WikiDer > Алипоген типарвовец

Alipogene tiparvovec

Алипоген типарвовец
Генная терапия
Целевой генLPL
Вектораденовирус серотипа 1
Клинические данные
Торговые наименованияГлибера
AHFS/Drugs.comИнформация о лекарствах Великобритании
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Внутримышечная инъекция
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
Генная терапия с использованием AAV вектор. Новый ген вставляется в клетку с помощью белковой оболочки AAV. Оказавшись внутри ядра, новый ген начинает функционировать. белок лечить болезнь.

Алипоген типарвовец, продается под имя бренда Глибера, это генная терапия лечение, направленное на обратное дефицит липопротеинлипазы (LPLD), редкое наследственное заболевание, которое может вызывать тяжелые панкреатит.[1] Рекомендовано для утверждения Европейское агентство по лекарствам в июле 2012 г. и одобренный посредством Европейская комиссия в ноябре того же года. Это было первое разрешение на продажу генной терапии в Европе или США.[2][3]

Препарат вводится серией инъекций в мышцы ног - до 60 за один сеанс.[4] Это разовое лечение, рассчитанное на срок не менее десяти лет.

Глибера получила дурную славу как «лекарство на миллион долларов» и оказалась коммерчески неудачной по ряду причин.[4][5] Его стоимость для пациентов и плательщиков, а также редкость LPLD, высокие затраты на техническое обслуживание для его производителя. уникальный, и неудача в получении одобрения в США, привели к тому, что uniQure сняла препарат после двух лет на рынке ЕС. По состоянию на 2018 год только 31 человек во всем мире когда-либо принимал Glybera, и uniQure не планирует продавать препарат в США или Канаде.[4][5]

История

Глибера разрабатывалась на протяжении десятилетий исследователями из Университет Британской Колумбии (UBC).[4] В 1986 г. Майкл Р. Хайден и Джон Кастелейн начал исследование в UBC, подтвердив гипотезу о том, что LPLD был вызван мутацией гена. Годы спустя, в 2002 году, Хайден и Колин Росс успешно провели генную терапию на подопытных мышах для лечения LPLD; их выводы были представлены на обложке сентябрьского 2004 г. Генная терапия человека. Росс и Хайден затем преуспели в том, чтобы лечить кошек таким же образом, с помощью Бойса Джонса.[4]

Испытания и одобрение

Тем временем Кастелейн, который к 1998 году стал международным экспертом в области липидных расстройств, стал соучредителем компании Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), которая приобрела права на исследования Хайдена с целью выпуска препарата в Европе.

Поскольку ЛПЛП является редким заболеванием (распространенность во всем мире составляет 1-2 случая на миллион), соответствующие клинические испытания и испытания включали необычно малые размеры когорт. В первом основном исследовании (CT-AMT-011-01) участвовало всего 14 человек,[6] а к 2015 году в тестировании фазы III приняли участие 27 человек.[7] Второй этап тестирования был сосредоточен на испытуемых, проживающих в Река Сагеней в Квебек, где LPLD поражает людей с наибольшей скоростью в мире (до 200 на миллион) из-за эффект основателя.

Цена

После более чем двухлетних испытаний Glybera была одобрена в Европейском Союзе в 2012 году.[8] Однако, потратив миллионы евро на одобрение Glybera, AMT обанкротилась, а ее активы были приобретены uniQure.[4]

Ожидалось, что Алипоген типарвовек будет стоить около 1,6 миллиона долларов за курс лечения в 2012 году.[9]- пересмотрено до 1 млн долларов в 2015 г.[10]- сделать его самым дорогим лекарством в мире в то время.[11] Тем не мение, заместительная терапияподобное лечение может стоить более 300 000 долларов в год на всю жизнь.[4]

В 2015 году uniQure отказалась от своих планов на одобрение в США и отказалась от эксклюзивных лицензионных прав на продажу препарата в Европе. Кьези Фармацевтика за 31 миллион евро.[12][4]

По состоянию на 2016 год только один человек получил препарат вне клинических испытаний.[12]

В апреле 2017 года Chiesi прекратила продавать Glybera, а uniQure объявила, что не будет продлевать разрешение на продажу в Европейском Союзе, когда срок его действия истекает в октябре того же года, из-за отсутствия спроса.[13] После этого три оставшиеся дозы в инвентаре Кьези были введены трем пациентам по 1 евро каждая.[4]

Механизм

В аденоассоциированный вирус вирусный вектор серотипа 1 (AAV1) доставляет интактную копию человеческого липопротеин липаза (LPL) ген мышечных клеток. Ген LPL не вставляется в хромосомы клетки, но остается в ядре в виде свободно плавающей ДНК. После инъекции следует иммуносупрессивная терапия для предотвращения иммунных реакций на вирус.[14]

