WikiDer > Семейство предшественников микроРНК Мир-26

Mir-26 microRNA precursor family
Семейство предшественников микроРНК mir-26
RF00244.jpg
Идентификаторы
Символмир-26
РфамRF00244
miRBaseMI0000083
Семейство miRBaseMIPF0000043
Прочие данные
РНК типГен; miRNA
Домен (ы)Эукариоты
ИДТИТермин GO должен начинаться с GO: Термин GO должен начинаться с GO:
ТАКSO: 0001244
PDB структурыPDBe

Происхождение

В miR-26 микроРНК это маленький некодирующая РНК который участвует в регулировании экспрессия гена. Семейство miR-26 состоит из miR-26a-1, miR-26a-2 и miR-26b, расположенных в хромосомах 3, 12 и 2 соответственно.[1] Pre-miR-26 со структурой «стержень-петля» процессируется в зрелую miR-26 с помощью ряда ферментов внутриядерной и внутрицитоплазмы. Зрелая miRNA miR-26a-1 и miR-26a-2 обладает одинаковой последовательностью, за исключением двух разных нуклеотидов в зрелой miR-26b.[2] miR-26 кажется позвоночное животное специфический микроРНК[3][4] и в настоящее время предсказано или экспериментально подтверждено у многих видов позвоночных (MIPF0000043).

Выражения

Экспрессия miR-26 индуцируется в ответ на гипоксия и усиливается во время гладкомышечная клетка (SMC) дифференциация[5] и нейрогенез.[6] Более того, miR-26 постоянно подавляется в широком диапазоне злокачественных опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома,[7] карцинома носоглотки,[8][9] рак легких,[10] и рак молочной железы.[11][12] Напротив, miR-26a сверхэкспрессируется в высококлассных глиома[13] и холангиокарцинома.[14] О повышенной экспрессии miR-26b сообщалось в опухоль гипофиза[15] и Рак мочевого пузыря.[16] miR-26 становится критическими регуляторами канцерогенеза и прогрессирования опухолей, действуя либо как онкогены, либо как гены-супрессоры опухолей при различных раковых заболеваниях.

