WikiDer > COL4A3BP
Альфа-3-связывающий белок коллагена IV типа, также известен как белок-переносчик керамидов (CERT) или Связанный со StAR белок-переносчик липидов 11 (STARD11) это белок что у людей кодируется COL4A3BP ген.[5][6] Белок содержит домен гомологии плекстрина на его амино-конце и START домен ближе к концу молекулы. Он является членом StarD2 подсемейство белков СТАРТ-домена.
Функция и структура
Белок церамидтрансферазы (или CERT) отвечает за перенос керамид от эндоплазматический ретикулум (ER) в аппарат Гольджи. Керамид играет очень важную роль в метаболизме и биосинтезе сфинголипид. Более конкретно, он синтезируется в ER, затем передается CERT в Гольджи, где он преобразуется в сфингомиелин (СМ).[7]
Есть два пути, по которым происходит этот перенос: основной путь, который АТФ и цитозоль-зависимый и второстепенный путь, который не зависит от АТФ и цитозоля.[6]
CERT - это белок 68 кДа[8] он состоит из трех разных частей, каждая из которых играет особую роль:
- Домен гомологии плекстрина (PH): это аминоконцевой домен, состоящий примерно из 100 аминокислотных остатков.[5][9] Основная функция этой части CERT состоит в том, чтобы распознавать и связывать различные фосфатидилоинозитолфосфаты (PIP) с разным уровнем специфичности.[10] Изомеры PIP распределяются по различным органеллам: PI-4,5-дифосфат направляется к плазматической мембране, PI-3-монофосфат к эндосомам и PI-4-монофосфат к Гольджи.[11] Было обнаружено, что домен PH CERT дикого типа специфически распознает PI4P и, следовательно, CERT нацелен на аппарат Гольджи или сеть транс-Гольджи.[8][12][13]
- START домен: Он состоит примерно из 210 аминокислотных остатков и играет важную роль в переносе церамида, то есть может специфически распознавать только природный D-эритро-изомер церамида и извлекать его из мембраны.[8]
- Мотив FFAT (два фенилаланины в кислом тракте, который имеет консервативную последовательность «EFFDAxE»): это короткий домен, расположенный между доменом PH и START, и он отвечает за взаимодействие CERT с ER. Более конкретно, он связывается с резидентным мембранным белком ER типа II, мембранный белок, связанный с везикулами (VAMP) ассоциированный белок (VAP), взаимодействие, которое необходимо для переноса церамида из ER в Golgi.[14]
Все эти домены важны для переноса церамида, поскольку в первую очередь CERT будет извлекать вновь синтезированный церамид из мембраны с помощью своего домена START. Затем церамид будет переноситься через цитозоль в направлении Гольджи из-за взаимодействия между доменом PH и PI4P. Наконец, взаимодействие с ER облегчается за счет связывания мотива FFAT с мембранным белком, ассоциированным с везикулами.
Регулирование
Для транспортировки керамида CERT требуется АТФ.[15] Было обнаружено, что CERT - при экспрессии в клетках млекопитающих - получает множество возможных фосфорилирований по мотиву серинового повтора (SR), который близок к PH домен.[16]
Было показано, что фосфорилирование этого мотива SR приводит к инактивации активности CERT по связыванию PI4P и передаче церамидов, поскольку он вызывает аутоингибиторную реакцию между доменами PH и START CERT, переводя его из активной формы в неактивную.[16]
Протеинкиназа D (PKD) фосфорилирует мотив SR CERT.[17] Кроме того, CERT дополнительно фосфорилируется казеинкиназа 1 семья что приводит к гиперфосфорилированию мотива SR.[18] С другой стороны, интегральный мембранный белок протеинфосфатаза 2Cε (PP2Cε), расположенный на эндоплазматическом ретикулуме, индуцирует дефосфорилирование CERT.[19] Дефосфорилированный CERT находится в активной форме, чтобы быть функциональным и передавать церамид от ER к Golgi.[20]
Ингибитор HPA-12
Было обнаружено, что химически синтезированное соединение N- (30-гидрокси-1-гидроксиметил-3-фенилпропил) додекамид (HPA-12) является ингибитором CERT-опосредованного переноса церамидов.[21]Более конкретно, этот препарат ингибирует АТФ-зависимый транспорт церамида от ER к Гольджи (и, следовательно, превращение церамида в сфингомиелин), но не ингибирует перенос белков. Это говорит о том, что церамид все еще превращается в гликозилцерамид по Гольджи. Более того, было показано, что он не ингибирует сфингомиелинсинтазу in vitro или in vivo.[21]Более того, только (1R, 3R) изомер HPA-12 оказался активным ингибитором.[21] и длина цепи, а также две гидроксильные группы очень важны для ингибирующей активности.[22]
Клиническое значение
Этот ген кодирует киназу, также известную как антигенсвязывающий белок Goodpasture, который специфически фосфорилирует N-концевой область неколлагенового домена альфа-3 цепи коллагена типа IV, известная как Goodpasture антиген. Синдром Гудпасчера является результатом аутоиммунный ответ, направленный на этот антиген. Одна изоформа этого белка также участвует во внутриклеточном транспорте церамидов. Для этого гена существует два транскрипта.[6]
Модельные организмы
Модельные организмы были использованы при изучении функции COL4A3BP. Условный нокаутирующая мышь линия называется Col4a3bptm1a (КОМП) Wtsi был создан на Wellcome Trust Sanger Institute.[23] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг[24] для определения последствий удаления.[25][26][27][28] Проведены дополнительные исследования: углубленное иммунологическое фенотипирование[29] - углубленное фенотипирование костей и хрящей[30]
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Все данные доступны на сайте.[24][29][30] | |
| Лейкоциты периферической крови 6 недель | Нормальный |
| Гематология 6 недель | Нормальный |
| Инсулин | Нормальный |
| Гомозиготная жизнеспособность на P14 | Аномальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Косвенная калориметрия | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Нормальный |
| Рентгенография | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Нормальный |
| Гематология 16 недель | Нормальный |
| Лейкоциты периферической крови 16 недель | Нормальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Сальмонелла инфекция | Аномальный |
| Функция цитотоксических Т-клеток | Нормальный |
| Состав эпидермального иммунитета | Нормальный |
| Проблема гриппа | Нормальный |
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000113163 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021669 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Raya A, Revert F, Navarro S, Saus J (апрель 1999 г.). «Характеристика нового типа серин / треонинкиназы, которая специфически фосфорилирует человеческий антиген goodpasture». Журнал биологической химии. 274 (18): 12642–9. Дои:10.1074 / jbc.274.18.12642. PMID 10212244.
- ^ а б c «Ген Entrez: коллаген COL4A3BP, тип IV, альфа-3 (антиген Goodpasture), связывающий белок».
- ^ Merrill AH (июль 2002 г.). «De novo биосинтез сфинголипидов: необходимый, но опасный путь». Журнал биологической химии. 277 (29): 25843–6. Дои:10.1074 / jbc.R200009200. PMID 12011104.
- ^ а б c Ханада К., Кумагай К., Ясуда С., Миура Ю., Кавано М., Фукасава М., Нисидзима М. (декабрь 2003 г.). «Молекулярный аппарат для невезикулярного движения церамида». Природа. 426 (6968): 803–9. Дои:10.1038 / природа02188. PMID 14685229. S2CID 4406741.
- ^ Райя А., Реверт-Рос Ф., Мартинес-Мартинес П., Наварро С., Розелло Э., Виейтес Б., Гранеро Ф., Фортеза Дж., Саус Дж. (Декабрь 2000 г.). «Антигенсвязывающий белок Goodpasture, киназа, которая фосфорилирует антиген Goodpasture, представляет собой альтернативно сплайсированный вариант, вовлеченный в аутоиммунный патогенез». Журнал биологической химии. 275 (51): 40392–9. Дои:10.1074 / jbc.M002769200. PMID 11007769.
- ^ Леммон М.А., Фергюсон К.М. (август 2000 г.). «Сигнал-зависимое нацеливание на мембраны с помощью доменов гомологии плекстрина (PH)». Биохимический журнал. 350 (1): 1–18. Дои:10.1042/0264-6021:3500001. ЧВК 1221219. PMID 10926821.
- ^ Де Маттеис М., Годи А., Корда Д. (август 2002 г.). «Фосфоинозитиды и комплекс Гольджи». Текущее мнение в области клеточной биологии. 14 (4): 434–47. Дои:10.1016 / S0955-0674 (02) 00357-5. PMID 12383794.
- ^ Левин Т.П., Манро С (апрель 2002 г.). «Нацеливание на Гольджи-специфические домены гомологии плекстрина включает как зависимые от 4-киназы PtdIns, так и независимые компоненты». Текущая биология. 12 (9): 695–704. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 00779-0. PMID 12007412. S2CID 16684722.
- ^ Ван Й.Дж., Ван Дж., Sun HQ, Мартинес М., Сунь YX, Масиа Э, Кирххаузен Т., Альбанези Дж. П., Рот М.Г., Инь Х.Л. (август 2003 г.). «Фосфатидилинозитол 4 фосфат регулирует нацеливание клатриновых адаптерных комплексов AP-1 на Гольджи». Ячейка. 114 (3): 299–310. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00603-2. PMID 12914695. S2CID 13281674.
- ^ Лоуэн С.Дж., Рой А., Левин Т.П. (май 2003 г.). «Консервативный направленный на ER мотив в трех семействах липидсвязывающих белков и в Opi1p связывает VAP». Журнал EMBO. 22 (9): 2025–35. Дои:10.1093 / emboj / cdg201. ЧВК 156073. PMID 12727870.
- ^ Фунакоши Т., Ясуда С., Фукасава М., Нисидзима М., Ханада К. (сентябрь 2000 г.). «Восстановление АТФ- и цитозоль-зависимого транспорта синтезированного de novo церамида к месту синтеза сфингомиелина в полуинтактных клетках». Журнал биологической химии. 275 (39): 29938–45. Дои:10.1074 / jbc.M004470200. PMID 10882735.
- ^ а б Кумагай К., Кавано М., Синкай-Оучи Ф., Нисидзима М., Ханада К. (июнь 2007 г.). «Транспортировка церамида в органеллы регулируется зависимой от фосфорилирования кооперативностью между PH и START доменами CERT». Журнал биологической химии. 282 (24): 17758–66. Дои:10.1074 / jbc.M702291200. PMID 17442665.
- ^ Fugmann T, Hausser A, Schöffler P, Schmid S, Pfizenmaier K, Olayioye MA (июль 2007 г.). «Регулирование секреторного транспорта с помощью протеинкиназы D-опосредованного фосфорилирования белка-переноса церамидов». Журнал клеточной биологии. 178 (1): 15–22. Дои:10.1083 / jcb.200612017. ЧВК 2064413. PMID 17591919.
- ^ Томишиге Н., Кумагаи К., Кусуда Дж., Нисидзима М., Ханада К. (январь 2009 г.). «Казеинкиназа I {гамма} 2 подавляет движение церамида в синтезе сфингомиелина». Молекулярная биология клетки. 20 (1): 348–57. Дои:10.1091 / mbc.E08-07-0669. ЧВК 2613112. PMID 19005213.
- ^ Сайто С., Мацуи Х., Кавано М., Кумагаи К., Томишиге Н., Ханада К., Этиго С., Тамура С., Кобаяши Т. (март 2008 г.). «Протеин-фосфатаза 2Cepsilon - это интегральный мембранный белок эндоплазматического ретикулума, который дефосфорилирует церамидный транспортный белок CERT для усиления его связи с мембранами органелл». Журнал биологической химии. 283 (10): 6584–93. Дои:10.1074 / jbc.M707691200. PMID 18165232.
- ^ Ханада К. (2010). «Внутриклеточный перенос церамида с помощью белка переноса церамида». Труды Японской академии, серия B. 86 (4): 426–37. Дои:10.2183 / pjab.86.426. ЧВК 3417804. PMID 20431265.
- ^ а б c Кумагаи К., Ясуда С., Окемото К., Нисидзима М., Кобаяси С., Ханада К. (февраль 2005 г.). «CERT опосредует межмембранный перенос различных молекулярных видов керамидов». Журнал биологической химии. 280 (8): 6488–95. Дои:10.1074 / jbc.M409290200. PMID 15596449.
- ^ Накамура Ю., Мацубара Р., Китагава Х., Кобаяси С., Кумагаи К., Ясуда С., Ханада К. (август 2003 г.). «Стереоселективный синтез и взаимосвязь структура-активность новых ингибиторов трафика церамидов. (1R, 3R) -N- (3-гидрокси-1-гидроксиметил-3-фенилпропил) додеканамид и его аналоги». Журнал медицинской химии. 46 (17): 3688–95. Дои:10.1021 / jm0300779. PMID 12904073.
- ^ Гердин А.К. (2010). «Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью». Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ а б «Международный консорциум по фенотипированию мышей».
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Ячейка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, Salisbury J, Clare S, Ingham NJ, Podrini C, Houghton R, Estabel J, Bottomley JR, Melvin DG, Sunter D, Adams NC, Sanger Institute Проект генетики мышей, Таннахилл Д., Логан Д.В., Макартур Д.Г., Флинт Дж., Махаджан В.Б., Цанг С.Х., Смит I, Ватт FM, Скарнес В.К., Дуган Джи, Адамс DJ, Рамирес-Солис Р., Брэдли А., Сталь КП (2013) . «Полногеномное поколение и систематическое фенотипирование мышей с нокаутом открывает новые роли для многих генов». Ячейка. 154 (2): 452–64. Дои:10.1016 / j.cell.2013.06.022. ЧВК 3717207. PMID 23870131.
- ^ а б «Консорциум иммунофенотипирования инфекций и иммунитета (3i)».
- ^ а б «Консорциум OBCD».
