WikiDer > Авермектин

Avermectin
Ивермектин, один из авермектинов

В авермектины являются серией наркотики и пестициды используется для лечения паразитических червей и насекомых вредители. Они представляют собой 16-членный макроциклический лактон производные с сильными глистогонное средство и инсектицидный свойства.[1][2] Эти встречающиеся в природе соединения образуются как продукты ферментации Streptomyces avermitilis, почва актиномицет. Восемь различных авермектинов были выделены в четырех парах гомологичных соединений, с основным (a-компонент) и второстепенным (b-компонент) компонентом, обычно в соотношениях от 80:20 до 90:10.[2] К другим глистогонным средствам, полученным из авермектинов, относятся: ивермектин, селамектин, дорамектин, эприномектин, и абамектин.

Половина 2015 года Нобелевская премия по физиологии и медицине был присужден Уильям К. Кэмпбелл и Сатоши Омура за открытие авермектина, "производные которого радикально снизили частоту речная слепота и лимфатический филяриатоз, а также демонстрирует эффективность против растущего числа других паразитарных заболеваний ».[3]

История

В 1978 г. актиномицет был выделен в г. Институт Китасато из образца почвы, взятого в Каване, Ито Сити, Префектура Сидзуока, Япония. Позже в том же году изолированный актиномицет был отправлен в Мерк Шарп и Дом Исследовательские лаборатории для тестирования. Различные тщательно контролируемые бульоны ферментировали с использованием изолированного актиномицета. Ранние тесты показали, что некоторые из ферментированных бульонов были активны против Nematospiroides dubius у мышей по крайней мере в восьмикратном диапазоне без заметной токсичности. После этого антигельминтная активность была выделена и идентифицирована как семейство близкородственных соединений. В конце концов, эти соединения были охарактеризованы, и новые виды, из которых они были получены, были описаны командой Merck в 1978 году.[4]

В 2002 году Йоко Такахаши и другие сотрудники Института наук о жизни Китасато, Университета Китасато и Института Китасато предложили, чтобы Streptomyces avermitilis переименовать Streptomyces avermectinius.[5]

Дозирование

В последнее время широко применяемая терапия была основана на пероральных, парентеральный, местное или точечное (как в ветеринарных «каплях» репеллентов от блох) введение авермектинов. Они проявляют активность против широкого спектра нематоды и членистоногие паразиты домашних животных при мощности дозы 300 мкг / кг или менее (200 мкг / кг ивермектина, по-видимому, является общепринятым межвидовым стандартом, от человека до лошадей и домашних животных, если не указано иное). в отличие от макролид или полиен антибиотики, они не обладают значительной антибактериальной или противогрибковой активностью.[6]

Механизм действия

Авермектины блокируют передачу электрической активности в нервных и мышечных клетках беспозвоночных, в основном за счет усиления действия глутамат у беспозвоночных глутамат-закрытый хлоридный канал, с незначительным воздействием на гамма-аминомасляная кислота рецепторы.[7][8][9] Это вызывает приток ионов хлора в клетки, что приводит к гиперполяризации и последующему параличу нервно-мышечной системы беспозвоночных; сопоставимые дозы не токсичны для млекопитающих, поскольку у них нет хлоридных каналов, управляемых глутаматом.[10]

Токсичность и побочные эффекты

Сообщалось о резистентности к авермектинам, что предполагает умеренность в использовании.[11] Исследования по ивермектин, пиперазин, и дихлофос в комбинациях также проявляет потенциальную токсичность.[12] Сообщалось, что авермектин блокирует индуцированную ЛПС секрецию фактор некроза опухоли, оксид азота, простагландин E2, и повышение внутриклеточной концентрации Ca2+.[13] Побочные эффекты обычно временные; тяжелые эффекты редки и, вероятно, возникают только при значительной передозировке, но включают: кома, гипотония, и нарушение дыхания, что может привести к смерти. Специфической терапии не существует, но симптоматическое лечение обычно приводит к благоприятному прогнозу.[14]

