
  7. ^ Птица А (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Гены и развитие. 16 (1): 6–21. Дои:10.1101 / gad.947102. PMID 11782440.
  8. ^ Герман, Джеймс Дж .; Графф, Джереми Р .; Myöhänen, Санна; Нелкин, Барри Д .; Бейлин, Стивен Б. (сентябрь 1996 г.). «Метилирование-специфическая ПЦР: новый ПЦР-анализ статуса метилирования CpG-островков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (18): 9821–6. Bibcode:1996PNAS ... 93.9821H. Дои:10.1073 / пнас.93.18.9821. ЧВК 38513. PMID 8790415.
  9. ^ а б c d е ж грамм час Эстеллер М (апрель 2007 г.). «Эпигеномика рака: метиломы ДНК и карты модификации гистонов». Природа Обзоры Генетика. 8 (4): 286–98. Дои:10.1038 / nrg2005. PMID 17339880. S2CID 4801662.
  10. ^ а б Вонг NC, Крейг JM (2011). Эпигенетика: Справочное руководство. Норфолк, Англия: Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-88-2.
  11. ^ а б c Джонс П.А., Бейлин С.Б. (июнь 2002 г.). «Фундаментальная роль эпигенетических событий в раке». Природа Обзоры Генетика. 3 (6): 415–28. Дои:10.1038 / nrg816. PMID 12042769. S2CID 2122000.
  12. ^ Де Карвалью Д.Д., Шарма С., Ю Дж.С., Су С.Ф., Таберлей П.К., Келли Т.К., Ян Х, Лян Джи, Джонс, Пенсильвания (май 2012 г.). «Скрининг метилирования ДНК выявляет драйверные эпигенетические события выживания раковых клеток». Раковая клетка. 21 (5): 655–67. Дои:10.1016 / j.ccr.2012.03.045. ЧВК 3395886. PMID 22624715.
  13. ^ а б c Герман Дж. Г., Байлин С.Б. (Ноябрь 2003 г.). «Замалчивание генов при раке в связи с гиперметилированием промотора». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (21): 2042–54. Дои:10.1056 / NEJMra023075. PMID 14627790.
  14. ^ а б c Файнберг А.П., Тайко Б. (февраль 2004 г.). «История эпигенетики рака». Обзоры природы. Рак. 4 (2): 143–53. Дои:10.1038 / nrc1279. PMID 14732866. S2CID 31655008.
  15. ^ а б c Эггер Дж., Лян Дж., Апарисио А., Джонс ПА (май 2004 г.). «Эпигенетика болезней человека и перспективы эпигенетической терапии». Природа. 429 (6990): 457–63. Bibcode:2004Натура.429..457E. Дои:10.1038 / природа02625. PMID 15164071. S2CID 4424126.
  16. ^ а б c d Эстеллер М (2005). «Аберрантное метилирование ДНК как механизм, вызывающий рак». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 45: 629–56. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095832. PMID 15822191.
  17. ^ а б c Бейлин С.Б., Джонс П.А. (сентябрь 2011 г.). «Десятилетие изучения эпигенома рака - биологические и трансляционные последствия». Обзоры природы. Рак. 11 (10): 726–34. Дои:10.1038 / nrc3130. ЧВК 3307543. PMID 21941284.
  18. ^ Эллермайер К., Хигучи Е.К., Фаднис Н., Холм Л., Джилхуд Д.Л., Тон Дж., Смит Г.Р. (май 2010 г.). «РНКи и гетерохроматин подавляют рекомбинацию центромерного мейоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (19): 8701–5. Bibcode:2010PNAS..107.8701E. Дои:10.1073 / pnas.0914160107. ЧВК 2889303. PMID 20421495.
  19. ^ Эстеллер М (апрель 2007 г.). «Эпигеномика рака: метиломы ДНК и карты модификации гистонов». Природа Обзоры Генетика. 8 (4): 286–98. Дои:10.1038 / nrg2005. PMID 17339880. S2CID 4801662.
  20. ^ Timp W, Файнберг AP (июль 2013 г.). «Рак как нерегулируемый эпигеном, обеспечивающий преимущество роста клеток за счет хозяина». Обзоры природы. Рак. 13 (7): 497–510. Дои:10.1038 / nrc3486. ЧВК 4636434. PMID 23760024.
  21. ^ а б Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, Bonaldi T, Haydon C, Ropero S, Petrie K, Iyer NG, Pérez-Rosado A, Calvo E, Lopez JA, Cano A , Calasanz MJ, Colomer D, Piris MA, Ahn N, Imhof A, Caldas C, Jenuwein T, Esteller M (апрель 2005 г.). «Потеря ацетилирования по Lys16 и триметилирования по Lys20 гистона H4 является общим признаком рака человека». Природа Генетика. 37 (4): 391–400. Дои:10,1038 / ng1531. PMID 15765097. S2CID 27245550.
  22. ^ Апреликова О., Чен К., Эль Туни Л.Х., Бриньяц-Гиттард С., Хан Дж., Цю Т., Ян Х.Х., Ли М.П., ​​Чжу М., Грин Дж. Э. (апрель 2016 г.). «Эпигенетический модификатор JMJD6 амплифицируется в опухолях молочной железы и взаимодействует с c-Myc для усиления клеточной трансформации, прогрессирования опухоли и метастазирования». Клиническая эпигенетика. 8 (38): 38. Дои:10.1186 / s13148-016-0205-6. ЧВК 4831179. PMID 27081402.
  23. ^ Данг В., Штеффен К.К., Перри Р., Дорси Дж. А., Джонсон Ф. Б., Шилатифард А., Кеберлейн М., Кеннеди Б. К., Бергер С.Л. (июнь 2009 г.). «Ацетилирование лизина 16 гистона H4 регулирует продолжительность жизни клеток». Природа. 459 (7248): 802–7. Bibcode:2009Натура.459..802D. Дои:10.1038 / природа08085. ЧВК 2702157. PMID 19516333.
