WikiDer > Глипикан

Glypican
Глипикан
4acr.png
Усеченный на С-конце глипикан-1 человека. PDB 4acr
Идентификаторы
СимволГлипикан
PfamPF01153
ИнтерПроIPR001863
PROSITEPDOC00927

Глипиканы составляют одно из двух основных семейств гепарансульфат протеогликаны, а другая большая семья синдеканы. Шесть глипиканов были идентифицированы у млекопитающих и называются GPC1 через GPC6. В Дрозофила были идентифицированы два глипикана, которые называются dally (аномально отсроченное деление) и dally-like. Еще один глипикан был идентифицирован в C. elegans.[1] Глипиканы, по-видимому, играют жизненно важную роль в морфогенезе развития и были предложены в качестве регуляторов Wnt и Сигнальные пути клеток ежа. Кроме того, они были предложены в качестве регуляторов фактора роста фибробластов и передачи сигналов костных морфогенных белков.[2]

Структура

Хотя у млекопитающих было идентифицировано шесть глипиканов, некоторые характеристики этих разных белков остаются неизменными. Во-первых, сердцевинный белок всех глипиканов имеет одинаковый размер, примерно от 60 до 70 кДа.[3] Кроме того, с точки зрения аминокислотной последовательности, положение четырнадцати остатков цистеина является консервативным; однако исследователи описывают глипиканы как имеющие умеренное сходство по аминокислотной последовательности в целом.[1] Тем не менее, считается, что четырнадцать консервативных остатков цистеина играют жизненно важную роль в определении трехмерной формы, таким образом предполагая существование очень похожей трехмерной структуры.[3] Общий, GPC3 и GPC5 имеют очень похожие первичные структуры с 43% сходством последовательностей. С другой стороны, GPC1, GPC2, GPC4, и GPC6 имеют сходство последовательностей от 35% до 63%. Таким образом, GPC3 и GPC5 часто называют одним подсемейством глипиканов, а GPC1, GPC2, GPC4 и GPC6 составляют другую группу.[1] Между подсемействами глипиканов существует примерно 25% сходства последовательностей.[2] Кроме того, аминокислотная последовательность и структура каждого глипикана хорошо сохраняются между видами; все глипиканы позвоночных похожи более чем на 90% независимо от вида.[1]

Для всех членов семейства глипиканов С-конец белка ковалентно прикрепляется к клеточной мембране через якорь гликозилфосфатидилинозитола (GPI). Чтобы сделать возможным добавление якоря GPI, глипиканы имеют гидрофобный домен на С-конце белка. В пределах 50 аминокислот от этого якоря GPI цепи гепарансульфата присоединяются к ядру белка. Следовательно, в отличие от синдеканов, гепарансульфатные гликозаминогликановые цепи, прикрепленные к глипиканам, расположены довольно близко к клеточной мембране.[3] Глипиканы, обнаруженные у позвоночных, Дрозофила, и C. elegans все имеют N-концевую сигнальную последовательность.[1]

Функция

Глипиканы критически вовлечены в морфогенез онтогенеза и участвуют в качестве регуляторов в нескольких сигнальных путях клеток.[1] К ним относятся Wnt и Ежик сигнальные пути, а также сигналы факторов роста фибробластов и костных морфогенных белков. Регулирующие процессы, выполняемые глипиканами, могут либо стимулировать, либо ингибировать определенные клеточные процессы.[2] Механизмы, с помощью которых глипиканы регулируют клеточные пути, не совсем ясны. Один из часто предполагаемых механизмов предполагает, что глипиканы действуют как корецепторы, которые связывают как лиганд, так и рецептор. Wnt распознает структуру гепарансульфата на GPC3, которая содержит IdoA2S и GlcNS6S, и что 3-O-сульфатирование в GlcNS6S3S усиливает связывание Wnt с гепарансульфат-глипиканом.[4] Богатый цистеином домен в N-доле GPC3 был идентифицирован как формирующий Wnt-связывающую гидрофобную бороздку, включающую фенилаланин-41, которая взаимодействует с Wnt.[5] Глипиканы экспрессируются в разных количествах в зависимости от ткани, и они также экспрессируются в разной степени на разных стадиях развития.[6] Мутанты Drosophila Dally имеют неправильное развитие крыльев, антенн, гениталий и мозга.[2]

Место расположения

GPC5 и GPC6 расположены рядом друг с другом на хромосоме 13q32 (у человека). GPC3 и GPC4 также находятся рядом друг с другом и расположены на хромосоме Xq26 человека.[1] Некоторые предполагают, что это означает, что эти глипиканы возникли из-за события дупликации гена.[6] Ген GPC1 находится на хромосоме 2q36. Соседние гены включают ZIC2, ZIC3, COL4A1 / 2 и COL4A3 / 4.[1]

