WikiDer > ASH1L
ASH1L (также называемый huASH1, ASH1, ASH1L1, ASH1-подобный или KMT2H) является гистон-лизин-N-метилтрансфераза фермент, кодируемый геном ASH1L, расположенным на хромосомной полосе 1q22. ASH1L является человеческим гомологом Ash1 дрозофилы (отсутствует, маленький или гомеотический).
Ген
Ash1 был обнаружен как ген, вызывающий мутантный фенотип имагинального диска у дрозофилы. Ash1 является членом триторакс-группа (trxG) белков, группы активаторов транскрипции, которые участвуют в регуляции Hox ген выражение лица и идентичность сегмента тела.[5] Drosophila Ash1 взаимодействует с тритораксом для регулирования ультрабиторакс выражение.[6]
Ген ASH1L человека занимает 227,5 т.п.н. на хромосоме 1, полоса q22. Эта область перестраивается при различных раковых заболеваниях человека, таких как лейкемия, неходжкинская лимфома и некоторые солидные опухоли. Ген экспрессируется во многих тканях, с самыми высокими уровнями в мозге, почках и сердце, в виде транскрипта мРНК размером 10,5 т.п.н.[7]
Структура
Белок ASH1L человека состоит из 2969 аминокислот и имеет молекулярную массу 333 кДа.[8] ASH1L имеет связанный с SET домен (AWS), a SET домен, домен пост-установки, бромодомен, а бром-смежный домен гомологии, и палец гомеодомена растения (Палец PHD). Человек и дрозофила Ash1 имеют 66% и 77% сходства в доменах пальцев SET и PHD, соответственно.[7] Бромодомен отсутствует у Drosophila Ash1.
В SET домен отвечает за ASH1L гистон-метилтрансфераза (HMTase) активность. В отличие от других белков, которые содержат домен SET на своем С-конце, ASH1L имеет домен SET в середине белка. В Кристальная структура каталитического домена ASH1L человека, включая домены AWS, SET и post-SET, было решено с разрешением 2,9 ангстрем. Структура показывает, что карман связывания субстрата блокируется петлей из домена post-SET, и поскольку мутация петли стимулирует активность HMTase ASH1L, было высказано предположение, что эта петля выполняет регулирующую роль.[9]
Функция
Белок ASH1L локализован во внутриядерных спеклах и плотных контактах, где, как предполагалось, он функционирует в передаче сигналов, опосредованной адгезией.[7] ChIP-анализ показал, что ASH1L связывается с 5’-транскрибируемой областью активно транскрибируемых генов. Заселенность хроматина ASH1L отражает таковую у TrxG-связанной H3K4-HMTase. MLL1, однако ассоциация ASH1L с хроматином может происходить независимо от MLL1. Хотя ASH1L связывается с 5’-транскрибируемой областью генов домашнего хозяйства, он распределяется по всей транскрибируемой области Hox-гены. ASH1L необходим для максимальной экспрессии и метилирования H3K4 HOXA6 и HOXA10.[10]
Репортерная конструкция промотора Hox в клетках HeLa требует как MLL1 и ASH1L для активации, тогда как MLL1 или одного ASH1L недостаточно для активации транскрипции. Метилтрансферазная активность ASH1L не требуется для активации гена Hox, но вместо этого имеет репрессивное действие. Нокдаун ASH1L в клетках K562 вызывает повышающую регуляцию гена ε-глобина и понижающую регуляцию миеломоноцитарных маркеров GPIIb и GPIIIa, а нокдаун ASH1L в гематопоэтических клетках-предшественниках, отрицательных по маркеру клонов, искажает дифференцировку от миеломоноцитарных к лимфоидным или эритроидным линиям. Эти результаты означают, что ASH1L, как и MLL1, способствует миеломоноцитарной дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток.[5]
Мишень in vivo для активности HMTase ASH1L была предметом некоторых разногласий. Группа Блобеля обнаружила, что in vitro ASH1L метилирует пептиды H3K4, и распределение ASH1L по транскрибируемым генам напоминает распределение уровней H3K4.[10] Напротив, две другие группы обнаружили, что активность HMTase ASH1L направлена на H3K36 с использованием нуклеосом в качестве субстрата.[9][11]
Роль в болезни
ASH1L участвует в фасциально-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия, распространенная аутосомно-доминантная миопатия, при которой пациенты испытывают прогрессирующее истощение мышц лица, предплечий и плеч. На молекулярном уровне FSHD связан с меньшим, чем обычно, количеством повторов D4Z4 в 4q35. Уменьшение числа копий D4Z4 у пациентов с ЛЛД вызывает недостаточное связывание Поликомб-групп репрессоры, позволяющие транскрипцию длинной некодирующей РНК, называемой DBE-T, которая кодируется последовательностью в повторах D4Z4. DBE-T рекрутирует ASH1L в локус FSHD, что приводит к диметилированию H3K36, ремоделированию хроматина и дерепрессии гена 4q35.[12]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000116539 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028053 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Танака Ю., Кавахаши К., Катагири З., Накаяма И., Махаджан М., Киусис Д. (2011). «Двойная функция гистон H3 лизин 36 метилтрансферазы ASH1 в регуляции экспрессии гена Hox». PLoS ONE. 6 (11): e28171. Дои:10.1371 / journal.pone.0028171. ЧВК 3225378. PMID 22140534.