Данные клинических испытаний показывают, что концентрация жира в крови снизилась между 3 и 12 неделями после инъекции почти у всех пациентов. Преимущества AAV включают очевидное отсутствие патогенности, доставку к неделящимся клеткам и гораздо меньший риск внедрения.[15] в сравнении с ретровирусы, которые показывают случайную вставку с сопутствующим риском рак. AAV также представляет очень низкий иммуногенность, в основном ограничивается генерацией нейтрализующих антитела, и мало определен цитотоксический ответ.[16][17][18] Клонирующая способность вектора ограничена заменой генома вируса размером 4,8 тыс. Пар оснований.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Европейское агентство поддержало одобрение генной терапии 20 июля 2012 г.
  2. ^ Галлахер, Джеймс. (2012-11-02) BBC News - Генная терапия: Glybera одобрена Европейской комиссией. Bbc.co.uk. Проверено 15 декабря 2012.
  3. ^ Ричардс, Сабрина. «Генная терапия приходит в Европу». Ученый. Получено 16 ноября 2012.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Кроу, Келли. «Наркотик на миллион долларов». CBC Новости. Получено 18 ноября 2018.
  5. ^ а б Уорнер, Эвелин. «Прощай, Глибера! Первая в мире генная терапия будет отменена». Labiotech.eu. Получено 23 июн 2019.
  6. ^ Stroes, E. S .; Nierman, M. C .; Meulenberg, J. J .; Franssen, R .; Twisk, J .; Henny, C.P .; Maas, M. M .; Zwinderman, A.H .; Росс, С .; Aronica, E .; High, K. A .; Леви, М. М .; Hayden, M. R .; Kastelein, J. J .; Куйвенховен, Дж. А. (2008). «Внутримышечное введение AAV1-липопротеин липазы S447X снижает уровень триглицеридов у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 28 (12): 2303–2304. Дои:10.1161 / ATVBAHA.108.175620. ISSN 1079-5642. PMID 18802015.
  7. ^ Скотт, Лесли Дж. (2015). «Алипоген Типарвовек: Обзор его использования у взрослых с семейным дефицитом липопротеин-липазы». Наркотики. 75 (2): 175–182. Дои:10.1007 / s40265-014-0339-9. ISSN 0012-6667. PMID 25559420. S2CID 31609061.
  8. ^ «Самое дорогое лекарство в мире - крах». Обзор технологий MIT. Получено 31 июля 2020.
  9. ^ Жанна Уэлен (2 ноября 2012 г.). «Одобрение генной терапии является важной вехой». Wall Street Journal.
  10. ^ Крис Моррисон (3 марта 2015 г.). «Ценник в 1 миллион долларов за генную терапию Glybera». TradeSecrets.
  11. ^ Генная терапия впервые одобрена в Европе
  12. ^ а б Регаладо, Антонио (4 мая 2016 г.). «Самое дорогое лекарство в мире - крах». Обзор технологий MIT.
  13. ^ Сагоновски, Эрик (20 апреля 2017 г.). «Поскольку запуск uniQure закончился провалом, он отказывается от генной терапии Glybera стоимостью более 1 миллиона долларов». FiercePharma. Архивировано из оригинал 1 сентября 2017 г.. Получено 7 августа 2017.
  14. ^ «Генная терапия приходит в Европу». Ученый. 6 ноября 2012 г.
  15. ^ Вальдманис П.Н., Лисовский Л., Кей М.А. (ноябрь 2012 г.). «rAAV-опосредованный туморогенез: все еще не решен после атаки AAV». Молекулярная терапия. 20 (11): 2014–17. Дои:10,1038 / мт.2012,220. ЧВК 3498811. PMID 23131853.
  16. ^ Чирмул Н., Проперт К., Магосин С., Цянь Ю., Цянь Р., Уилсон Дж. (Сентябрь 1999 г.). «Иммунные ответы на аденовирус и аденоассоциированный вирус у людей». Генная терапия. 6 (9): 1574–83. Дои:10.1038 / sj.gt.3300994. PMID 10490767.
  17. ^ Эрнандес Ю.Дж., Ван Дж., Кирнс В.Г., Лойлер С., Пуарье А., Флотт Т.Р. (1 октября 1999 г.). «Скрытая аденоассоциированная вирусная инфекция вызывает гуморальные, но не клеточно-опосредованные иммунные ответы на нечеловеческой модели приматов». Журнал вирусологии. 73 (10): 8549–58. Дои:10.1128 / JVI.73.10.8549-8558.1999. ЧВК 112875. PMID 10482608.
  18. ^ Поннажаган С., Мукерджи П., Йодер М.С. и др. (Апрель 1997 г.). «Аденоассоциированный вирус 2-опосредованный перенос гена in vivo: органотропизм и экспрессия трансдуцированных последовательностей у мышей». Ген. 190 (1): 203–10. Дои:10.1016 / S0378-1119 (96) 00576-8. PMID 9185868.