Биосинтез авермектина

Диаграмма, показывающая схематический синтез авермектинов

Кластер генов для биосинтеза авермектина из S. avermitilis был упорядочен.[15] Кластер генов биосинтеза авермектина кодирует ферменты, ответственные за четыре стадии производства авермектина: 1) производство авермектина. агликон от поликетидсинтазы2) модификация агликона, 3) синтез модифицированных сахаров и 4) гликозилирование модифицированного агликона авермектина. Этот кластер генов может производить восемь авермектинов, которые имеют незначительные структурные различия.[16]

Организация поликетидсинтазы авермектина

Исходный агликон авермектина синтезируется поликетидсинтаза активность четырех белков (AVES 1, AVES 2, AVES 3 и AVES 4). Активность этого ферментного комплекса аналогична поликетидсинтазам I типа.[16] Либо 2-метилбутирл-КоА, либо изобутирл-КоА можно использовать в качестве исходных единиц и дополнить их семью ацетатными единицами и пятью пропионатными единицами для получения авермектина серии «а» или серии «b», соответственно.[16] Первоначальный агликон впоследствии высвобождается из тиоэстеразного домена AVES 4 путем образования внутримолекулярного циклический эфир.

Исходный агликон авермектина дополнительно модифицируется другими ферментами в кластере генов биосинтеза авермектина. AveE обладает активностью монооксигеназы цитохрома P450 и способствует образованию фуранового кольца между C6 и C8.[16] AveF обладает НАД (Ф) Н-зависимой кеторедуктазной активностью, которая восстанавливает кетогруппу С5 до гидроксила.[16] AveC влияет на активность дегидратазы во втором модуле (влияя на C22-C23), хотя механизм, с помощью которого это происходит, не ясен.[15][16] AveD обладает SAM-зависимой активностью C5O-метилтрансферазы.[16] Действует ли AveC или AveD на агликон, определяет, будет ли образовавшийся агликон авермектина продуцировать авермектин серии «A» или «B» и серии 1 или 2, соответственно.

Девять открытых рамок считывания (orf1 и aveBI-BVIII) расположены после aveA4, которые, как известно, участвуют в гликозилировании и синтезе сахара.[16] AveBII-BVIII отвечает за синтез dTDP-L-олеандрозы, а AveBI отвечает за гликозилирование агликона авермектина с dTDP-сахаром.[16] Последовательность orf1 предполагает, что его продукт будет обладать активностью редуктазы, но эта функциональность, по-видимому, не является необходимой для синтеза авермектина.[16]

Другое использование

Абамектин является активным ингредиентом некоторых коммерческих ловушек для муравьев.

Смотрите также

  • Милбемицины представляют собой химически близкую группу паразитицидов.
  • Авермектин / ивермектин гликорандомизация привело к появлению ряда новых дифференциально гликозилированных аналогов.[17]