  24. ^ Вире Э, Бреннер С., Деплюс Р., Бланшон Л., Фрага М., Дидело С., Мори Л., Ван Эйнде А., Бернар Д., Вандервенден Дж. М., Боллен М., Эстеллер М., Ди Кроче Л., де Лаунуа И., Фукс Ф (февраль 2006 г. ). «Белок группы Polycomb EZH2 напрямую контролирует метилирование ДНК». Природа. 439 (7078): 871–4. Bibcode:2006Натура.439..871В. Дои:10.1038 / природа04431. PMID 16357870. S2CID 4409726.
  25. ^ Ричон В.М., Сандхофф Т.В., Рифкинд Р.А., Маркс П.А. (август 2000 г.). «Ингибитор гистоновой деацетилазы избирательно индуцирует экспрессию p21WAF1 и связанное с геном ацетилирование гистонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (18): 10014–9. Bibcode:2000PNAS ... 9710014R. Дои:10.1073 / pnas.180316197. JSTOR 123305. ЧВК 27656. PMID 10954755.
  26. ^ Максмен А (август 2012 г.). «Исследования рака: открытые амбиции». Природа. 488 (7410): 148–50. Bibcode:2012Натура.488..148М. Дои:10.1038 / 488148a. PMID 22874946.
  27. ^ а б Сото-Рейес Э., Ресиллас-Тарга Ф. (апрель 2010 г.). «Эпигенетическая регуляция промотора гена p53 человека фактором транскрипции CTCF в трансформированных клеточных линиях». Онкоген. 29 (15): 2217–27. Дои:10.1038 / onc.2009.509. PMID 20101205.
  28. ^ Раппа Ф., Греко А., Подрини С., Каппелло Ф., Фоти М., Бургуан Л., Пейру М., Марино А., Скибетта Н., Уильямс Р., Маццоколи Г., Федеричи М., Пазиенца В., Винчигерра М. (2013). Фолли Ф (ред.). «Иммунопозитивность к изоформам гистона macroH2A1 указывает на ассоциированную со стеатозом гепатоцеллюлярную карциному». PLOS ONE. 8 (1): e54458. Bibcode:2013PLoSO ... 854458R. Дои:10.1371 / journal.pone.0054458. ЧВК 3553099. PMID 23372727.
  29. ^ Ropero S, Fraga MF, Ballestar E, Hamelin R, Yamamoto H, Boix-Chornet M, Caballero R, Alaminos M, Setien F, Paz MF, Herranz M, Palacios J, Arango D, Orntoft TF, Aaltonen LA, Schwartz S, Эстеллер М (май 2006 г.). «Усекающая мутация HDAC2 при раке человека придает устойчивость к ингибированию гистондеацетилазы». Природа Генетика. 38 (5): 566–9. Дои:10,1038 / ng1773. PMID 16642021. S2CID 9073684.
  30. ^ ван Аттикум Х., Гассер С.М. (май 2009 г.). «Перекрестные помехи между модификациями гистонов во время реакции на повреждение ДНК». Тенденции в клеточной биологии. 19 (5): 207–17. Дои:10.1016 / j.tcb.2009.03.001. PMID 19342239.
  31. ^ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (январь 2009 г.). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями для микроРНК». Геномные исследования. 19 (1): 92–105. Дои:10.1101 / гр.082701.108. ЧВК 2612969. PMID 18955434.
  32. ^ Сайто Ю., Лян Дж., Эггер Дж., Фридман Дж. М., Чуанг Дж. К., Кутзи Г. А., Джонс, Пенсильвания (июнь 2006 г.). «Специфическая активация микроРНК-127 с подавлением протоонкогена BCL6 лекарствами, модифицирующими хроматин, в раковых клетках человека». Раковая клетка. 9 (6): 435–43. Дои:10.1016 / j.ccr.2006.04.020. PMID 16766263.
  33. ^ Lujambio A, Ropero S, Ballestar E, Fraga MF, Cerrato C, Setién F, Casado S, Suarez-Gauthier A, Sanchez-Cespedes M, Git A, Gitt A, Spiteri I, Das PP, Caldas C, Miska E, Esteller М (февраль 2007 г.). «Генетическое разоблачение эпигенетически подавленной микроРНК в раковых клетках человека». Исследования рака. 67 (4): 1424–9. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4218. PMID 17308079.
  34. ^ а б Сото-Рейес Э., Гонсалес-Барриос Р., Сиснерос-Соберанис Ф., Эррера-Гёпферт Р., Перес В., Канту Д., Прада Д., Кастро С., Ресиллас-Тарга Ф, Эррера Л. А. (январь 2012 г.). «Нарушение CTCF в локусе miR-125b1 при гинекологических раках». BMC Рак. 12: 40. Дои:10.1186/1471-2407-12-40. ЧВК 3297514. PMID 22277129.
  35. ^ Врба Л., Муньос-Родригес Дж. Л., Штампфер М. Р., Футшер Б. В. (2013). «Промоторы генов miRNA являются частыми мишенями аберрантного метилирования ДНК при раке груди человека». PLOS ONE. 8 (1): e54398. Bibcode:2013PLoSO ... 854398V. Дои:10.1371 / journal.pone.0054398. ЧВК 3547033. PMID 23342147.
  36. ^ Ван Ю.П., Лей Цюйи (май 2018 г.). «Метаболическое перекодирование эпигенетики при раке». Рак коммуникации. 38 (1): 25. Дои:10.1186 / s40880-018-0302-3. ЧВК 5993135. PMID 29784032.
  37. ^ Кастан МБ (2008). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в человеческих заболеваниях: лекция 2007 г. на присуждении премии имени Г.А.. Мол. Рак Res. 6 (4): 517–24. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
  38. ^ а б Бернштейн С., Прасад А.Р., Нфонсам В., Бернштейн Н. (2013). «Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак». В Chen C (ред.). Новые направления исследований в области восстановления ДНК. п. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  39. ^ а б О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бейлин С.Б. (август 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном острове CpG». PLOS Genetics. 4 (8): e1000155. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000155. ЧВК 2491723. PMID 18704159.
  40. ^ а б Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК». PLOS Genetics. 3 (7): e110. Дои:10.1371 / journal.pgen.0030110. ЧВК 1913100. PMID 17616978.