- ^ Розовская Т., Тиллиб С., Смит С., Седков Ю., Розенблатт-Розен О, Петрук С., Яно Т., Накамура Т., Бен-Симчон Л., Гилдеа Дж., Кроче С.М., Ширн А., Канаани Е., Мазо А. (1999). «Trithorax и ASH1 напрямую взаимодействуют и связываются с чувствительной к группе trithorax областью bxd промотора Ultrabithorax». Молекулярная и клеточная биология. 19 (9): 6441–6447. Дои:10.1128 / MCB.19.9.6441. ЧВК 84613. PMID 10454589.
- ^ а б c Накамура Т., Блехман Дж, Тада С., Розовская Т., Итояма Т., Буллрих Ф., Мазо А., Кроче С.М., Гейгер Б., Канаани Э. (2000). «Белок huASH1, предполагаемый фактор транскрипции, кодируемый человеческим гомологом гена ash1 дрозофилы, локализуется как в ядрах, так и в плотных контактах между клетками». Труды Национальной академии наук США. 97 (13): 7284–7289. Дои:10.1073 / пнас.97.13.7284. ЧВК 16537. PMID 10860993.
- ^ "ASH1L_HUMAN". UniProt. Получено 24 августа 2012.
- ^ а б Ан С, Йео KJ, Чон Й., Сон JJ (2011). «Кристаллическая структура каталитического домена гистон-метилтрансферазы ASH1L человека и ее значение для регуляторного механизма». Журнал биологической химии. 286 (10): 8369–8374. Дои:10.1074 / jbc.M110.203380. ЧВК 3048721. PMID 21239497.
- ^ а б Грегори Г.Д., Вакок С.Р., Розовская Т., Чжэн Х, Патель С., Накамура Т., Канаани Э., Блобель Г.А. (2007). «ASH1L млекопитающих представляет собой гистон-метилтрансферазу, которая занимает транскрибируемую область активных генов». Молекулярная и клеточная биология. 27 (24): 8466–8479. Дои:10.1128 / MCB.00993-07. ЧВК 2169421. PMID 17923682.
- ^ Танака Ю., Катагири З., Кавахаши К., Киусис Д., Китадзима С. (2007). «Белок группы триторакса ASH1 метилирует лизин 36 гистона H3». Ген. 397 (1–2): 161–168. Дои:10.1016 / j.gene.2007.04.027. PMID 17544230.
- ^ Cabianca DS, Casa V, Bodega B, Xynos A, Ginelli E, Tanaka Y, Gabellini D (2012). «Длинная нкРНК связывает изменение числа копий с эпигенетическим переключателем поликомб / триторакс при мышечной дистрофии ЛЛПД». Клетка. 149 (4): 819–831. Дои:10.1016 / j.cell.2012.03.035. ЧВК 3350859. PMID 22541069.
внешняя ссылка
- Человек ASH1L расположение генома и ASH1L страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Нагасе Т., Кикуно Р., Исикава К.И. и др. (2000). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК исследования. 7 (1): 65–73. Дои:10.1093 / днарес / 7.1.65. PMID 10718198.
- Бранденбергер Р., Вэй Х., Чжан С. и др. (2005). «Характеристика транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природа Биотехнологии. 22 (6): 707–716. Дои:10.1038 / nbt971. PMID 15146197.
- Колланд Ф., Жак Х, Труплин В. и др. (2004). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека». Геномные исследования. 14 (7): 1324–1332. Дои:10.1101 / гр. 2334104. ЧВК 442148. PMID 15231748.
- Кимура К., Вакамацу А., Сузуки Ю. и др. (2006). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека». Геномные исследования. 16 (1): 55–65. Дои:10.1101 / гр. 4039406. ЧВК 1356129. PMID 16344560.
- Василеску Дж., Цвайциг Д. Р., Денис Н. Дж. И др. (2007). «Протеомный реактор облегчает анализ аффинно очищенных белков с помощью масс-спектрометрии: приложение для идентификации убиквитинированных белков в клетках человека». Журнал протеомных исследований. 6 (1): 298–305. CiteSeerX 10.1.1.401.4220. Дои:10.1021 / pr060438j. PMID 17203973.