использованная литература

  1. ^ Шмура, Сатоши; Шиоми, Кадзуро (2007). «Открытие, химия и химическая биология микробных продуктов». Чистая и прикладная химия. 79 (4): 581–591. Дои:10.1351 / pac200779040581.
  2. ^ а б Питтерна, Томас; Кассайр, Жером; Хютер, Оттмар Франц; Юнг, Пьер М.Дж .; Майенфиш, Питер; Кессаби, Фиона Мерфи; Каранта, Лаура; Тоблер, Ганс (2009). «Новые начинания в химии авермектинов». Биоорганическая и медицинская химия. 17 (12): 4085–4095. Дои:10.1016 / j.bmc.2008.12.069.
  3. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2015 г.» (PDF). Нобелевский фонд. Получено 7 октября 2015.
  4. ^ Burg, R.W .; Miller, B.M .; Baker, E. E .; Birnbaum, J .; Currie, S.A .; Hartman, R .; Kong, Y.-L .; Monaghan, R.L .; Olson, G .; Putter, I .; Tunac, J. B .; Wallick, H .; Stapley, E.O .; Oiwa, R .; Омура, С. (1979). «Авермектины, новое семейство сильнодействующих глистогонных агентов: продуцирование организма и ферментация». Противомикробные препараты и химиотерапия. 15 (3): 361–7. Дои:10.1128 / AAC.15.3.361. ЧВК 352666. PMID 464561.
  5. ^ Такахаши Ю. (2002). "Streptomyces avermectinius sp. nov., штамм, продуцирующий авермектин ". Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии. 52 (6): 2163–8. Дои:10.1099 / ijs.0.02237-0. PMID 12508884.
  6. ^ Хотсон, И. К. (1982). «Авермектины: новое семейство противопаразитарных агентов». Журнал Южноафриканской ветеринарной ассоциации. 53 (2): 87–90. PMID 6750121.
  7. ^ Калли, Дорис Ф .; Василатис, Деметриос К .; Лю, Кен К .; Paress, Philip S .; Van Der Ploeg, Lex H.T .; Шеффер, Джеймс М .; Арена, Джозеф П. (1994). «Клонирование авермектин-чувствительного глутаматного хлоридного канала из Caenorhabditis elegans». Природа. 371 (6499): 707–11. Bibcode:1994Натура.371..707C. Дои:10.1038 / 371707a0. PMID 7935817.
  8. ^ Блумквист, Джеффри Р. (1996). «Ионные каналы как мишени для инсектицидов». Ежегодный обзор энтомологии. 41: 163–90. Дои:10.1146 / annurev.en.41.010196.001115. PMID 8546445.
  9. ^ Блумквист, Джеффри Р. (2003). «Хлоридные каналы как инструменты для разработки селективных инсектицидов». Архивы биохимии и физиологии насекомых. 54 (4): 145–56. Дои:10.1002 / arch.10112. PMID 14635176.
  10. ^ Блумквист, Джеффри Р. (1993). «Токсикология, механизм действия и сайт-опосредованная устойчивость к инсектицидам, действующим на хлоридные каналы». Сравнительная биохимия и физиология C. 106 (2): 301–314. Дои:10.1016 / 0742-8413 (93) 90138-б.
  11. ^ Кларк, Дж. К.; Скотт, Дж. Г .; Campos, F; Блумквист, Дж. Р. (1995). «Устойчивость к авермектинам: степень, механизмы и управленческие последствия». Ежегодный обзор энтомологии. 40: 1–30. Дои:10.1146 / annurev.en.40.010195.000245. PMID 7810984.
  12. ^ Toth, L.A .; Обербек, К; Straign, C.M .; Фрейзер, S; Рег, Дж. Э. (2000). «Оценка токсичности профилактических методов лечения клещей и остриц у мышей». Современные темы лабораторных зоотехник / Американская ассоциация лабораторных животных. 39 (2): 18–21. PMID 11487234.
  13. ^ Викторов, А. В .; Юркив, В. А. (2003). «Влияние ивермектина на функцию макрофагов печени». Вестник экспериментальной биологии и медицины. 136 (6): 569–71. Дои:10.1023 / b: bebm.0000020206.23474.e9. PMID 15500074.
  14. ^ Ян, Чен-Чанг (2012). «Острая токсичность макроциклических лактонов для человека». Текущая фармацевтическая биотехнология. 13 (6): 999–1003. Дои:10.2174/138920112800399059. PMID 22039794.
  15. ^ а б Ikeda, H .; Nonomiya, T .; Usami, M .; Охта, Т .; Омура, С. (1999). "Организация кластера биосинтетических генов поликетидного антигельминтного макролида авермектина в Streptomyces avermitilis". Труды Национальной академии наук. 96 (17): 9509–9514. Bibcode:1999PNAS ... 96.9509I. Дои:10.1073 / пнас.96.17.9509. ЧВК 22239. PMID 10449723.
  16. ^ а б c d е ж г час я j Юн, Ю. Дж .; Kim, E.-S .; Hwang, Y.-S .; Чой, Ч.-Й. (2004). «Авермектин: биохимические и молекулярные основы его биосинтеза и регуляции». Прикладная микробиология и биотехнология. 63 (6): 626–34. Дои:10.1007 / s00253-003-1491-4. PMID 14689246.
  17. ^ Чжан, Чаншэн; Альберманн, Кристоф; Фу, Сюнь; Торсон, Джон С. (2006). «Исследование in vitro итеративной авермектингликозилтрансферазы AveBI выявляет обратимость реакции и гибкость сахарных нуклеотидов». Журнал Американского химического общества. 128 (51): 16420–1. Дои:10.1021 / ja065950k. PMID 17177349.