  41. ^ Джасперсон К.В., Туохи Т.М., Некласон Д.В., Берт Р.В. (июнь 2010 г.). «Наследственный и семейный рак толстой кишки». Гастроэнтерология. 138 (6): 2044–58. Дои:10.1053 / j.gastro.2010.01.054. ЧВК 3057468. PMID 20420945.
  42. ^ Ван Г, Матур Р., Ху Х, Чжан Х, Лу Х (сентябрь 2011 г.). «ответ миРНК на повреждение ДНК». Тенденции в биохимических науках. 36 (9): 478–84. Дои:10.1016 / j.tibs.2011.06.002. ЧВК 3532742. PMID 21741842.
  43. ^ Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, Vecchiotti D, Capece D, Zazzeroni F, Alesse E (2014). «МикроРНК в сети повреждения / восстановления ДНК и рака». Международный журнал геномики. 2014: 820248. Дои:10.1155/2014/820248. ЧВК 3926391. PMID 24616890.
  44. ^ а б Шнекенбургер М., Дидерих М. (март 2012 г.). «Эпигенетика открывает новые горизонты профилактики колоректального рака». Текущие отчеты о колоректальном раке. 8 (1): 66–81. Дои:10.1007 / s11888-011-0116-z. ЧВК 3277709. PMID 22389639.
  45. ^ а б Валери Н., Гаспарини П., Фаббри М., Бракони К., Веронезе А., Ловат Ф, Адаир Б., Ваннини И., Фанини Ф., Боттони А., Костинян С., Сандху С.К., Нуово Г.Дж., Ольха Х, Гафа Р., Калор Ф, Феррацин М. , Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM (апрель 2010 г.). «Модуляция репарации несовпадений и стабильности генома с помощью miR-155». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (15): 6982–7. Bibcode:2010ПНАС..107.6982В. Дои:10.1073 / pnas.1002472107. JSTOR 25665289. ЧВК 2872463. PMID 20351277.
  46. ^ а б Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (май 2005 г.). «Иммуногистохимический анализ показывает высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология. 128 (5): 1160–71. Дои:10.1053 / j.gastro.2005.01.056. PMID 15887099.
  47. ^ а б c Чжан В., Чжан Дж., Хоадли К., Кушваха Д., Рамакришнан В., Ли С., Кан Ч., Ю Й, Цзян С., Сон С. В., Цзян Т., Чен СС (июнь 2012 г.). «miR-181d: прогнозирующий биомаркер глиобластомы, который подавляет экспрессию MGMT». Нейроонкология. 14 (6): 712–9. Дои:10.1093 / neuonc / nos089. ЧВК 3367855. PMID 22570426.
  48. ^ Spiegl-Kreinecker S, Pirker C, Filipits M, Lötsch D, Buchroithner J, Pichler J, Silye R, Weis S, Micksche M, Fischer J, Berger W (январь 2010 г.). «Экспрессия белка O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в опухолевых клетках предсказывает исход терапии темозоломидом у пациентов с глиобластомой». Нейроонкология. 12 (1): 28–36. Дои:10.1093 / neuonc / nop003. ЧВК 2940563. PMID 20150365.
  49. ^ а б Пальмиери Д., Д'Анджело Д., Валентино Т, Де Мартино I, Ферраро А, Виринкс А, Феделе М, Труильяс Дж, Фуско А (август 2012 г.). «Подавление микроРНК, нацеленных на HMGA, играет решающую роль в онкогенезе гипофиза человека». Онкоген. 31 (34): 3857–65. Дои:10.1038 / onc.2011.557. PMID 22139073.
  50. ^ Сгарра Р., Рустиги А., Тессари М.А., Ди Бернардо Дж., Альтамура С., Фуско А., Манфиолетти Дж., Джанкотти В. (сентябрь 2004 г.). «Ядерные фосфопротеины HMGA и их связь со структурой хроматина и раком». Письма FEBS. 574 (1–3): 1–8. Дои:10.1016 / j.febslet.2004.08.013. PMID 15358530.
  51. ^ Сюй Ю., Самтер Т.Ф., Бхаттачарья Р., Тесфайе А., Фукс Э.Дж., Вуд Л.Дж., Хусо Д.Л., Ресар Л.М. (май 2004 г.). «Онкоген HMG-I вызывает высоко проникающее агрессивное лимфоидное злокачественное новообразование у трансгенных мышей и сверхэкспрессируется при лейкемии человека». Исследования рака. 64 (10): 3371–5. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0044. PMID 15150086.
  52. ^ Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, Fedele M, Pierantoni G, Croce CM, Fusco A (апрель 2003 г.). «Отрицательная регуляция экспрессии гена BRCA1 белками HMGA1 объясняет снижение уровней белка BRCA1 при спорадической карциноме молочной железы». Молекулярная и клеточная биология. 23 (7): 2225–38. Дои:10.1128 / MCB.23.7.2225-2238.2003. ЧВК 150734. PMID 12640109.
  53. ^ Borrmann L, Schwanbeck R, Heyduk T., Seebeck B, Rogalla P, Bullerdiek J, Wisniewski JR (декабрь 2003 г.). «Белок группы A2 с высокой подвижностью и его производные связывают конкретную область промотора гена репарации ДНК ERCC1 и модулируют его активность». Исследования нуклеиновых кислот. 31 (23): 6841–51. Дои:10.1093 / нар / gkg884. ЧВК 290254. PMID 14627817.
  54. ^ а б c d Фасиста А., Нгуен Х., Льюис С., Прасад А.Р., Рэмси Л., Зейтлин Б., Нфонсам В., Кроуз Р.С., Бернштейн Х., Пейн С.М., Стерн С., Оатман Н., Банерджи Б., Бернштейн С. (апрель 2012 г.). «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК при раннем прогрессировании до спорадического рака толстой кишки». Целостность генома. 3 (1): 3. Дои:10.1186/2041-9414-3-3. ЧВК 3351028. PMID 22494821.
  55. ^ Малумбрес М (2013). «miRNAs и рак: взгляд эпигенетики». Молекулярные аспекты медицины. 34 (4): 863–74. Дои:10.1016 / j.mam.2012.06.005. ЧВК 5791883. PMID 22771542.