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля

С 1996 г. известно, что пациенты с Синдром Симпсона – Голаби – Бемеля (SGBS) имеют мутации в GPC3. Поскольку это синдром, связанный с Х-хромосомой, он сильнее влияет на мужчин, чем на женщин. Хотя фенотип, связанный с этим состоянием, может варьироваться от легкого до летального, общие симптомы включают макроглоссию, расщелину неба, синдактилию, полидактилию, кистозные и диспластические почки, врожденные пороки сердца и отчетливую внешность лица. Также были отмечены дополнительные симптомы / характеристики. В целом, эти симптомы / характеристики различаются пренатальным и послеродовым избыточным ростом. Как правило, пациенты, у которых выявлен SGBS, имеют точечные мутации или микроделеции в гене, кодирующем GPC3, и мутации могут возникать в нескольких различных местах гена. Никакой корреляции между локализацией мутации GPC3 и фенотипическим проявлением этого заболевания не обнаружено. следовательно, предполагается, что результатом SGBS является нефункциональный белок GPC3. В настоящее время исследователи предполагают, что GPC3 является негативным регулятором пролиферации клеток, и это объясняет, почему пациенты с SGBS испытывают чрезмерный рост.[2]

Последствия рака

Аномальная экспрессия глипиканов была отмечена при нескольких типах рака, включая гепатоцеллюлярную карциному человека, рак яичников, мезотелиому, рак поджелудочной железы, глиому, рак груди и недавно GPC2 при нейробластоме.[7] Большинство исследований, посвященных взаимосвязи между глипиканами и раком, сосредоточено на GPC1 и GPC3.

Корреляция между уровнями экспрессии GPC3 и различными типами рака. Подводя итог этим открытиям, можно в целом сказать, что ткани, которые обычно экспрессируют GPC3, демонстрируют подавление экспрессии GPC3 во время прогрессирования опухоли. Точно так же соответствующие раковые образования тканей, которые обычно не проявляют экспрессию GPC3, часто экспрессируют GPC3. Кроме того, часто экспрессия GPC3 происходит во время эмбрионального развития в этих тканях, а затем повторно экспрессируется во время прогрессирования опухоли.[6] Экспрессия GPC3 может быть обнаружена в нормальных клетках яичников; однако некоторые линии клеток рака яичников не экспрессируют GPC3.[8][9] С другой стороны, экспрессия GPC3 не определяется в здоровых взрослых клетках печени, тогда как экспрессия GPC3 встречается в большинстве гепатоцеллюлярных карцином человека.[10] Подобная корреляция была обнаружена в колоректальных опухолях. GPC3 является онкофетальным белком как в печени, так и в кишечнике, поскольку GPC3 обычно экспрессируется только во время эмбрионального развития, но также обнаруживается в раковых опухолях.[6]

Мутации GPC3 не встречаются в кодирующей последовательности этого белка. Клеточные линии рака яичников не экспрессируют GPC3 из-за гиперметилирования промотора GPC3. После удаления этих метильных групп авт. Восстановили экспрессию GPC3.[8] Клеточные линии мезотелиомы содержат промотор GPC3, который неправильно метилирован.[9] Восстановление экспрессии GPC3 предотвращает образование колоний злокачественными клетками.[8][9]

Влияние GPC1 на рак

Помимо GPC3, GPC1 также участвует в прогрессировании опухоли, особенно в раке поджелудочной железы, глиоме и раке груди.[2] Экспрессия GPC1 очень высока в клетках аденокарциномы протока поджелудочной железы, и результаты показывают, что экспрессия GPC1 связана с прогрессированием рака, включая рост опухоли, ангиогенез и метастазирование. В дополнение к сверхэкспрессии GPC1 на плазматической мембране клеток аденокарциномы протока поджелудочной железы. GPC1 высвобождается этими клетками в микроокружение опухоли. Поскольку глипиканы играют роль в связывании факторов роста, исследователи предположили, что повышенные уровни GPC1 в микроокружении опухоли могут хранить факторы роста для раковых клеток.[2] За счет снижения уровня GCP1 в клетках аденокарциномы поджелудочной железы рост этих клеток был затруднен. За счет снижения уровней экспрессии GCP1 у мышей с ослабленным иммунитетом замедляется рост опухолей и снижается ангиогенез и метастазы по сравнению с контрольными мышами GCP1. GPC1 высоко экспрессируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов глиомы человека. Кроме того, повышение уровня GPC1 в мозг мыши эндотелиальные клетки вызывают рост клеток и стимулируют митоз в ответ на ангиогенный фактор FGF2. Это предполагает, что GPC1 действует как регулятор развития клеточного цикла.[11] Экспрессия GPC1 намного выше нормы при раке груди человека, тогда как экспрессия GPC1 низкая в здоровой ткани груди. Более того, экспрессия любого другого глипикана не увеличивалась значительно. GPC1 играет роль в связывании гепарина и развитии клеточного цикла в ткани груди.[12]