miR-26a роли

Дифференциация гладкомышечных клеток (SMC)
miRNA-26a значительно активируется во время SMC дифференциация и подавляется в аневризма брюшной аорты (AAA) формирование. Ингибирование miRNA-26a ускоряет дифференцировку SMC, а также способствует апоптозу, подавляя пролиферацию и миграцию. Сверхэкспрессия miRNA-26a подавляет дифференцировку. MicroRNA-26a нацелен на экспрессию SMAD-1 и SMAD-4, членов TGF-β суперсемейство сигнальный каскад. Ингибирование miRNA-26a увеличивает экспрессию генов SMAD-1 и SMAD-4, а сверхэкспрессия подавляет SMAD-1.[5]
Гепатоцеллюлярная карцинома
miR-26a вызывает остановку клеточного цикла в грамм1 фаза в человеческом гепатоцеллюлярная карцинома клеток, частично за счет прямого подавления циклин D2 и циклин E2.[17] miR-26a также напрямую подавляет экспрессию рецептор эстрогена альфа (Erα).[18] Сверхэкспрессия miR-26a вызывает негативную регуляцию как пролиферации клеток, так и клеточного цикла.[18] Терапевтическая доставка miR-26a с использованием аденоассоциированный вирус (AAV) способен ингибировать образование раковых клеток, а также индуцировать опухолеспецифический апоптоз и обеспечивать серьезную защиту от прогрессирования заболевания без токсичности.[17]
Карцинома носоглотки
miR-26a обычно подавляется в карцинома носоглотки образцы и клеточные линии. Он напрямую подавляет экспрессию онкогена EZH2 (усилитель гомолога 2 zeste),[9] что, в свою очередь, вызывает ингибирование роста клеток и прогрессирования клеточного цикла. miR-26a снова подавляет туморогенез в клетках носоглотки in vivo, с подавленным выражением c-myc, циклины D3 и E2 и циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6. стр. 14АРФ и p21CIPI Напротив, экспрессия ингибитора CDK усиливается, главным образом за счет экспрессии EZH2.[9]
Рак молочной железы
В образцах и клеточных линиях рака груди наблюдается подавление активности miR-26a, и было показано, что она функционально противодействует груди человека. канцерогенез. miR-26a напрямую регулирует экспрессию метадгерин (MTDH) и ЭЖ2.[12] Он также вызывает апоптоз, ингибирование образования колоний и туморогенез клеток рака груди. in vivo. Было показано, что снижение экспрессии MTDH и EZH2 сопровождается увеличением апоптоза, в то время как повторная экспрессия MTDH частично отменяет проапоптотический эффект miR-26a.[12]
Рак легких
miR-26a играет важную роль в качестве антионкогена в молекулярном механизме рака легких человека. Экспрессия miR-26a подавляется в тканях рака легких человека по сравнению с нормальными тканями. Между тем, сверхэкспрессия miR-26a в линии клеток рака легкого человека A549 резко подавляет пролиферацию клеток, блокирует фазовый переход G1 / S, индуцирует апоптоз и ингибирует метастазирование и инвазию клеток in vitro. Энхансер гомолога 2 zeste (EZH2) представляет собой a. потенциальная мишень miR-26a.[19]
Глиома
miR-26a может служить онкогеном в канцерогенезе глиома. Было обнаружено, что он сверхэкспрессируется в подгруппе глиом высокой степени злокачественности и напрямую нацелен на PTEN стенограмма. Сверхэкспрессия miR-26a в глиоме в основном является результатом амплификации в локусе miR-26a-2, геномного события, сильно связанного с потерей моноаллельного PTEN. MiR-26a-опосредованная репрессия PTEN в модели глиомы на мышах как усиливает образование опухоли de novo, так и предотвращает потеря гетерозиготности и локуса PTEN.[13]
Лимфома Беркитта
miR-26a играет роль потенциального супрессора опухолей в МОЙ С-индуцированная лимфома. miR-26a подавляется у первичных человеческих Лимфома Беркитта и линии клеток лимфомы, управляемые MYC. Эктопическая экспрессия miR-26a влияет на развитие клеточного цикла, нацеливаясь на настоящий онкоген EZH2 который является белком polycomb и глобальным регулятором экспрессии генов. МОЙ С модулирует гены, важные для онкогенеза, посредством нарушения регуляции miRNAs, miR-26a, вносит вклад в управляемый MYC лимфомагенез.[20]
Холангиокарцинома человека
miR-26a способствует холангиокарцинома рост путем подавления ГСК-3β и последующая активация β-катенин. В тканях и клеточных линиях холангиокарциномы человека уровень miR-26a повышен по сравнению с доброкачественными билиарными эпителиальными клетками. Сверхэкспрессия miR-26a увеличивает пролиферацию клеток холангиокарциномы и образование колоний in vitro, тогда как истощение miR-26 снижает эти параметры. Сверхэкспрессия miR-26a клетками холангиокарциномы увеличивает рост опухоли у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. МРНК GSK-3β является прямой мишенью miR-26a, miR-26a-опосредованное восстановление GSK-3β приводит к активации β-катенина и индукции нескольких нижестоящих генов, включая c-Myc, cyclinD1 и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом δ. Истощение β-катенина частично предотвращает индуцированную miR-26a пролиферацию опухолевых клеток и образование колоний.[14]
Меланома
Замена miR-26a предлагается в качестве потенциальной терапевтической стратегии при метастатическом меланома. mir-26a сильно подавляется в клетках меланомы по сравнению с первичным меланоциты. Обработка клеточных линий меланомы миметиком miR-26a способствует значительной и быстрой гибели в результате апоптоза. Предполагается, что mir-26a способствует этому апоптозу путем подавления экспрессии Белок BAG4 / Silencer of Death Domains (SODD) через связывание 3'UTR SODD.[21] [1