  56. ^ Сампатх Д., Лю С., Васан К., Сульда М., Пудувалли В.К., Виерда В.Г., Китинг М.Дж. (февраль 2012 г.). «Гистоновые деацетилазы опосредуют подавление miR-15a, miR-16 и miR-29b при хроническом лимфоцитарном лейкозе». Кровь. 119 (5): 1162–72. Дои:10.1182 / кровь-2011-05-351510. ЧВК 3277352. PMID 22096249.
  57. ^ Гены восстановления ДНК человека, 15 апреля 2014 г., Онкологический центр доктора медицины Андерсона, Техасский университет
  58. ^ Кришнан К., Степто А.Л., Мартин Х.С., Вани С., Нонс К., Уодделл Н., Мариасегарам М., Симпсон П.Т., Лахани С.Р., Габриэлли Б., Власов А., Клунан Н., Гриммонд С.М. (февраль 2013 г.). «MicroRNA-182-5p нацелена на сеть генов, участвующих в репарации ДНК». РНК. 19 (2): 230–42. Дои:10.1261 / rna.034926.112. ЧВК 3543090. PMID 23249749.
  59. ^ Чайсаингмонгкол Дж., Попанда О, Варта Р., Дайкхофф Дж., Херпель Е, Гейзельхарт Л., Клаус Р., Ласичка Ф, Кампос Б., Оукс С. К., Бермеджо Дж. Л., Херольд-Менде С., Пласс С., Шмезер П. (декабрь 2012 г.). «Эпигенетический скрининг генов репарации ДНК человека выявляет аберрантное метилирование промотора NEIL1 при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Онкоген. 31 (49): 5108–16. Дои:10.1038 / onc.2011.660. PMID 22286769.
  60. ^ Лян Л., Дэн Л., Чен И., Ли Г.К., Шао С., Тишфилд Дж. А. (сентябрь 2005 г.). «Модуляция присоединения концов ДНК ядерными белками». Журнал биологической химии. 280 (36): 31442–9. Дои:10.1074 / jbc.M503776200. PMID 16012167.
  61. ^ Сингх П., Ян М., Дай Х, Ю Д., Хуанг Ц., Тан В., Кернстин К. Х., Лин Д., Шен Б. (ноябрь 2008 г.). «Сверхэкспрессия и гипометилирование гена эндонуклеазы 1 лоскута при раке груди и других формах рака». Молекулярные исследования рака. 6 (11): 1710–7. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0269 (неактивно 01.09.2020). ЧВК 2948671. PMID 19010819.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (связь)
  62. ^ Лам Дж. С., Селигсон Д. Б., Ю Х, Ли А., Иева М., Пантак А. Дж., Зенг Г., Хорват С., Беллдегрун А. С. (август 2006 г.). «Эндонуклеаза лоскута 1 сверхэкспрессируется при раке простаты и связана с высоким показателем Глисона». BJU International. 98 (2): 445–51. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2006.06224.x. PMID 16879693.
  63. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS (январь 2005 г.). «Идентификация генов, связанных с раком желудка, с использованием микроматрицы кДНК, содержащей новые метки экспрессированной последовательности, экспрессируемые в клетках рака желудка». Клинические исследования рака. 11 (2 Pt 1): 473–82. PMID 15701830.
  64. ^ Ван К., Се С., Чен Д. (май 2014 г.). «Эндонуклеаза лоскута 1 является многообещающим кандидатом в биомаркеры рака желудка и участвует в пролиферации клеток и апоптозе». Международный журнал молекулярной медицины. 33 (5): 1268–74. Дои:10.3892 / ijmm.2014.1682. PMID 24590400.
  65. ^ Краузе А., Комбаре V, Яконо I, Лакруа Б, Компаньон С, Бержерон С., Вальсезия-Виттманн С., Лейсснер П., Мужен Б., Пюизье А. (июль 2005 г.). «Полногеномный анализ экспрессии генов в нейробластомах, обнаруженных массовым скринингом» (PDF). Письма о раке. 225 (1): 111–20. Дои:10.1016 / j.canlet.2004.10.035. PMID 15922863.
  66. ^ Якобузио-Донахью, Калифорния, Майтра А., Олсен М., Лоу А.В., ван Хик Н.Т., Рости С., Уолтер К., Сато Н., Паркер А., Ашфак Р., Джаффи Э., Рю Б., Джонс Дж., Эшлеман Дж. Р., Йео Си Джей, Кэмерон Дж. Л. , Керн С.Е., Хрубан Р.Х., Браун П.О., Гоггинс М. (апрель 2003 г.). «Исследование глобальных паттернов экспрессии генов в аденокарциноме поджелудочной железы с использованием микрочипов кДНК». Американский журнал патологии. 162 (4): 1151–62. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 63911-9. ЧВК 1851213. PMID 12651607.
  67. ^ Сато М., Жирар Л., Секин И., Сунага Н., Рамирес Р. Д., Камибаяси С., Минна Д. Д. (октябрь 2003 г.). «Повышенная экспрессия и отсутствие мутации гена эндонуклеазы лоскута (FEN1) при раке легких человека». Онкоген. 22 (46): 7243–6. Дои:10.1038 / sj.onc.1206977. PMID 14562054.
  68. ^ Би ФФ, Ли Д., Ян Кью (2013). «Гипометилирование сайтов связывания фактора транскрипции ETS и усиление экспрессии PARP1 при раке эндометрия». BioMed Research International. 2013: 946268. Дои:10.1155/2013/946268. ЧВК 3666359. PMID 23762867.
  69. ^ Ли Д., Би Ф. Ф., Цао Дж. М., Цао Ц., Ли Ц.Й., Лю Б., Ян Ц. (январь 2014 г.). «Регуляция транскрипции поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1: новый перекрестный контакт между модификацией гистона H3K9ac и гипометилированием мотива ETS1 при раке яичников с мутацией BRCA1». Oncotarget. 5 (1): 291–7. Дои:10.18632 / oncotarget.1549. ЧВК 3960209. PMID 24448423.
