WikiDer > Ингибитор ацетилхолинэстеразы

Acetylcholinesterase inhibitor
Не путать с Ингибитор АПФ или Антихолинергический.
Ацетилхолин
Ацетилхолинэстераза
Ингибирование ацетилхолинэстеразы

Ацетилхолинэстераза это фермент, который является основным членом семейство ферментов холинэстеразы.[1] An ингибитор ацетилхолинэстеразы (АЧЕЙ) ингибирует ацетилхолинэстеразу из разрушение ацетилхолин в холин и ацетат,[2] тем самым увеличивая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттер ацетилхолин в Центральная нервная система, вегетативные ганглии и нервно-мышечные соединения, которые богаты рецепторы ацетилхолина.[2] Ингибиторы ацетилхолинэстеразы - это один из двух типов ингибиторы холинэстеразы; другое существо ингибиторы бутирил-холинэстеразы.[2]

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или квази-необратимые (также называемые псевдо-необратимыми).[3][4]

Механизм действия

Органофосфаты, подобные ТЭПП и зарин подавлять холинэстеразы, ферменты, гидролизующие нейротрансмиттер ацетилхолин.

Активный центр холинэстераз имеет два важных сайта, а именно анионный сайт и эстератический сайт. После связывания ацетилхолина с анионным сайтом холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстератическим сайтом. Важными аминокислотными остатками в эстератическом сайте являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.

Гидролиз ацетилхолина, катализируемый холинэстеразой по эстератическому сайту[5]

В эстератическом сайте ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для регенерации.[5][6]

Ингибиторы, подобные TEPP, модифицируют остаток серина в эстератическом сайте холинэстеразы.

Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстератическом сайте холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к занятию эстератического сайта и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.[5]

Эта фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстератическим участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к непрерывной активации рецепторы ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления ТЭПП.[7] Фосфорилирование холинэстеразы TEPP (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает постоянное подавление холинэстеразы.[5][6]

Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции.

На этой схеме реакции буква E означает холинэстеразу, PX - молекулу TEPP, E – PX - обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k3 скорость реакции второй стадии, EP фосфорилированной холинэстеразы и X уходящей группы TEPP.

Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит второй шаг. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с TEPP, в котором TEPP ковалентно связан с холинэстеразой. Это медленная реакция. Но после этого шага холинэстераза необратимо подавляется.[5]

Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.[5]

В этой формуле E остаточная активность фермента, E0 - начальная активность фермента, т - временной интервал после смешивания холинэстеразы и ТЭПП, Kя - константа диссоциации комплекса холинэстераза-ТЭПП (Е – РХ), а I - концентрация ТЭПП.

Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.

Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN, отложенную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, для которого характерно перерождение аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения фосфорорганическими соединениями. Считается, что на эстеразу-мишень невропатии (NTE) влияет органофосфат, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких ссылок, которые указывают на то, что TEPP является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.[8]

Использует

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы:[5]

Рекомендации руководства

В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать ингибитор AChE у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти рекомендации, известные как Инструмент подбора лекарств при сопутствующих заболеваниях при деменции (MATCH-D), предлагаю хотя бы рассмотреть эти лекарства.[16]

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы[17][18]
мягкий - обычно проходитпотенциально серьезный

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

Применение обратимых ингибиторов холиноэстеразы противопоказано тем, у кого задержка мочи из-за обструкция уретры.

Передозировка

Фаза титрования

  • При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, таких как ривастигмин в Болезнь Альцгеймера, все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фаза титрования. Для многих других видов медикаментозного лечения может потребоваться титрование или повышающая фаза. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта.[18] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения очень сильнодействующими и / или токсичными препаратами (препараты с низким терапевтический индекс).

Примеры

Обратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как обратимый конкурентный или неконкурентные ингибиторы холинэстеразы, скорее всего, будут иметь терапевтическое применение. Они включают:

Сравнительная таблица

Сравнение обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы
ИнгибиторПродолжительностьГлавный сайт действияКлиническое использованиеПобочные эффекты
Эдрофониумкороткая (10 мин.)[29]нервно-мышечное соединение[29]диагностика миастения[29]
Неостигминсредний (1-2 часа)[29]нервно-мышечное соединение[29]висцеральный[29]
Физостигминсредний (0,5–5 ч.)[29]постганглионарный парасимпатический[29]рассматривать глаукома (слезы)[29]
Пиридостигминсредний (2–3 часа)[29]нервно-мышечное соединение[29]
Дифлосдлинная[29]постганглионарный парасимпатический[29]исторически лечить глаукома (слезы)[29]токсичный[29]
Эхотиофат (необратимый)длинная[29]постганглионарный парасимпатический[29]рассматривать глаукома (слезы)[29]системные эффекты[29]
Паратион (необратимый)длинная[29]никто[29]токсичный[29]

Квази-необратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как квази-необратимые ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно, будут использоваться в качестве химическое оружие или пестициды.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Сет (18 ноября 2009 г.). «23». Учебник фармакологии. Эльзевир Индия. п. III.87. ISBN 8131211584. Получено 18 июня, 2019. Анестезия: ингибиторы холинэстеразы могут усиливать расслабление мышц сукцинилхолинового типа во время анестезии. 5. Мочеполовая система: может ...
  2. ^ а б c Английский, Brett A .; Вебстер, Эндрю А. (2012). «Ацетилхолинэстераза и ее ингибиторы». Праймер на вегетативную нервную систему. Эльзевир. С. 631–633. Дои:10.1016 / b978-0-12-386525-0.00132-3. ISBN 978-0-12-386525-0.
  3. ^ а б Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология». Современная нейрофармакология. Bentham Science Publishers Ltd. 11 (3): 315–35. Дои:10.2174 / 1570159x11311030006. ЧВК 3648782. PMID 24179466.
  4. ^ МакГлинон Б.М., Дайнан КБ, Пассмор А.П. (октябрь 1999 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера». Британский журнал клинической фармакологии. 48 (4): 471–80. Дои:10.1046 / j.1365-2125.1999.00026.x. ЧВК 2014378. PMID 10583015.
  5. ^ а б c d е ж г Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология». Современная нейрофармакология. 11 (3): 315–35. Дои:10.2174 / 1570159X11311030006. ЧВК 3648782. PMID 24179466.
  6. ^ а б О'Брайен RD (22 октября 2013 г.). Токсичные эфиры фосфора: химия, метаболизм и биологические эффекты. Эльзевир. ISBN 978-1-4832-7093-7.
  7. ^ Робертс С.М., Джеймс Р.С., Уильямс П.Л. (2014-12-08). Принципы токсикологии: экологические и промышленные применения. Джон Вили и сыновья. ISBN 978-1-118-98248-8.
  8. ^ Лотти М., Моретто А. (01.01.2005). «Отсроченная полинейропатия, индуцированная фосфорорганическими соединениями». Токсикологические обзоры. 24 (1): 37–49. Дои:10.2165/00139709-200524010-00003. PMID 16042503.
  9. ^ Ющак Т. (2006). Расширенные осознанные сновидения: сила пищевых добавок. Лулу. ISBN 978-1430305422.
  10. ^ Тейлор Д., Патон С., Шитидж К. (2012). Руководства по назначению Модсли в психиатрии (11-е изд.). Западный Сассекс: Вили-Блэквелл. ISBN 978-0-47-097948-8.
  11. ^ Сингх Дж., Кур К., Джаярам МБ (январь 2012 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при шизофрении». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD007967. Дои:10.1002 / 14651858.CD007967.pub2. ЧВК 6823258. PMID 22258978. Сложить резюме.
  12. ^ Чой К.Х., Уайкс Т., Курц М.М. (сентябрь 2013 г.). «Дополнительная фармакотерапия когнитивных нарушений при шизофрении: метааналитическое исследование эффективности». Британский журнал психиатрии. 203 (3): 172–8. Дои:10.1192 / bjp.bp.111.107359. ЧВК 3759029. PMID 23999481.
  13. ^ Рибейс С.Р., Басситт Д.П., Аррайс Дж. А., Авила Р., Стеффенс Д. К., Боттино С. М. (апрель 2010 г.). «Ингибиторы холинэстеразы в качестве дополнительной терапии у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством: обзор и метаанализ литературы». Препараты ЦНС. 24 (4): 303–17. Дои:10.2165/11530260-000000000-00000. PMID 20297855.
  14. ^ Бакли А.В., Сассовер К., Родригес А.Дж., Дженнисон К., Вингерт К., Бакли Дж., Турм А., Сато С., Сведо С. (август 2011 г.). «Открытое испытание донепезила для улучшения сна с быстрым движением глаз у маленьких детей с расстройствами аутистического спектра». Журнал детской и подростковой психофармакологии. 21 (4): 353–7. Дои:10.1089 / cap.2010.0121. ЧВК 3157749. PMID 21851192.
  15. ^ Ханден Б.Л., Джонсон С.Р., Маколифф-Беллин С., Мюррей П.Дж., Хардан А.Ю. (февраль 2011 г.). «Безопасность и эффективность донепезила у детей и подростков с аутизмом: нейропсихологические меры». Журнал детской и подростковой психофармакологии. 21 (1): 43–50. Дои:10.1089 / cap.2010.0024. ЧВК 3037196. PMID 21309696.
  16. ^ Пейдж А.Т., Поттер К., Клиффорд Р., Маклахлан А.Дж., Этертон-Бир С. (октябрь 2016 г.). «Инструмент адекватности лекарств для сопутствующих заболеваний при деменции: согласованные рекомендации многопрофильной группы экспертов». Журнал внутренней медицины. 46 (10): 1189–1197. Дои:10.1111 / imj.13215. ЧВК 5129475. PMID 27527376.
  17. ^ Потребительские отчеты; Проект обзора эффективности лекарств (Май 2012 г.). «Оценка рецептурных лекарств, используемых для лечения: болезнь Альцгеймера, сравнивая эффективность, безопасность и цену» (PDF). Лучшая покупка лекарств: 2. В архиве (PDF) из оригинала 5 сентября 2012 г.. Получено 1 мая 2013., который утверждает Ассоциация Альцгеймера руководство как источник
  18. ^ а б Инглис Ф (июнь 2002 г.). «Переносимость и безопасность ингибиторов холинэстеразы при лечении деменции». Международный журнал клинической практики. Дополнение (127): 45–63. PMID 12139367.
  19. ^ Сингх, Равнит; Садик, Назия М. (2020), «Ингибиторы холинэстеразы», StatPearls, Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 31335056, получено 2020-10-12
  20. ^ Бараш П.Г., Каллен Б.Ф., Стултинг РК, Кахалан МК, Сток МС. Клиническая анестезия (7-е изд.). С. 552–554. ISBN 978-1-4511-4419-2.
  21. ^ Карадшех Н., Кусси П., Линтикум Д.С. (март 1991 г.). «Ингибирование ацетилхолинэстеразы кофеином, анабазином, метилпирролидином и их производными». Письма токсикологии. 55 (3): 335–42. Дои:10.1016 / 0378-4274 (91) 90015-X. PMID 2003276.
  22. ^ Владимир-Кнежевич С., Блажекович Б., Киндл М., Владич Дж., Лоуэр-Недза А.Д., Брантнер А.Х. (январь 2014 г.). «Ингибирующие, антиоксидантные и фитохимические свойства ацетилхолинэстеразы избранных лекарственных растений семейства Lamiaceae». Молекулы. 19 (1): 767–82. Дои:10.3390 / молекулы19010767. ЧВК 6271370. PMID 24413832.
  23. ^ Миядзава М., Ямафудзи К. (март 2005 г.). «Ингибирование активности ацетилхолинэстеразы бициклическими монотерпеноидами». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 53 (5): 1765–8. Дои:10.1021 / jf040019b. PMID 15740071.
  24. ^ Перри Н.С., Хоутон П.Дж., Теобальд А., Дженнер П., Перри Е.К. (июль 2000 г.). «Ингибирование in vitro ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека эфирным маслом шалфея lavandulaefolia и составляющими терпенами». Журнал фармации и фармакологии. 52 (7): 895–902. Дои:10.1211/0022357001774598. PMID 10933142.
  25. ^ Бауэр Б.А. «Гуперзин А: Может ли он лечить болезнь Альцгеймера?». Клиника Майо. В архиве из оригинала от 19.08.2012.
  26. ^ Ван Б.С., Ван Х., Вэй Чж., Сун Ю.Й., Чжан Л., Чен Х.З. (апрель 2009 г.). «Эффективность и безопасность природного ингибитора ацетилхолинэстеразы гуперзина А в лечении болезни Альцгеймера: обновленный метаанализ». Журнал нейронной передачи. 116 (4): 457–65. Дои:10.1007 / s00702-009-0189-x. PMID 19221692.
  27. ^ Ри И.К., Аппелс Н, Хофте Б., Карабатак Б., Эркеленс С., Старк Л.М., Флиппин Л.А., Верпоорте Р. (ноябрь 2004 г.). «Выделение ингибитора ацетилхолинэстеразы унгеремина из Nerine bowdenii с помощью препаративной ВЭЖХ в интерактивном режиме с системой анализа потока». Биологический и фармацевтический бюллетень. 27 (11): 1804–9. Дои:10.1248 / bpb.27.1804. PMID 15516727.
  28. ^ Мессерер Р., Далланоче С., Матера С., Веле С., Фламмини Л., Чиринда Б. и др. (Июнь 2017 г.). «Новые бифармакофорные ингибиторы холинэстераз со сродством к мускариновым рецепторам M1 и M2». MedChemComm. 8 (6): 1346–1359. Дои:10.1039 / c7md00149e. ЧВК 6072511. PMID 30108847.
  29. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у Позвонил в HP (2003). Фармакология. Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4. Стр. Решебника 156

внешние ссылки