Влияние GPC2 на рак

Глипикан-2 (GPC2) представляет собой протеогликан гепарансульфата на клеточной поверхности, который важен для адгезии нейрональных клеток и разрастания нейритов. Белок GPC2 высоко экспрессируется примерно в половине случаев нейробластомы, и эта высокая экспрессия GPC2 коррелирует с плохой общей выживаемостью по сравнению с пациентами с низкой экспрессией GPC2, что позволяет предположить, что GPC2 является терапевтической мишенью при нейробластоме.[7][13] Подавление GPC2 с помощью CRISPR / Cas9 приводит к ингибированию роста опухолевых клеток нейробластомы. Подавление GPC2 инактивирует передачу сигналов Wnt / β-катенина и снижает экспрессию целевого гена N-Myc, онкогенного фактора туморогенеза нейробластомы.[7] Иммунотоксины и Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленные на GPC2, были разработаны для лечения нейробластомы и других GPC2-положительных видов рака. Лечение иммунотоксином подавляет рост нейробластомы у мышей. CAR Т-клетки, нацеленные на GPC2, могут устранять опухоли в модели метастатической нейробластомы у мышей.[7] Конъюгат GPC2-направленное антитело-лекарственное средство (ADC) способен убивать клетки нейробластомы, экспрессирующие GPC2.[13]

Молекулярная биология

Глипиканы могут изменять сигнальные пути клеток и способствовать клеточной пролиферации и росту тканей. В Дрозофила, глипикан веселье способствует распространению морфогена, способствующего росту семейства BMP Декапентаплегический в развивающемся крыле, а в развивающемся жужжальце отсутствует веселье и остается маленьким.[14] Внеклеточная локализация другого глипикана в Дрозофила, веселый, также требуется для надлежащего уровня Ежик сигнализация в развивающем крыле.[15]

Клинический

У человека глипикан-1 сверхэкспрессируется в груди.[12] и рак мозга (глиомы),[16] в то время как глипикан-3 сверхэкспрессируется при раке печени.[17][10] Глипикан-2 сверхэкспрессируется в нейробластоме.[7]

Мутации в этом гене также были связаны с атрезия желчных путей.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Де Кат Б., Дэвид Дж. (Апрель 2001 г.). «Развивающие роли глипиканов». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 12 (2): 117–25. Дои:10.1006 / scdb.2000.0240. PMID 11292377.
  2. ^ а б c d е ж грамм Фильмус Дж, Капурро М, Раст Дж (2008). «Глипиканы». Геномная биология. 9 (5): 224. Дои:10.1186 / gb-2008-9-5-224. ЧВК 2441458. PMID 18505598.
  3. ^ а б c Фильмус Дж., Селлек С.Б. (август 2001 г.). «Глипиканы: протеогликаны с сюрпризом» (PDF). Журнал клинических исследований. 108 (4): 497–501. Дои:10.1172 / JCI13712. ЧВК 209407. PMID 11518720.
  4. ^ Гао, Вэй; Сюй, Юнмэй; Лю, Цзянь; Хо, Митчелл (17 мая 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью Wnt-блокирующего антитела: свидетельство наличия Wnt-связывающего домена в гепарансульфате». Научные отчеты. 6: 26245. Bibcode:2016НатСР ... 626245Г. Дои:10.1038 / srep26245. ISSN 2045-2322. ЧВК 4869111. PMID 27185050.
  5. ^ Ли, На; Вэй, Ливен; Лю, Сяоюй; Бай, Хунцзюнь; Йе, Ивонн; Ли, Дэн; Ли, Нан; Бакса, Ульрих; Ван, Цюнь; Ур, Линг; Чен, Юнь (октябрь 2019 г.). "Frizzled-like богатый цистеином домен в Glypican-3 опосредует связывание Wnt и регулирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей". Гепатология. 70 (4): 1231–1245. Дои:10.1002 / hep.30646. ISSN 1527-3350. ЧВК 6783318. PMID 30963603.
  6. ^ а б c d Filmus J (март 2001 г.). «Глипиканы в контроле роста и рака». Гликобиология. 11 (3): 19R – 23R. Дои:10.1093 / гликоб / 11.3.19r. PMID 11320054.
  7. ^ а б c d е Ли Н, Фу Х, Хьюитт С.М., Димитров Д.С., Хо М. (август 2017 г.). «Терапевтическое нацеливание на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы на основе однодоменных антител и иммунотоксины в нейробластоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (32): E6623 – E6631. Дои:10.1073 / pnas.1706055114. ЧВК 5559039. PMID 28739923.
  8. ^ а б c Линь Х, Хубер Р., Шлессингер Д., Морин П.Дж. (февраль 1999 г.). «Частое молчание гена GPC3 в клеточных линиях рака яичников». Исследования рака. 59 (4): 807–10. PMID 10029067.
  9. ^ а б c Мурти С.С., Шен Т., Де Риенцо А., Ли В.К., Ферриола П.С., Джанвар С.К., Моссман Б.Т., Фильмус Дж., Теста-младший (январь 2000 г.). «Экспрессия GPC3, гена рецессивного избыточного роста, сцепленного с Х, подавляется при злокачественной мезотелиоме». Онкоген. 19 (3): 410–6. Дои:10.1038 / sj.onc.1203322. PMID 10656689.
  10. ^ а б Хо М., Ким Х (февраль 2011 г.). «Глипикан-3: новая мишень для иммунотерапии рака». Европейский журнал рака. 47 (3): 333–8. Дои:10.1016 / j.ejca.2010.10.024. ЧВК 3031711. PMID 21112773.
  11. ^ Цяо Д., Ян Х, Мейер К., Фридл А. (июль 2008 г.). «Глипикан-1 регулирует анафазу, способствующую комплексному / циклосомному субстрату, и прогрессию клеточного цикла в эндотелиальных клетках». Молекулярная биология клетки. 19 (7): 2789–801. Дои:10.1091 / mbc.E07-10-1025. ЧВК 2441674. PMID 18417614.
  12. ^ а б Мацуда К., Маруяма Х., Го Ф., Клифф Дж., Итакура Дж., Мацумото Ю., Лендер А. Д., Корк М. (июль 2001 г.). «Глипикан-1 сверхэкспрессируется при раке груди человека и модулирует митогенные эффекты нескольких гепарин-связывающих факторов роста в клетках рака груди». Исследования рака. 61 (14): 5562–9. PMID 11454708.
  13. ^ а б Bosse KR, Raman P, Zhu Z, Lane M, Martinez D, Heitzeneder S, Rathi KS, Kendsersky NM, Randall M, Donovan L, Morrissy S, Sussman RT, Zhelev DV, Feng Y, Wang Y, Hwang J, Lopez G , Harenza JL, Wei JS, Pawel B, Bhatti T, Santi M, Ganguly A, Khan J, Marra MA, Taylor MD, Dimitrov DS, Mackall CL, Maris JM (сентябрь 2017 г.). «Идентификация GPC2 в качестве онкопротеина и кандидата в иммунотерапевтическую мишень при нейробластоме высокого риска». Раковая клетка. 32 (3): 295–309.e12. Дои:10.1016 / j.ccell.2017.08.003. ЧВК 5600520. PMID 28898695.
  14. ^ Крикмор М.А., Манн Р.С. (январь 2007 г.). «Hox-контроль мобильности морфогенов и развития органов посредством регуляции экспрессии глипикана». Разработка. 134 (2): 327–34. Дои:10.1242 / dev.02737. PMID 17166918.
  15. ^ Галле А, Стаччини-Лавенант Л., Терон П.П. (май 2008 г.). «Клеточный транспорт глипикана Dally-like необходим для полноценной передачи сигналов Hedgehog и бескрылого трансцитоза». Клетка развития. 14 (5): 712–25. Дои:10.1016 / j.devcel.2008.03.001. PMID 18477454.
  16. ^ Су Джи, Мейер К., Нандини С.Д., Цяо Д., Саламат С., Фридл А. (июнь 2006 г.). «Глипикан-1 часто сверхэкспрессируется в глиомах человека и усиливает передачу сигналов FGF-2 в клетках глиомы». Американский журнал патологии. 168 (6): 2014–26. Дои:10.2353 / ajpath.2006.050800. ЧВК 1606624. PMID 16723715.
  17. ^ Pang RW, Joh JW, Johnson PJ, Monden M, Pawlik TM, Poon RT (апрель 2008 г.). «Биология гепатоцеллюлярной карциномы». Анналы хирургической онкологии. 15 (4): 962–71. Дои:10.1245 / s10434-007-9730-z. PMID 18236113.
  18. ^ Цуй С., Лейва-Вега М., Цай Е.А., EauClaire SF, Глесснер Дж.Т., Хаконарсон Х., Девото М., Хабер Б.А., Спиннер Н.Б., Мэтьюз Р.П. (май 2013 г.). «Данные, полученные от человека и рыбок данио, что GPC1 является геном предрасположенности к атрезии желчных путей». Гастроэнтерология. 144 (5): 1107–1115.e3. Дои:10.1053 / j.gastro.2013.01.022. ЧВК 3736559. PMID 23336978.