  70. ^ Би Ф.Ф., Ли Д., Ян Ц. (февраль 2013 г.). «Гипометилирование промотора, особенно вокруг мотива, специфичного для трансформации E26, и повышенная экспрессия поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 при серозном раке яичников с мутацией BRCA». BMC Рак. 13: 90. Дои:10.1186/1471-2407-13-90. ЧВК 3599366. PMID 23442605.
  71. ^ Нараянан Л., Фритцелл Дж. А., Бейкер С. М., Лискай Р. М., Глейзер П. М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (7): 3122–7. Bibcode:1997ПНАС ... 94.3122Н. Дои:10.1073 / пнас.94.7.3122. JSTOR 41786. ЧВК 20332. PMID 9096356.
  72. ^ Хеган Д.К., Нараянан Л., Джирик FR, Эдельманн В., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различия в паттернах генетической нестабильности у мышей, лишенных генов репарации несовпадений Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6». Канцерогенез. 27 (12): 2402–8. Дои:10.1093 / carcin / bgl079. ЧВК 2612936. PMID 16728433.
  73. ^ Тутт А.Н., ван Остром К.Т., Росс Г.М., ван Стиг Х., Эшворт А. (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением». Отчеты EMBO. 3 (3): 255–60. Дои:10.1093 / embo-reports / kvf037. ЧВК 1084010. PMID 11850397.
  74. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «О (6) -метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T». Кишечник. 54 (6): 797–802. Дои:10.1136 / гут.2004.059535. ЧВК 1774551. PMID 15888787.
  75. ^ Шен Л., Кондо Й., Роснер Г.Л., Сяо Л., Эрнандес Н.С., Вилайтонг Дж., Хулихан П.С., Кроуз Р.С., Прасад А.Р., Эйнспар Дж. Г., Бакмайер Дж., Альбертс Д.С., Гамильтон С.Р., Исса Дж. П. (сентябрь 2005 г.). «Метилирование промотора MGMT и дефект поля при спорадическом колоректальном раке». Журнал Национального института рака. 97 (18): 1330–8. Дои:10.1093 / jnci / dji275. PMID 16174854.
  76. ^ а б Ли К. Х., Ли Дж. С., Нам Дж. Х., Чхве С., Ли МС, Пак С. С., Джунг С. В., Ли Дж. Х. (октябрь 2011 г.). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, ассоциированном с последовательностью аденома-карцинома». Архив хирургии Лангенбека. 396 (7): 1017–26. Дои:10.1007 / s00423-011-0812-9. PMID 21706233. S2CID 8069716.
  77. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF , Duval A (ноябрь 2010 г.). «Толерантность к метилированию из-за дефекта поля O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в слизистой оболочке толстой кишки: инициирующий шаг в развитии колоректального рака с дефицитом репарации несоответствия». Кишечник. 59 (11): 1516–26. Дои:10.1136 / gut.2009.194787. PMID 20947886. S2CID 206950452.
  78. ^ Paluszczak J, Misiak P, Wierzbicka M, Woniak A, Baer-Dubowska W (февраль 2011 г.). «Частое гиперметилирование DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A и FHIT при плоскоклеточном раке гортани и прилегающей нормальной слизистой оболочке». Оральная онкология. 47 (2): 104–7. Дои:10.1016 / j.oraloncology.2010.11.006. PMID 21147548.
  79. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (октябрь 2009 г.). «Повышенная микросателлитная нестабильность и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Отоларингология - хирургия головы и шеи. 141 (4): 484–90. Дои:10.1016 / j.otohns.2009.07.007. PMID 19786217. S2CID 8357370.
  80. ^ Тауфик Х.М., Эль-Максуд Н.М., Хак Б.Х., Эль-Щербины Ю.М. (2011). «Плоскоклеточный рак головы и шеи: иммуногистохимия восстановления несоответствия и гиперметилирование промотора гена hMLH1». Американский журнал отоларингологии. 32 (6): 528–36. Дои:10.1016 / j.amjoto.2010.11.005. PMID 21353335.
  81. ^ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (ноябрь 2009 г.). «Промотор гиперметилирования нескольких генов в ранней аденокарциноме желудка и предраковых поражениях». Патология человека. 40 (11): 1534–42. Дои:10.1016 / j.humpath.2009.01.029. PMID 19695681.
  82. ^ Вани М., Афрозе Д., Махдуми М., Хамид И., Вани Б., Бхат Г., Вани Р., Вани К. (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у больных карциномой желудка в Кашмирской долине». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака. 13 (8): 4177–81. Дои:10.7314 / APJCP.2012.13.8.4177. PMID 23098428.
  83. ^ Агарвал А., Полинени Р., Хусейн З., Вигода И., Бхагат Т.Д., Бхаттачарья С., Майтра А., Верма А. (2012). «Роль эпигенетических изменений в патогенезе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода». Международный журнал клинической и экспериментальной патологии. 5 (5): 382–96. ЧВК 3396065. PMID 22808291.
  84. ^ Тунец М., Амос К.И. (ноябрь 2013 г.). «Геномное секвенирование при раке». Письма о раке. 340 (2): 161–70. Дои:10.1016 / j.canlet.2012.11.004. ЧВК 3622788. PMID 23178448.
  85. ^ Roach JC, Glusman G, Smit AF, Huff CD, Hubley R, Shannon PT, Rowen L, Pant KP, Goodman N, Bamshad M, Shendure J, Drmanac R, Jorde LB, Hood L, Galas DJ (апрель 2010 г.). «Анализ генетической наследственности в семейном квартете методом полногеномного секвенирования». Наука. 328 (5978): 636–9. Bibcode:2010Sci ... 328..636R. Дои:10.1126 / science.1186802. ЧВК 3037280. PMID 20220176.
  86. ^ Кэмпбелл С.Д., Чонг Дж. Х, Малиг М., Ко А., Дюмон Б. Л., Хан Л., Вивес Л., О'Роак Б. Дж., Судмант П. Х., Шендур Дж., Эбни М., Обер С., Эйхлер Э. (ноябрь 2012 г.). «Оценка частоты мутаций человека с использованием аутозиготности в популяции-основателе». Природа Генетика. 44 (11): 1277–81. Дои:10,1038 / нг. 2418. ЧВК 3483378. PMID 23001126.