miR-26b роли

Гипоксия
miR-26 участвует в ответах на низкие уровни кислорода и, как было показано, подавляет апоптоз клеток в условиях гипоксии. Предлагаемый механизм для этого - прямое нацеливание на проапоптотический белок BAK1 с помощью miR-26.[22]
Нейрональная дифференциация
Экспрессия генов, которые при активации вызывают стволовая клетка дифференциация на нейроны подавляются группой фосфатазы известные как малые фосфатазы карбоксиконцевого домена полимеразы II (CTDSP). Наряду с другими фосфатазами CTDSP составляют важные компоненты белкового комплекса REST (фактор транскрипции, подавляющий репрессор 1) / NRSF (фактор, ограничивающий нейроны, глушитель).[6] Этот комплекс REST / NRSF контролирует активацию генов, в свою очередь ответственных за контроль дифференцировки нервных стволовых клеток. miR-26b, закодированный в интроне CTDSP2 первичная стенограмма, было обнаружено, что она нацелена и подавляет экспрессию CTDSP2.[1] Генерация зрелой miR-26b активируется во время нейрогенеза, и существует неактивная петля отрицательной обратной связи между miR-26b и CTDSP2 в нейрональных стволовых клетках с ингибированием miR-26b на уровне предшественников.[6]
Гепатоцеллюлярная карцинома
miR-26a / b действуют синергетически со своими генами-хозяевами, CTDSPL, CTDSP2 и CTDSP1, чтобы заблокировать переход G1 / S, активировав pRb белок в MHCC-97L, HepG2 и HuH7 раковые клетки печени.[23] Пациенты, опухоли которых имеют низкую экспрессию miR-26, имеют более короткую общую выживаемость, но лучший ответ на интерферон α терапии, чем пациенты, опухоли которых имеют высокую экспрессию микроРНК.[7]
Клетки носоглоточного эпителия (CNE)
miR-26b подавляется более чем в 38 раз в клетках карциномы носоглоточного эпителия (CNE) десфериоксамин(DFOM) вызывает состояние гипоксии. Уровни экспрессии miR-26b и СОХ-2 протеин обратно коррелирован в DFOM-обработанных клетках CNE. Сверхэкспрессия miR-26b в DFOM-обработанных клетках CNE ингибирует пролиферацию клеток посредством нацеливания на COX-2.[8]
Рак молочной железы
miR-26b играет защитную роль в молекулярной этиологии рака груди человека, способствуя апоптозу. Экспрессия miR-26b снижается при раке груди человека и семи клеточных линиях рака груди человека. MCF7, HCC1937, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-453, БТ-549 и БТ-474. Сверхэкспрессия miR-26b снижает жизнеспособность и запускает апоптоз клеток MCF7 рака груди человека. SLC7A11 идентифицирован как прямая мишень для miR-26b, и его экспрессия заметно увеличивается как в линиях клеток рака груди, так и в клинических образцах.[11]
Колоректальный рак
Экспрессия miR-26b значительно снижена в эмбриональная стволовая клетка линия HUES-17s и колоректальный рак (CRC) клеточная линия LoVo клетки по сравнению с другими тремя линиями колоректальных клеток SW480, HT29 и Како-2. Сверхэкспрессия экспрессии miR-26b с помощью трансфекции, имитирующей miR-26, приводит к значительному подавлению роста клеток и индукции апоптоза в клетках LoVo in vitro и ингибированию роста опухоли in vivo. Четыре гена (TAF12, PTP4A1, CHFR и ALS2CR2) с пересечением являются мишенями для miR-26b. Регуляторные пути miR-26b в значительной степени связаны с инвазивностью и метастазированием клеток CRC.[24]
Глиома
miR-26b может действовать как супрессор опухолей в глиома. Низкий уровень экспрессии miR-26b обнаружен в клетках глиомы. Уровень miR-26b обратно коррелирует со степенью глиомы. EphA2 является прямой мишенью для miR-26b. Сверхэкспрессия miR-26b в клетках глиомы подавляет эндогенный уровень белка EphA2. Эктопическая экспрессия miR-26b подавляет пролиферацию, миграцию, инвазию и васкулогенная мимикрия клеток глиомы человека.[25]
Опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста (GH)
Было обнаружено, что miR-26b непосредственно нацеливается и регулирует экспрессию Ген-супрессор опухоли PTEN, мутации которых приводят к активации сигнального пути PI3K / AKT, увеличению выживаемости клеток и возникновению онкогенез.[15] Регулирование PTEN с помощью miR-26b свидетельствует о прямом влиянии miR-26b на поведение опухоли гипофиза, при этом ингибирование miR-26b подавляет рост опухоли гипофиза в ксенотрансплантаты. Другая микроРНК, предшественник микроРНК miR-128 | miR-128, регулирует экспрессию гена BMI1, который подавляет уровни экспрессии PTEN, связываясь с его промоторной областью. Ингибирование экспрессии miR-26b наряду с повышающей регуляцией miR-128 подавляет колониеобразующую способность и инвазивность опухолевых клеток гипофиза.[15]