дальнейшее чтение
- Каллури Р. (март 1999 г.). «Синдром Гудпастура». Kidney International. 55 (3): 1120–2. Дои:10.1046 / j.1523-1755.1999.0550031120.x. PMID 10027952.
- Alpy F, Tomasetto C (июль 2005 г.). «Дайте липидам СТАРТ: домен переноса липидов, связанный со StAR (СТАРТ), у млекопитающих». Журнал клеточной науки. 118 (Pt 13): 2791–801. Дои:10.1242 / jcs.02485. PMID 15976441.
- Райя А., Реверт-Рос Ф., Мартинес-Мартинес П., Наварро С., Розелло Э., Виейтес Б., Гранеро Ф., Фортеза Дж., Саус Дж. (Декабрь 2000 г.). «Антигенсвязывающий белок Goodpasture, киназа, которая фосфорилирует антиген Goodpasture, представляет собой альтернативно сплайсированный вариант, участвующий в аутоиммунном патогенезе». Журнал биологической химии. 275 (51): 40392–9. Дои:10.1074 / jbc.M002769200. PMID 11007769.
- Ханада К., Кумагай К., Ясуда С., Миура Ю., Кавано М., Фукасава М., Нисидзима М. (декабрь 2003 г.). «Молекулярный аппарат для невезикулярного движения церамида». Природа. 426 (6968): 803–9. Дои:10.1038 / природа02188. PMID 14685229. S2CID 4406741.
- Кумагаи К., Ясуда С., Окемото К., Нисидзима М., Кобаяси С., Ханада К. (февраль 2005 г.). «CERT опосредует межмембранный перенос различных молекулярных видов керамидов». Журнал биологической химии. 280 (8): 6488–95. Дои:10.1074 / jbc.M409290200. PMID 15596449.
- Borza DB, Bondar O, Colon S, Todd P, Sado Y, Neilson EG, Hudson BG (июль 2005 г.). «Аутоантитела Goodpasture разоблачают скрытые эпитопы путем избирательной диссоциации комплексов аутоантигенов, лишенных структурного усиления: новые механизмы иммунной привилегии и аутоиммунного патогенеза». Журнал биологической химии. 280 (29): 27147–54. Дои:10.1074 / jbc.M504050200. PMID 15917228.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Granero F, Revert F, Revert-Ros F, Lainez S, Martínez-Martínez P, Saus J (октябрь 2005 г.). «Человеческий специфический TNF-чувствительный промотор для антигенсвязывающего белка Goodpasture». Журнал FEBS. 272 (20): 5291–305. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2005.04925.x. PMID 16218959. S2CID 21517214.
- Лонго I, Скала Э, Мари Ф., Казелли Р., Пескуччи С., Менкарелли М.А., Специале С., Джани М., Бресин Э., Карингелла Д.А., Бороховиц З.У., Сиривардена К., Виншип I, Реньери А., Мелони I (март 2006 г.). «Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта: углубленный клинический и молекулярный анализ пяти семей». Нефрология, Диализ, Трансплантация. 21 (3): 665–71. Дои:10.1093 / ndt / gfi312. PMID 16338941.
- Перри Р.Дж., Риджуэй Н.Д. (июнь 2006 г.). «Оксистерин-связывающий белок и ассоциированный с везикулами мембранный белок-ассоциированный белок необходимы для стерол-зависимой активации церамидного транспортного белка». Молекулярная биология клетки. 17 (6): 2604–16. Дои:10.1091 / mbc.E06-01-0060. ЧВК 1474796. PMID 16571669.
- Кавано М., Кумагаи К., Нисидзима М., Ханада К. (октябрь 2006 г.). «Для эффективного переноса церамида из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи необходим VAMP-связанный с белком взаимодействующий с белком мотив FFAT CERT». Журнал биологической химии. 281 (40): 30279–88. Дои:10.1074 / jbc.M605032200. PMID 16895911.
- Харрат М., Макни С., Макни К., Каммун К., Чарфеддин К., Азаиз Х., Джаррайя Ф., Бен Хмида М., Габлер М.С., Аяди Х., Хачича Дж. (Сентябрь 2006 г.). «Аутосомно-доминантный синдром Альпорта: исследование большой тунисской семьи». Саудовский журнал болезней почек и трансплантации. 17 (3): 320–5. PMID 16970251.
- Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Ячейка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
- Кумагай К., Кавано М., Синкай-Оучи Ф., Нисидзима М., Ханада К. (июнь 2007 г.). «Транспортировка церамида в органеллы регулируется зависимой от фосфорилирования кооперативностью между PH и START доменами CERT». Журнал биологической химии. 282 (24): 17758–66. Дои:10.1074 / jbc.M702291200. PMID 17442665.
внешние ссылки
- COL4A3BP расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
- COL4A3BP детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.