  87. ^ Keightley PD (февраль 2012 г.). «Скорость и фитнес-последствия новых мутаций у людей». Генетика. 190 (2): 295–304. Дои:10.1534 / genetics.111.134668. ЧВК 3276617. PMID 22345605.
  88. ^ Ye K, Beekman M, Lameijer EW, Zhang Y, Moed MH, van den Akker EB, Deelen J, Houwing-Duistermaat JJ, Kremer D, Anvar SY, Laros JF, Jones D, Raine K, Blackburne B, Potluri S, Long Q, Гурьев В., ван дер Брегген Р., Вестендорп Р. Г., 'т Хоен П. А., ден Даннен Дж., Ван Оммен Г. Дж., Виллемсен Г., Питтс С. Дж., Кокс Д. Р., Нинг З., Бумсма Д. И., Слагбум ЧП (декабрь 2013 г.). «Старение как ускоренное накопление соматических вариантов: полногеномное секвенирование пар монозиготных близнецов столетнего и среднего возраста» (PDF). Исследования близнецов и генетика человека. 16 (6): 1026–32. Дои:10.1017 / thg.2013.73. PMID 24182360.
  89. ^ Шанбхаг Н.М., Рафальска-Меткалф И.Ю., Балане-Боливар С., Яницки С.М., Гринберг Р.А. (июнь 2010 г.). «АТМ-зависимый хроматин изменяет молчание транскрипции в цис-системе на двухцепочечные разрывы ДНК». Клетка. 141 (6): 970–81. Дои:10.1016 / j.cell.2010.04.038. ЧВК 2920610. PMID 20550933.
  90. ^ Морано А., Ангрисано Т., Руссо Дж., Ланди Р., Пезон А., Бартоллино С., Зучегна С., Баббио Ф., Бонапас И.М., Аллен Б., Мюллер М.Т., Кьяриотти Л., Готтесман М.Э., Порчеллини А., Авведименто Е.В. (январь 2014 г.). «Нацеленное метилирование ДНК путем гомологически направленной репарации в клетках млекопитающих. Транскрипция изменяет метилирование репарированного гена». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (2): 804–21. Дои:10.1093 / nar / gkt920. ЧВК 3902918. PMID 24137009.
  91. ^ Фернандес А.Ф., Ассенов Ю., Мартин-Суберо Д.И., Балинт Б., Сиберт Р., Танигучи Н., Ямамото Н., Идальго М., Тан А.С., Галм О, Феррер И., Санчес-Сеспедес М., Вильянуэва А., Кармона Дж., Санчес-Мут Д.В. , Бердаско М., Морено В., Капелла Дж., Монах Д., Баллестар Е, Роперо С., Мартинес Р., Санчес-Карбайо М., Проспер Ф, Агирре Х, Фрага М. Ф., Гранья О, Перес-Хурадо Л., Мора Дж., Пуч С., Прат Дж., Бадимон Л., Пука А.А., Мельцер С.Дж., Ленгауэр Т., Бриджуотер Дж., Бок С., Эстеллер М. (февраль 2012 г.). «Отпечаток ДНК метилирования 1628 человеческих образцов». Геномные исследования. 22 (2): 407–19. Дои:10.1101 / гр.119867.110. ЧВК 3266047. PMID 21613409.
  92. ^ Епископ Дж. Б., Витт К. Л., Слоан Р. А. (декабрь 1997 г.). «Генетическая токсичность тератогенов человека». Мутационные исследования. 396 (1–2): 9–43. Дои:10.1016 / S0027-5107 (97) 00173-5. PMID 9434858.
  93. ^ Гурвич Н., Берман М.Г., Виттнер Б.С., Джентльмен Р.С., Кляйн П.С., Грин Дж. Б. (июль 2005 г.). «Связь вальпроат-индуцированного тератогенеза с ингибированием гистондеацетилазы in vivo». Журнал FASEB. 19 (9): 1166–8. Дои:10.1096 / fj.04-3425fje. PMID 15901671.
  94. ^ Smithells D (ноябрь 1998 г.). «Вызывает ли талидомид врожденные дефекты второго поколения?». Безопасность лекарств. 19 (5): 339–41. Дои:10.2165/00002018-199819050-00001. PMID 9825947. S2CID 9014237.
  95. ^ Фридлер Г. (декабрь 1996 г.). «Отцовское воздействие: влияние на репродуктивную функцию и развитие. Обзор». Фармакология, биохимия и поведение. 55 (4): 691–700. Дои:10.1016 / S0091-3057 (96) 00286-9. PMID 8981601. S2CID 2260876.
  96. ^ Результат запроса WebCite
  97. ^ Цицеро Т.Дж., Адамс М.Л., Джордано А., Миллер Б.Т., О'Коннор Л., Нок Б. (март 1991 г.). «Влияние воздействия морфина в подростковом возрасте на половое созревание самцов крыс и развитие их потомства». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 256 (3): 1086–93. PMID 2005573.
  98. ^ Ньюболд Р. Р., Падилья-Бэнкс Е., Джефферсон В. Н. (июнь 2006 г.). «Побочные эффекты модельного экологического эстрогена диэтилстильбестрола передаются последующим поколениям». Эндокринология. 147 (6 Прил.): S11-7. Дои:10.1210 / en.2005-1164. PMID 16690809.
  99. ^ Оруджи Э., Утикал Дж. (2018). «Эпигенетическая борьба со злокачественной меланомой: метилирование гистонового лизина». Клиническая эпигенетика. 10 (1): 145. Дои:10.1186 / s13148-018-0583-z. ЧВК 6249913. PMID 30466474.
  100. ^ а б Коллинз С.К., Волик С.В., Лапук А.В., Ван И, Подагра П.В., Ву Ц., Сюэ Х., Ченг Х., Хегерт А., Белл Р., Брамбхатт С., Андерсон С., Фазли Л., Уртадо-Колл А., Рубин М.А., Демикелис Ф., Белтран Х., Херст М., Марра М., Махер К.А., Чиннайян А.М., Глив М., Бертино Дж. Р., Любин М., Ван Й. (март 2012 г.). «Секвенирование нового поколения рака простаты у пациента выявляет дефицит метилтиоаденозинфосфорилазы, используемой опухолевой мишени». Молекулярная терапия рака. 11 (3): 775–83. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0826. ЧВК 3691697. PMID 22252602.
  101. ^ а б Ли Л.С., Кэрролл ПР, Дахия Р. (январь 2005 г.). «Эпигенетические изменения при раке простаты: значение для диагностики и лечения». Журнал Национального института рака. 97 (2): 103–15. Дои:10.1093 / jnci / dji010. PMID 15657340.
  102. ^ а б Гурель Б., Ивата Т., Кох С.М., Егнасубраманян С., Нельсон В.Г., Де Марсо А.М. (ноябрь 2008 г.). «Молекулярные изменения при раке простаты как диагностические, прогностические и терапевтические цели». Достижения в анатомической патологии. 15 (6): 319–31. Дои:10.1097 / PAP.0b013e31818a5c19. ЧВК 3214657. PMID 18948763.
  103. ^ Орниш Д., Магбануа М.Дж., Вайднер Г., Вайнберг В., Кемп С., Грин С., Мэтти М.Д., Марлин Р., Симко Дж., Шинохара К., Хакк К.М., Кэрролл П.Р. (июнь 2008 г.). «Изменения экспрессии генов простаты у мужчин, подвергающихся интенсивному питанию и изменению образа жизни». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (24): 8369–74. Bibcode:2008PNAS..105.8369O. Дои:10.1073 / pnas.0803080105. ЧВК 2430265. PMID 18559852.
  104. ^ а б c d е ж грамм час Сан С., Реймерс Л.Л., Бурк Р.Д. (апрель 2011 г.). «Метилирование CpG-сайтов генома HPV16 связано с предраком и раком шейки матки». Гинекологическая онкология. 121 (1): 59–63. Дои:10.1016 / j.ygyno.2011.01.013. ЧВК 3062667. PMID 21306759.
  105. ^ Mandal SS (апрель 2010 г.). «Смешанный лейкоз: универсальный игрок в эпигенетике и болезнях человека». Журнал FEBS. 277 (8): 1789. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2010.07605.x. PMID 20236314.
  106. ^ «Саркома мягких тканей». Январь 1980 г.
  107. ^ Беннани-Баити И.М. (декабрь 2011 г.). «Эпигенетические и эпигеномные механизмы формируют патогенез саркомы и других мезенхимальных опухолей». Эпигеномика. 3 (6): 715–32. Дои:10.2217 / epi.11.93. PMID 22126291.
  108. ^ Richter GH, Plehm S, Fasan A, Rössler S, Unland R, Bennani-Baiti IM, Hotfilder M, Löwel D, von Luettichau I, Mossbrugger I, Quintanilla-Martinez L, Kovar H, Staege MS, Müller-Tidow C, Burdach S (март 2009 г.). «EZH2 является медиатором роста опухоли, вызванного EWS / FLI1, и метастазов, блокируя эндотелиальную и нейроэктодермальную дифференцировку». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (13): 5324–9. Bibcode:2009ПНАС..106.5324Р. Дои:10.1073 / pnas.0810759106. ЧВК 2656557. PMID 19289832.
  109. ^ Беннани-Баити И.М., Мачадо И., Лломбарт-Бош А., Ковар Х. (август 2012 г.). «Лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1 / KDM1A / AOF2 / BHC110) экспрессируется и является эпигенетической лекарственной мишенью при хондросаркоме, саркоме Юинга, остеосаркоме и рабдомиосаркоме». Патология человека. 43 (8): 1300–7. Дои:10.1016 / j.humpath.2011.10.010. PMID 22245111.
  110. ^ Эстеллер М, Герман Дж. Г. (январь 2004 г.). «Генерирование мутаций, но обеспечение химиочувствительности: роль O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы при раке человека». Онкоген. 23 (1): 1–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1207316. PMID 14712205.
  111. ^ Эстеллер М., Гарсия-Фонсильяс Дж., Андион Э, Гудман С. Н., Идальго О. Ф., Ванаклоча В., Бейлин С. Б., Герман Дж. Г. (ноябрь 2000 г.). «Инактивация гена репарации ДНК MGMT и клиническая реакция глиом на алкилирующие агенты». Медицинский журнал Новой Англии. 343 (19): 1350–4. Дои:10.1056 / NEJM200011093431901. PMID 11070098.
  112. ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T., Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (март 2005). «Подавление гена MGMT и польза от темозоломида при глиобластоме». Медицинский журнал Новой Англии. 352 (10): 997–1003. Дои:10.1056 / NEJMoa043331. PMID 15758010.
  113. ^ Эстеллер М., Гайдано Г., Гудман С. Н., Загонель В., Капелло Д., Ботто Б., Росси Д., Глогини А., Витоло Ю., Карбон А., Бейлин С. Б., Герман Дж. Г. (январь 2002 г.). «Гиперметилирование гена репарации ДНК O (6) -метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы и выживаемость пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой». Журнал Национального института рака. 94 (1): 26–32. Дои:10.1093 / jnci / 94.1.26. PMID 11773279.
  114. ^ Гласспул Р.М., Теодоридис Дж. М., Браун Р. (апрель 2006 г.). «Эпигенетика как механизм развития полигенной клинической лекарственной устойчивости». Британский журнал рака. 94 (8): 1087–92. Дои:10.1038 / sj.bjc.6603024. ЧВК 2361257. PMID 16495912.
  115. ^ Брок М.В., Хукер С.М., Ота-Мачида Э., Хан Й., Гуо М., Эймс С., Глёкнер С., Пиантадози С., Габриэльсон Э., Придхам Г., Пелоски К., Белинский С.А., Ян С.К., Бейлин С.Б., Герман Дж. Г. (март 2008 г.) . «Маркеры метилирования ДНК и ранний рецидив рака легких I стадии». Медицинский журнал Новой Англии. 358 (11): 1118–28. Дои:10.1056 / NEJMoa0706550. PMID 18337602. S2CID 18279123.