Рекомендации

  1. ^ а б Хан Дж, Денли AM, Гейдж FH (2012). «Враг внутри: интронная miR-26b репрессирует свой ген хозяина, ctdsp2, чтобы регулировать нейрогенез». Genes Dev. 26 (1): 6–10. Дои:10.1101 / гад.184416.111. ЧВК 3258967. PMID 22215805.
  2. ^ Гао Дж, Лю QG (2011). «Роль miR-26 в опухолях и нормальных тканях (обзор)». Oncol Lett. 2 (6): 1019–1023. Дои:10.3892 / ol.2011.413. ЧВК 3406571. PMID 22848262.
  3. ^ Лагос-Кинтана, М; Rauhut R; Lendeckel W; Тушл Т (2001). «Идентификация новых генов, кодирующих малые экспрессированные РНК». Наука. 294 (5543): 853–858. Дои:10.1126 / science.1064921. HDL:11858 / 00-001M-0000-0012-F65F-2. PMID 11679670.
  4. ^ Лагос-Кинтана, М; Rauhut R; Ялцин А; Мейер Дж; Lendeckel W; Тушл Т (2002). «Идентификация тканеспецифичных микроРНК мыши». Curr Biol. 12 (9): 735–739. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 00809-6. HDL:11858 / 00-001M-0000-0010-94EF-7. PMID 12007417.
  5. ^ а б Липер Нью-Джерси, Райэсдана А., Кодзима Ю., Чун Х. Дж., Адзума Дж., Маегдефессель Л. и др. (2011). «MicroRNA-26a - новый регулятор функции гладкомышечных клеток сосудов». J Cell Physiol. 226 (4): 1035–43. Дои:10.1002 / jcp.22422. ЧВК 3108574. PMID 20857419.
  6. ^ а б c Dill H, Linder B, Fehr A, Fischer U (2012). «Интронный miR-26b контролирует дифференцировку нейронов путем репрессии своего транскрипта хозяина, ctdsp2». Genes Dev. 26 (1): 25–30. Дои:10.1101 / gad.177774.111. ЧВК 3258962. PMID 22215807.
  7. ^ а б Джи Дж., Ши Дж., Будху А., Ю З., Форгес М., Ресслер С. и др. (2009). «Экспрессия микроРНК, выживаемость и ответ на интерферон при раке печени». N Engl J Med. 361 (15): 1437–47. Дои:10.1056 / NEJMoa0901282. ЧВК 2786938. PMID 19812400.
  8. ^ а б Цзи И, Хе И, Лю Л., Чжун Х (2010). «MiRNA-26b регулирует экспрессию циклооксигеназы-2 в клетках CNE, обработанных десфериоксамином». FEBS Lett. 584 (5): 961–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.01.036. PMID 20100477.
  9. ^ а б c Лу Дж., Хе М.Л., Ван Л., Чен И, Лю Х, Дун Кью и др. (2011). «MiR-26a подавляет рост клеток и онкогенез карциномы носоглотки посредством репрессии EZH2». Рак Res. 71 (1): 225–33. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1850. PMID 21199804.
  10. ^ Гао В., Шен Х, Лю Л., Сюй Дж, Сюй Дж, Шу Й (2011). «Сверхэкспрессия MiR-21 при первичной плоскоклеточной карциноме легких человека связана с плохим прогнозом для пациента». J Cancer Res Clin Oncol. 137 (4): 557–66. Дои:10.1007 / s00432-010-0918-4. PMID 20508945.
  11. ^ а б Лю XX, Ли XJ, Чжан Б., Лян YJ, Чжоу CX, Цао DX и др. (2011). «МикроРНК-26b недоэкспрессируется при раке груди человека и индуцирует апоптоз клеток, воздействуя на SLC7A11». FEBS Lett. 585 (9): 1363–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2011.04.018. PMID 21510944.
  12. ^ а б c Чжан Б., Лю ХХ, Хе-младший, Чжоу С.Х., Го М., Хе М. и др. (2011). «Патологически уменьшенное количество miR-26a противодействует апоптозу и способствует канцерогенезу, воздействуя на MTDH и EZH2 при раке груди». Канцерогенез. 32 (1): 2–9. Дои:10.1093 / carcin / bgq209. PMID 20952513.
  13. ^ а б Huse JT, Brennan C, Hambardzumyan D, Wee B, Pena J, Rouhanifard SH и др. (2009). «Регулирующая PTEN микроРНК miR-26a амплифицируется в глиоме высокой степени злокачественности и способствует глиомагенезу in vivo». Genes Dev. 23 (11): 1327–37. Дои:10.1101 / gad.1777409. ЧВК 2701585. PMID 19487573.