  116. ^ а б Иглесиас-Линарес А., Яньес-Вико Р.М., Гонсалес-Молес М.А. (май 2010 г.). «Возможная роль ингибиторов HDAC в терапии рака: понимание плоскоклеточного рака полости рта». Оральная онкология. 46 (5): 323–9. Дои:10.1016 / j.oraloncology.2010.01.009. PMID 20207580.
  117. ^ Ван Л.Г., Цзяо Д.В. (сентябрь 2010 г.). «Химиопрофилактическая активность фенэтилизотиоцианата в отношении рака простаты посредством эпигенетической регуляции (обзор)». Международный журнал онкологии. 37 (3): 533–9. Дои:10.3892 / ijo_00000702. PMID 20664922.
  118. ^ Герардини Л., Шарма А., Капобианко Э., Чинти С. (27 мая 2016 г.). «Борьба с раком с помощью эпи-препаратов: перспектива точной медицины». Текущая фармацевтическая биотехнология. 17 (10): 856–65. Дои:10.2174/1381612822666160527154757. PMID 27229488.
  119. ^ Спаннхофф А., Сиппл В., Юнг М. (январь 2009 г.). «Лечение рака будущего: ингибиторы метилтрансфераз гистонов». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 41 (1): 4–11. Дои:10.1016 / j.biocel.2008.07.024. PMID 18773966.
  120. ^ Гарсия-Манеро Г., Штольц М.Л., Уорд М.Р., Кантарджиан Х., Шарма С. (сентябрь 2008 г.). «Пилотное фармакокинетическое исследование перорального азацитидина». Лейкемия. 22 (9): 1680–4. Дои:10.1038 / leu.2008.145. PMID 18548103.
  121. ^ Гарсия-Манеро Джи (ноябрь 2008 г.). «Деметилирующие агенты при миелоидных злокачественных новообразованиях». Текущее мнение в области онкологии. 20 (6): 705–10. Дои:10.1097 / CCO.0b013e328313699c. ЧВК 3873866. PMID 18841054.
  122. ^ Ариби А., Бортакур Дж., Раванди Ф., Шан Дж., Дэвиссон Дж., Кортес Дж., Кантарджиан Х. (февраль 2007 г.). «Активность децитабина, гипометилирующего агента, при хроническом миеломоноцитарном лейкозе». Рак. 109 (4): 713–7. Дои:10.1002 / cncr.22457. PMID 17219444.
  123. ^ Де Падуя Силва Л., де Лима М., Кантарджиан Х., Фадерл С., Кебриаи П., Гиральт С., Дэвиссон Дж., Гарсия-Манеро Дж., Чамплин Р., Исса Дж. П., Раванди Ф. (июнь 2009 г.). «Возможность алло-СКТ после гипометилирующей терапии децитабином при миелодиспластическом синдроме». Трансплантация костного мозга. 43 (11): 839–43. Дои:10.1038 / bmt.2008.400. PMID 19151791.
  124. ^ Hambach L, Ling KW, Pool J, Aghai Z, Blokland E, Tanke HJ, Bruijn JA, Halfwerk H, van Boven H, Wieles B, Goulmy E (март 2009 г.). «Гипометилирующие препараты превращают HA-1-отрицательные солидные опухоли в мишени для иммунотерапии на основе стволовых клеток». Кровь. 113 (12): 2715–22. Дои:10.1182 / кровь-2008-05-158956. PMID 19096014.
  125. ^ Фено П., Муфти Дж. Дж., Хеллстром-Линдберг Е., Сантини В., Финелли К., Джагунидис А., Шох Р., Гаттерманн Н., Санз Г., Список А, Гор С. Д., Сеймур Дж. Ф., Беннет Дж. М., Берд Дж., Бэкстром Дж., Циммерман Л., Маккензи Д., Пляж C, Сильверман Л. Р. (март 2009 г.). «Эффективность азацитидина по сравнению с традиционными схемами лечения при лечении миелодиспластических синдромов повышенного риска: рандомизированное открытое исследование фазы III». Ланцет. Онкология. 10 (3): 223–32. Дои:10.1016 / S1470-2045 (09) 70003-8. ЧВК 4086808. PMID 19230772.
  126. ^ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C., Chiao JH, Reilly JF, Ricker JL, Richon VM, Frankel SR (январь 2007 г.). «Испытание фазы 2 перорального вориностата (субероиланилид гидроксамовая кислота, SAHA) при резистентной кожной Т-клеточной лимфоме (CTCL)». Кровь. 109 (1): 31–9. Дои:10.1182 / кровь-2006-06-025999. ЧВК 1785068. PMID 16960145.
  127. ^ Olsen EA, Ким YH, Kuzel TM, Pacheco TR, Foss FM, Parker S, Frankel SR, Chen C, Ricker JL, Arduino JM, Duvic M (июль 2007 г.). «Многоцентровое испытание вориностата фазы IIb у пациентов с персистирующей, прогрессирующей или резистентной к лечению Т-клеточной лимфомой кожи». Журнал клинической онкологии. 25 (21): 3109–15. Дои:10.1200 / JCO.2006.10.2434. PMID 17577020. S2CID 19558322.
  128. ^ Кэмерон EE, Бахман KE, Myöhänen S, Herman JG, Baylin SB (январь 1999 г.). «Синергия деметилирования и ингибирования гистондеацетилазы в повторной экспрессии генов, подавленных при раке». Природа Генетика. 21 (1): 103–7. Дои:10.1038/5047. PMID 9916800. S2CID 25070861.
  129. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/205353Orig1s000MedR.pdf
  130. ^ Доуден Дж., Хонг В., Парри Р.В., Пайк Р.А., Уорд С.Г. (апрель 2010 г.). «К разработке сильнодействующих и селективных бисубстратных ингибиторов протеин-аргининметилтрансфераз». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (7): 2103–5. Дои:10.1016 / j.bmcl.2010.02.069. PMID 20219369.
  131. ^ Гальвез А.Ф., Чен Н., Макасиб Дж., Де Люмен Б.О. (15 октября 2001 г.). «Химиопрофилактическое свойство соевого пептида (лунасина), который связывается с деацетилированными гистонами и ингибирует ацетилирование». Исследования рака. 61.