  14. ^ а б Чжан Дж., Хань Ц., Ву Т (2012). «MicroRNA-26a способствует росту холангиокарциномы за счет активации β-катенина». Гастроэнтерология. 143 (1): 246–56. Дои:10.1053 / j.gastro.2012.03.045. ЧВК 3668336. PMID 22484120.
  15. ^ а б c Палумбо Т., Фауч FR, Азеведо М., Ксекуки П., Илиопулос Д., Стратакис Калифорния (2012). «Функциональный скрининговый анализ показывает, что miR-26b и miR-128 являются центральными регуляторами роста соматомаммотрофических опухолей гипофиза посредством активации пути PTEN-AKT». Онкоген. 32 (13): 1651–9. Дои:10.1038 / onc.2012.190. ЧВК 4034118. PMID 22614013.
  16. ^ Gottardo F, Liu CG, Ferracin M, Calin GA, Fassan M, Bassi P и др. (2007). «Профилирование микро-РНК при раке почек и мочевого пузыря». Урол Онкол. 25 (5): 387–92. Дои:10.1016 / j.urolonc.2007.01.019. PMID 17826655.
  17. ^ а б Кота Дж., Чивукула Р. Р., О'Доннелл К. А., Вентцель Е. А., Монтгомери С. Л., Хванг Х. В. и др. (2009). «Терапевтическая доставка микроРНК подавляет онкогенез на модели рака печени мышей». Клетка. 137 (6): 1005–17. Дои:10.1016 / j.cell.2009.04.021. ЧВК 2722880. PMID 19524505.
  18. ^ а б Чен Л., Чжэн Дж., Чжан И, Ян Л., Ван Дж, Ни Дж. И др. (2011). «Опухоль-специфическая экспрессия микроРНК-26a подавляет рост гепатоцеллюлярной карциномы человека через циклин-зависимые и -независимые пути». Мол Тер. 19 (8): 1521–8. Дои:10.1038 / мт.2011.64. ЧВК 3149175. PMID 21610700.
  19. ^ Данг Х, Ма А, Ян Л., Ху Х, Чжу Б., Шан Д. и др. (2012). «МикроРНК-26a регулирует онкогенные свойства EZH2 в клетках карциномы легких человека». Рак Генет. 205 (3): 113–23. Дои:10.1016 / j.cancergen.2012.01.002. PMID 22469510.
  20. ^ Сандер С., Буллингер Л., Клаппрот К., Фидлер К., Кестлер Х.А., Барт Т.Ф. и др. (2008). «MYC стимулирует экспрессию EZH2 путем репрессии его негативного регулятора miR-26a». Кровь. 112 (10): 4202–12. Дои:10.1182 / кровь-2008-03-147645. PMID 18713946.
  21. ^ Reuland, S.N .; Smith, S.M .; Бемис, Л. Т .; Goldstein, N.B .; Almeida, A. R .; Партка, К. А .; Marquez, V.E .; Zhang, Q .; Норрис, Д. А .; Шеллман, Ю. Г. (2012). «МикроРНК-26a сильно подавляется в меланоме и вызывает гибель клеток посредством репрессии доменов глушителя смерти (SODD)». Журнал следственной дерматологии. 133 (5): 1286–1293. Дои:10.1038 / jid.2012.400. ЧВК 3898712. PMID 23190898.
  22. ^ Кульшрешта Р., Феррачин М., Войчик С.Е., Гарсон Р., Альдер Х., Агосто-Перес Ф.Дж. и др. (2007). «МикроРНК-подпись гипоксии». Mol Cell Biol. 27 (5): 1859–67. Дои:10.1128 / MCB.01395-06. ЧВК 1820461. PMID 17194750.
  23. ^ Чжу Й., Лу И, Чжан Ц., Лю Дж. Дж., Ли Т. Дж., Ян Дж. Р. и др. (2012). «МикроРНК-26a / b и их гены-хозяева взаимодействуют, чтобы ингибировать переход G1 / S путем активации белка pRb». Нуклеиновые кислоты Res. 40 (10): 4615–25. Дои:10.1093 / nar / gkr1278. ЧВК 3378857. PMID 22210897.
  24. ^ Ма YL, Zhang P, Wang F, Moyer MP, Yang JJ, Liu ZH и др. (2011). «Эмбриональные стволовые клетки человека и клетки метастатического колоректального рака имеют общую эндогенную человеческую микроРНК-26b». J Cell Mol Med. 15 (9): 1941–54. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2010.01170.x. ЧВК 3918049. PMID 20831567.
  25. ^ Ву Н, Чжао X, Лю М., Лю Х., Яо В., Чжан И и др. (2011). «Роль микроРНК-26b в развитии глиомы и ее опосредованная регуляция на EphA2». PLoS ONE. 6 (1): e16264. Дои:10.1371 / journal.pone.0016264. ЧВК 3021542. PMID 21264258.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка