WikiDer > ВПЧ-положительный рак ротоглотки

Вирус папилломы человека-положительный рак ротоглотки
Другие имена	ВПЧ16 + рак ротоглотки, ВПЧ16 + OPC
Микроскоп изображение опухоль показывает положительную реакцию на ВПЧ гибридизация in situ
Специальность	Онкология
Симптомы	Боль или волдырь в задней части рта, трудности с речью, глотанием или дыханием, отек шеи, потеря аппетита, потеря веса и слабость
Причины	Вирус папилломы человека
Факторы риска	оральный секс контакт
Диагностический метод	Эндоскопия, Биопсия, Окрашивание для p16, Компьютерная томография,
Дифференциальный диагноз	Табак связанный рак ротоглотки
Профилактика	Вакцинация
лечение	Хирургия, радиация, химиотерапия
Частота	22 000 случаев во всем мире (2008 г.)[1][2]

Рак ротоглотки с положительным вирусом папилломы человека (ВПЧ-положительный OPC или ВПЧ + OPC), это рак (плоскоклеточная карцинома) горла, вызванного вирус папилломы человека вирус типа 16 (HPV16). В прошлом рак ротоглотка (горло) было связано с употреблением алкоголя или табака или того и другого, но в настоящее время большинство случаев связано с ВПЧ вирус, приобретенный в результате орального контакта с гениталии (орально-генитальный секс) человека, инфицированного генитальным ВПЧ. Факторы риска включают наличие большого количества половых партнеров, орально-генитальный секс в анамнезе или анально – оральный секс, наличие партнера-женщины с анамнезом ненормального Пап-мазок или дисплазия шейки маткис хроническим пародонтит, а среди мужчин - более молодой возраст первого полового акта и история остроконечные кондиломы. HPV-положительный OPC считается отдельным заболеванием от HPV-отрицательного рак ротоглотки (также называемые HPV-отрицательными-OPC и HPV-OPC).

ВПЧ-положительный OPC проявляется одним из четырех способов: как бессимптомное отклонение во рту, обнаруженное пациентом или медицинским работником, например стоматологом; с местными симптомами, такими как боль или инфекция на месте опухоли; с затруднениями речи, глотания и / или дыхания; или как опухоль на шее, если рак распространился на местные лимфатические узлы. Обнаружение белок-супрессор опухолей, известный как p16, обычно используется для диагностики OPC, связанного с ВПЧ. Степень заболевания описана в стандарте рака. постановочная система, с использованием AJCC TNM система, основанная на стадии T (размер и степень опухоли), стадия N (степень поражения регионарной лимфатический узел) и M стадия (есть ли распространение болезни вне региона или нет), и объединены в общий этап с I по IV. В 2016 году для HPV + OPC была разработана отдельная промежуточная система, отличная от HPV-OPC.

В то время как большинство рак головы и шеи снижались по мере снижения уровня курения, увеличивались HPV-положительные OPC. По сравнению с пациентами HPV-OPC, HPV-положительные пациенты, как правило, моложе, имеют более высокий социоэкономический статус и реже курят. Кроме того, они, как правило, имеют меньшие опухоли, но чаще поражаются шейные лимфатические узлы. В Соединенных Штатах и ​​других странах число случаев рака ротоглотки неуклонно растет, причем частота HPV-положительных OPC растет быстрее, чем снижение HPV-отрицательных OPC. Увеличение особенно заметно у молодых мужчин в развитый странах, и на ВПЧ-положительные OPC сейчас приходится большинство всех случаев OPC. Предпринимаются усилия по снижению заболеваемости ВПЧ-положительным OPC путем введения вакцинация это включает ВПЧ типов 16 и 18, обнаруженных в 95% случаев рака, до контакта с вирусом. Ранние данные свидетельствуют о снижении уровня инфицирования.

В прошлом лечение OPC было радикальным хирургическим вмешательством с доступом через шейку и разделением кость челюсти, что привело к заболеваемости и низкой выживаемости. Позже, лучевая терапия с добавлением или без добавления химиотерапия, предоставил менее уродливую альтернативу, но с сопоставимыми плохими результатами. Теперь новее минимально инвазивный хирургические методы через рот улучшили результаты; в случаях высокого риска эта операция часто сопровождается лучевой и / или химиотерапией. В отсутствие доказательства высокого качества В отношении того, какое лечение дает наилучшие результаты, управленческие решения часто основываются на одном или нескольких из следующих факторов: технические факторы, вероятная функциональная потеря и предпочтения пациента. Присутствие ВПЧ в опухоли связано с лучшим ответом на лечение и лучшим результатом независимо от используемых методов лечения, а также с почти 60% снижением риска смерти от рака. Большинство рецидивов происходит локально и в течение первого года после лечения. Употребление табака снижает шансы на выживание.

Признаки и симптомы

HPV + OPC проявляется одним из четырех способов: как бессимптомная аномалия во рту, обнаруженная пациентом или медицинским работником, например стоматологом; с местными симптомами, такими как боль или инфекция на месте опухоли; с затруднениями речи, глотания и / или дыхания; или как опухоль на шее (если рак распространился на лимфатические узлы). Они могут сопровождаться более общими симптомами, такими как потеря аппетита, потеря веса и слабость.^[3]

Причина

Электронная микрофотография вирусов папилломы человека

Наиболее слизистая оболочка плоскоклеточный рак головы и шеи, в том числе рак ротоглотки (OPC), исторически связаны с употреблением табака и алкоголя. Однако с 1980-х годов эта модель значительно изменилась. Было установлено, что некоторые виды рака возникают в отсутствие этих факторов риска и связи между ними. вирус папилломы человека (ВПЧ) и различные виды плоскоклеточного рака, включая OPC, были впервые описаны в 1983 году.^[4][5] С тех пор оба молекулярный и эпидемиологический доказательства накапливались, с Международное агентство по изучению рака (IARC), заявив, что ВПЧ высокого риска типов 16 и 18 являются канцерогенными для человека, в 1995 г.^[6] и в 2007 году этот ВПЧ стал причиной рака полости рта.^[7][8] Вирус папилломы человека (HPV) -положительный рак (HPV + OPC) заболеваемость растет, в то время как заболеваемость раком, не имеющим отношения к ВПЧ (HPV-OPC), снижается, и в ближайшие годы эта тенденция, по оценкам, будет расти.^[9] Поскольку есть заметные различия в клиническая картина и лечение относительно статуса HPV, HPV + OPC теперь рассматривается как отдельное биологическое и клиническое состояние.^[10][11][12]

Человеческий ВПЧ уже давно участвует в патогенез нескольких аногенитальных раковых опухолей, в том числе рака анус, вульва, влагалище, шейка матки, и пенис.^[13] В 2007 году к нему также причастны оба молекулярный и эпидемиологический доказательства рака, возникающего вне аногенитального тракта, а именно рака полости рта. Инфекция ВПЧ распространена среди здоровых людей и передается через оральный секс. Хотя имеется меньше данных, распространенность инфекции ВПЧ среди мужчин, по крайней мере, так же распространена, как и среди женщин: по оценкам 2004 г., около 27% среди американских женщин в возрасте 14–59 лет.^[8]

Оральная инфекция HPV предшествует развитию HPV + OPC.^[8][5] Легкие травмы в слизистая оболочка служат входными воротами для ВПЧ, который, таким образом, проникает в базальный слой из эпителий.^[14][15] У людей с положительным результатом теста на оральную инфекцию вируса ВПЧ 16 (ВПЧ16) риск развития ВПЧ + OPC повышается в 14 раз.^[14] Иммуносупрессия кажется повышенным фактором риска для HPV + OPC.^[5] Лица с TGF-β1 генетические вариации, особенно T869C, с большей вероятностью будут иметь HPV16 + OPC.^[16] TGF-β1 играет важную роль в управлении иммунной системой. В 1993 году было отмечено, что пациенты с аногенитальным раком, ассоциированным с вирусом папилломы человека (ВПЧ), имеют в 4 раза повышенный риск развития плоскоклеточного рака миндалин.^[17] Хотя данные свидетельствуют о том, что HPV16 является основной причиной OPC у людей, не подвергавшихся курению и алкоголю, степень, в которой употребление табака и / или алкоголя может способствовать увеличению риска HPV + OPC, не всегда была ясна.^[5] но похоже, что и курение, и инфекция ВПЧ являются независимыми и дополнительными факторами риска развития OPC.^[18] Связь между ВПЧ-инфекцией и раком ротоглотки сильнее в областях лимфоэпителиальной ткани (основание языка и небные миндалины), чем в областях многослойного плоского эпителия (мягкое небо и язычок).^[19] Вирус герпеса человека-8 инфекция может усилить действие ВПЧ-16.^[20]

Факторы риска

Факторы риска включают большое количество сексуальных партнеров (увеличение на 25%> = 6 партнеров), наличие в анамнезе орально-генитальный секс (125%> = 4 партнера), или анально – оральный секс, партнерша с анамнезом аномальных Пап-мазок или дисплазия шейки матки,^[21] хронический пародонтит,^[22][23] а среди мужчин - снижение возраста первого полового акта и анамнез остроконечные кондиломы.^{[24][25][26][27]}

Патология

Базалоидный узор плоскоклеточный рак

Рак ротоглотки в первую очередь возникает в язычных и небных миндалинах. лимфоидный ткань, покрытая респираторным плоскоклеточный эпителий слизистой оболочки, который может быть инвагинированный в лимфоидной ткани. Поэтому опухоль сначала возникает в скрытых криптах. OPC оценивается на основе степени плоскоклеточного и кератин дифференциация на хорошо, среднюю или слабо (высокую) дифференциацию. К другим патологическим особенностям относятся наличие пальподобной инвазии, периневральная инвазия, глубина инвазии и расстояние опухоли от края резекции. Фенотипические варианты включают: базалоидная плоскоклеточная карцинома, высшая форма (увидеть Чанг Рис. 35-3 (C)^[28] и иллюстрация здесь). Чаще всего они не ороговевающие. HPV + OPC также отличается от HPV-OPC тем, что является очаговым, а не мультифокальным, и не связан с предраковыми заболеваниями. дисплазия. Таким образом, пациенты с ВПЧ + OPC имеют меньший риск развития других злокачественных новообразований в области головы и шеи, в отличие от других первичных опухолей головы и шеи, которые могут иметь ассоциированные вторичные новообразования, которые могут возникать одновременно (синхронно) или в отдаленное время (метахронно). ), как в области головы и шеи, так и дальше. Это предполагает, что онкогенные изменения, производимые вирусом, ограничены пространственно, а не связаны с дефектом поля.^[29][28][30]

Анатомия

Анатомия из ротоглотка и окружающие конструкции

В ротоглотка, в задней части рот, образует круг и включает основание языка (задняя треть) внизу миндалины с каждой стороны, и мягкое небо выше, вместе со стенами глотка, в том числе передний надгортанник, надгортанные долины и жаберная щель у его основания. Ротоглотка является одним из трех отделов внутренней части глотки в зависимости от их отношения к соседним структурам (носовой глотке (носоглотка), ротовой полости (ротоглотки) и гортанной глотки (гортань - также называется гипофаринксом) сверху вниз). Глотка представляет собой полукруглую фиброзно-мышечную трубку, соединяющую носовые полости выше к гортань (голосовой ящик) и пищевод (пищевод), внизу, где гортань расположена перед пищеводом.^[31]

Ротоглотка лежит между ртом (ротовой полостью) спереди и гортани внизу, отделяющей ее от гортани. Верхняя граница ротоглотки отмечена мягким небом, а ее нижняя граница - надгортанником и корнем языка. Ротоглотка сообщается со ртом спереди через так называемый ротоглоточный перешеек, или перешеек зева. В перешеек (т.е. соединение) формируется сверху мягким небом, снизу задней третью языка и по бокам небно-язычные дуги. Задняя треть языка или основание языка содержит множество фолликулы из лимфатическая ткань которые образуют язычные миндалины. Прилегающая к основанию языка язычная поверхность надгортанника, изгибающаяся вперед, прикрепляется к языку срединно и латерально. глянцево-надгортанные складки. Складки образуют небольшие впадины, известные как надгортанные долины. Боковые стены отмечены двумя вертикальными столбами с каждой стороны, столбами зева или небно-язычными дугами. Правильнее их отдельно назвать небно-язычной дугой спереди и небно-глоточная дуга сзади. Передняя дуга названа от небно-язычная мышца внутри, от мягкого неба к язык (глянец), а задняя дуга также содержит небно-глоточная мышца бежит от мягкого неба к боковому зеву. Между арками лежит треугольное пространство, миндалина в чем заключается небная миндалина, другой лимфоидный орган. ^[32]

Наружные стенки глотки, состоящие из четырех сужающих мышц, образуют часть механизма глотание. Микроскопическая анатомия состоит из четырех слоев: просвет наружу, слизистая оболочка, подслизистая основа, мышцы и фиброза, или фиброзный слой. Слизистая оболочка состоит из многослойного плоского эпителия, который обычно не ороговевший, за исключением случаев воздействия хронических раздражителей, таких как табачный дым. Подслизистая основа содержит агрегаты лимфоидной ткани.^[32][33]

Модели распространения

Рак, возникающий в миндалинной ямке, распространяется на шейные лимфатические узлы, в первую очередь, субдигастральные (верхние яремные) лимфатические узлы (уровень II), с вторичным поражением средних (уровень III) и нижних (уровень IV) яремные узлы а иногда и задние шейные узлы (уровень V). Рак основания языка распространяется на поджелудочные и средние яремные узлы, а иногда и на задние шейные узлы, но ближе к средней линии более вероятно двустороннее узловое заболевание. Рак миндалин редко распространяется на контралатеральную сторону, если не поражает срединную линию.^[34]

Механизм

Геномная структура ВПЧ

Вирусология

Связанные с ВПЧ раковые заболевания вызываются штаммами ВПЧ высокого риска, в основном ВПЧ-16 и ВПЧ-18.^[35] ВПЧ - это небольшой без оболочки ДНК-вирус из папилломавирус семья. это геном кодирует ранний (E) онкопротеины E5, E6 и E7 и поздний (L) капсид белки L1 и L2. Вирус попадает на слизистую оболочку через микроповреждения, где поражает базальный слой клеток, которые еще способны размножаться. Хотя вирус не размножается в этих клетках, выражение его ранних генов стимулирует пролиферацию и латеральное расширение базальных клеток. Когда это перемещает вирусные частицы в вышележащие супрабазальные слои, происходит экспрессия позднего вирусного гена, что делает возможным репликацию кольцевого вирусного генома (увидеть рисунок) и структурные белки. Когда они проталкиваются в самые поверхностные слои слизистой оболочки, собираются и высвобождаются полные вирусные частицы.^[36]

Онкогенез

Повышенный риск HPV + OPC наблюдается более чем через 15 лет после контакта с HPV,^[8] указывает на медленное развитие заболевания, подобное тому, которое наблюдается при раке шейки матки. По сравнению с HPV-OPC, онкогенный молекулярная прогрессия HPV + OPC плохо изучена.^[28] Два основных вирусных онкопротеины к типам ВПЧ высокого риска относятся E6 и E7. Они постоянно экспрессируются в линиях злокачественных клеток, и если их экспрессия подавляется, злокачественные клетки фенотип раковых клеток заблокирован. Любой из этих онкопротеинов может увековечить Сотовые линии,^[37] но более эффективны, когда экспрессируются оба, поскольку их отдельные молекулярные роли синергетический.^[35][36] E6 и E7 онкогены интегрируются в ДНК клетки-хозяина, и онкопротеины, которые они экспрессируют, вмешиваются в различные преимущественно антипролиферативный клеточные регуляторные механизмы. Они связываются и инактивируют самый известный из этих механизмов, белки-супрессоры опухолей p53 и белок ретинобластомы pRB (pRb) приводит к нестабильности генома, а затем клеточный цикл дерегулирование (увидеть Chung et al., 2016 Рис. 35.2).^[28] Кроме того, еще предстоит выяснить, механизмы требуются для заключительных этапов злокачественная трансформация клеток, инфицированных ВПЧ.^[28]

HPV- и HPV + OPC различимы на молекулярном уровне. Встречающиеся в природе (дикого типа) p53 широко участвует в клеточные процессы, в том числе аутофагия, ответ на повреждение ДНК, регуляцию клеточного цикла и старение, апоптоз и поколение аденозинтрифосфат (ATP) через окислительного фосфорилирования.^[38] Ген, кодирующий p53, инактивируется E6 на уровне белка и обнаруживается как дикий тип в HPV + OPC, но мутированный в HPV-OPC. В HPV + OPC p53 белок подвергается ускоренной деградации под действием E6, резко снижая его уровень, в то время как в HPV-OPC он подвергается генетическая мутация, что может привести к синтез патологического белка p53, который может не только быть неактивным в качестве супрессора опухоли, но также может связывать и инактивировать любой немутантный белок p53 дикого типа с увеличением онкогенной активности.^[39] Хотя мутации p53 встречаются в HPV + OPC, они гораздо реже, чем в HPV-OPC (26% против 48%) и не влияют на клинический исход.^[40]

Белок pRb инактивируется E7 в HPV + OPC, но в HPV-OPC инактивируется часть супрессора опухоли p16 в сети супрессора опухоли pRb. Также путь pRb инактивируется E7 вместо Циклин D1 усиление.^[8][41] CDKN2A это ген-супрессор опухоли кодирует белок-супрессор опухолей, p16 (ингибитор циклинзависимой киназы 2A) и ингибирует киназа активность циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6, которые, в свою очередь, вызывают остановку клеточного цикла.^[38] Экспрессия p16 зависит от клеточного цикла и локально экспрессируется только примерно в 5-10% нормального плоского эпителия. Подобно большинству злокачественных опухолей HPV +, HPV + OPC экспрессируют p16, но последний не функционирует как опухолевый супрессор, поскольку механизм, с помощью которого это достигается, pRb, был инактивирован E7. p16 это усиленный (чрезмерно выраженный) из-за связанной с E7 потери pRB с уменьшением отрицательной обратной связи,^[39][42] в то время как он снижается до 90% HPV-OPC.^[43] Эта диффузная сверхэкспрессия в опухолевых клетках является диагностическим маркером поражения ВПЧ.^[44][45] Хотя ВПЧ E6 и E7 снижают активность супрессора опухолей, они делают это в меньшей степени, чем генетические и эпигенетический процессы делают в HPV-OPC.^[46][47][11]

Эпителий миндалин (небный и языковой) поделитесь похожими отсутствие ороговения характеристики с шейка матки, где инфекция ВПЧ играет основную роль в случаях рак шейки матки.^[14][48] Также E6 и E7 могут сделать HPV + OPC больше иммуногенный чем HPV-OPC, поскольку анти-E6 и E7 антитела может быть обнаружен у этих пациентов. Это, в свою очередь, могло ограничить злокачественное поведение HPV + OPC, и присутствие антител было связано с лучшим прогнозом, в то время как лечение может повысить иммуногенность опухоли и, следовательно, улучшить ответ, хотя в какой степени неясно.^[49][11] Результаты также связаны с улучшением адаптивный иммунитет.^[50]

Диагностика

Риноскоп, используемый в диагностике и наблюдении

компьютерная томография в поперечная плоскость, вид снизу, демонстрирующий усиление контраста справа миндалина масса из-за HPV + OPC

Биопсия

Первоначальный диагноз требует визуализации опухоли через рот или через рот. эндоскопически через нос с помощью риноскоп, проиллюстрированный справа, за которым следует биопсия.^{[нужна цитата]}

Отличие HPV + OPC от HPV-OPC

HPV + OPC обычно диагностируется на более поздних стадиях. сцена чем HPV-OPC,^[8] 75–90% - поражение регионарных лимфатических узлов.^[51] Более того, не ороговевший плоскоклеточный рак тесно связан с HPV-OPC.^[52][53]

Генетические сигнатуры HPV + и HPV- OPC различны.^{[54][55][56][57][58]} HPV + OPC связан с уровнем экспрессии МРНК E6 / E7 и из p16.^[59] HPV16 E6 / E7-положительные случаи: гистопатологически характеризуются их бородавчатый или сосочковый (сосок как) структура и койлоцитоз прилегающей слизистой. Примерно 15% HNSCC вызваны инфекцией HPV16 и последующей конститутивной экспрессией E6 и E7, а некоторые опухоли, инициированные HPV, могут потерять свои первоначальные характеристики во время прогрессирование опухоли.^[60] Типы ВПЧ высокого риска могут быть связаны с карциномой полости рта: клеточный цикл контролировать нарушение регуляции, способствуя пероральному канцерогенез и сверхэкспрессия mdm2, p27 и катепсина B.^[61]

HPV + OPC не просто характеризуется наличием HPV-16: только экспрессия вирусных онкогенов в опухолевых клетках плюс присутствие в сыворотке антител E6 или E7 однозначно свидетельствует о HPV + OPC.^[14]

Не существует стандартного метода тестирования на ВПЧ при раке головы и шеи.^[62] и то и другое гибридизация in situ (ISH) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) обычно используются.^[44][63] Оба метода имеют сопоставимую эффективность для обнаружения ВПЧ, однако важно использовать соответствующие чувствительность контроль.^[64] Иммуногистохимия (IHC) окрашивание ткани для p16 часто используется в качестве экономичного заменителя HPV в OPC по сравнению с ISH или PCR^[65][66][67] но есть небольшая частота HPV-отрицательного p16-положительного заболевания, составляющего около 5% HPV-OPC.^[65]

Постановка

Постановка обычно UICC/AJCC TNM (Опухоль, узлы, метастазы) система.^[67] Постановка основана на клиническое обследование, диагностическая визуализация, и патология. На снимках могут появиться пораженные лимфатические узлы. кистозный, характеристика HPV + OPC.^[68]

HPV + OPC лечился аналогично не относящемуся к HPV OPC, сопоставленному по стадиям и участку, но имеет уникальные особенности, которые противопоставляют связанный с курением HPV-OPC рак головы и шеи, для которого демография пациентов, сопутствующие заболевания, факторы риска и канцерогенез существенно различаются, предполагают, что необходимо разработать отдельную систему стадий, чтобы более точно отражать тяжесть заболевания и его прогноз.^[69] Стандартная стадия AJCC TNM, например седьмое издание (2009 г.)^[70] в то время как прогноз для HPV-OPC не имеет прогностической ценности для HPV + OPC.^{[71][72][66][69]} 8-е издание AJCC Руководство по постановке TNM (2016)^[73] включает эту конкретную стадию для HPV + OPC.^[74] По состоянию на 2018 г. лечение руководящие указания развиваются, чтобы учесть различные исходы, наблюдаемые при HPV + OPC. Следовательно, менее интенсивное (деинтенсивное) использование лучевой терапии или химиотерапии,^[75] а также специфическая терапия, исследуются, включение ВПЧ + OPC в клинические испытания сохранить контроль над болезнями и минимизировать болезненность в отобранных группах на основе модифицированного определения стадии TNM и статуса курения.^{[76][77][78][79][80]}

ВПЧ + рак ротоглотки классифицируются как (AJCC, 8-е изд., 2016 г.):^[74]Стадия опухоли

• T0 первичных не идентифицировано
• T1 2 см или меньше в наибольшем измерении
• T2 2–4 см
• T3> 4 см или распространение на язычную поверхность надгортанника
• Т4 - местное заболевание средней степени тяжести, поражение гортани, внешней мышцы языка, медиального крыловидного отростка, твердого неба или нижней челюсти или за их пределами

Узловой этап

• Nx региональный лимфатический узел нельзя оценить
• N0 регионарные лимфатические узлы отсутствуют
• N1 поражен один или несколько ипсилатеральных узлов, менее 6 см
• N2 контралатеральные или двусторонние лимфатические узлы менее 6 см
• Лимфатический узел N3 размером более 6 см

Клиническая стадия

• I этап: T0N1, T1–2N0–1
• Этап II: T0N2, T1–3N2, T3N0–2
• III стадия: T0–3N3, T4N0-3
• IV стадия: любая метастазы (M1)

Однако в опубликованной литературе и продолжающихся клинических испытаниях используется старое седьмое издание, в котором не проводится различий между HPV + OPC и HPV-OPC - см. Рак ротоглотки - стадии.^[81][82] Этапы T в основном аналогичны между AJCC 7 и AJCC 8. за двумя исключениями. Tis (карцинома in situ) был исключен, и разделение T4 на подэтапы (например, T4a) было удалено. Основные изменения относятся к N стадиям и, следовательно, к общей клинической стадии. N0 остается прежним, но, как и в случае с этапом T, такие подэтапы, как N2a, были исключены. Экстракапсулярное расширение (ECE), также называемое экстранодальным расширением (ENE), которое представляет собой инвазию опухоли за пределы капсулы лимфатического узла, было исключено в качестве критерия стадии.^[а]

Это приводит к тому, что опухоль HPV + OPC получает более низкую стадию, чем если бы это была HPV-OPC. Например, опухоль размером 5 см с одним ипсилатеральным узлом размером 5 см, но имеющая ECE, будет считаться T3N3bM0 стадией IVB, если HPV-, но T3N1M0 стадией II, если HPV +.^[74]

Профилактика

Флакон Вакцина против ВПЧ

Избегайте воздействия

Профилактика HPV + OPC включает в себя предотвращение или снижение воздействия факторов риска, где это возможно.

Вакцинация

Около 90% HPV + OPC переносят HPV 16, а еще 5% - тип 18. Оба этих типа являются мишенями для доступных вакцин. Вакцины против ВПЧ данное до контакта может предотвратить стойкую инфекцию половых органов и последующее предраковое состояние.^[11] Следовательно, у них есть теоретический потенциал для предотвращения оральной инфекции ВПЧ.^[8] Обзорное исследование 2010 года показало, что оральная инфекция ВПЧ16 встречается редко (1,3%) среди 3977 здоровых субъектов.^[83]

лечение

Цели лечения - оптимизировать выживаемость и контролировать местные заболевания, а также предотвратить распространение на отдаленные участки тела (метастаз), сводя к минимуму краткосрочные и долгосрочные болезненность.^[84] Нет высокого качества Доказательства уровня I из проспективных клинических испытаний в HPV + OPC, поэтому рекомендации по лечению должны основываться на данных лечения OPC в целом и некоторых ретроспективных незапланированных подмножество этих исследований вместе с данными о раке головы и шеи в целом.^[67] Лечение OPC традиционно основывалось на лучевая терапия, химиотерапия и / или другие системные методы лечения и хирургическая резекция. В зависимости от стадии и других факторов лечение может включать комбинацию модальности.^[85] В большинстве случаев основой была лучевая терапия.^[66] объединенный анализ опубликованных исследований показал, что контроль заболевания сопоставим с лучевой терапией и хирургией, но более высокий уровень осложнений при хирургическом вмешательстве +/- лучевой.^[85][86] В идеале предпочтительнее использовать единственный метод, поскольку тройной метод связан с гораздо большей токсичностью, и рекомендуется многопрофильная бригада в большом центре с большим количеством пациентов.^[67][87][12]

Различия в ответе на лечение между HPV-OPC и HPV + OPC могут включать различия в степени и способах изменения путей регуляции клеточного роста в двух формах OPC. Например, в HPV + OPC онкогены HPV E6 и E7 просто переводят пути p53 и pRb в состояние покоя, оставляя открытой возможность реактивации этих путей посредством понижающий (снижение) экспрессии онкогенов. Это контрастирует с мутантной формой p53, обнаруженной в HPV-OPC, которая связана с устойчивостью к лечению.^[11] Кроме того, предполагается, что эффекты E6 и E7 на эти пути делают опухоль более радиочувствительной, возможно, за счет вмешательства в такие механизмы, как Ремонт ДНК, передача сигналов репопуляции и перераспределение клеточного цикла.^[88][89] Микросреда также важна, поскольку радиация увеличивает хозяин. иммунная реакция к вирусному антигены выражен на опухоли.^[50][49] Также существует связь между увеличением лимфоциты, инфильтрирующие опухоль и в обращении белые кровяные клетки у пациентов с ВПЧ + OPC и лучшим прогнозом. Это подразумевает роль адаптивная иммунная система в подавлении прогрессирование опухоли.^[90][91][89]

Хирургия

Исторически сложилось так, что хирургия была единственным подходом к лечению рака головы и шеи. Хирургическое лечение OPC сопряжено с серьезными осложнениями с трансцервикальным (через шею) доступом, часто включающим мандибулотомию, при которой кость челюсти (нижняя челюсть) расщепляется. Это называется открытой хирургической техникой. Следовательно, хирургические подходы уступили место лучевой терапии. В Соединенных Штатах использование хирургии снизилось с 41% в 1998 г. до 30% к 2009 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрил использование новых методов.^[92]

Эти усовершенствования хирургической техники позволили удалить многие опухоли. резецированный (удалено) трансоральными (через рот) хирургическими доступами (TOS), с использованием трансоральных эндоскопический хирургия головы и шеи (HNS).^[93] Следовательно, хирургическое вмешательство стало использоваться больше, и к 2012 году его число увеличилось до 35%.^[92] Этот подход доказал безопасность, эффективность и переносимость и включает два основных минимально инвазивный техники, трансоральная роботизированная хирургия (ТОРС)^{[94][95][96][97][98][99]} и трансоральная лазерная микрохирургия (TLM).^{[100][101][102]} Прямого сравнения этих двух методов не проводилось, и клинические испытания при раке головы и шеи, такие как ECOG 3311, также позволяют. Они связаны со значительной послеоперационной заболеваемостью, в зависимости от степени резекции, но по сравнению с более старыми методами они имеют более короткое пребывание в больнице, более быстрое выздоровление, меньшую боль и меньшую потребность в хирургическом вмешательстве. гастростомия или трахеостомияи менее долгосрочные эффекты, которые минимальны при отсутствии послеоперационного облучения (ЛТ) или химиолучевой терапии (ХРТ).^[103][104] Практическое преимущество TORS заключается в том, что расположенные под углом телескопы и вращающиеся хирургические манипуляторы обеспечивают лучший обзор. Результаты малоинвазивных процедур также выгодно отличаются от более инвазивных. На ранней стадии заболевания, включая поражение шейных узлов, TORS обеспечивает двухлетнюю выживаемость 80–90%.^[105] Точно так же, как сообщается, пятилетняя выживаемость составляет 78%, а уровень местного контроля - 85–97%.^[106][107] В дополнение к раннему заболеванию, минимально инвазивная хирургия использовалась в запущенных случаях с местным контролем до 90% и выживаемостью при конкретном заболевании.^[94][107] Послеоперационное глотание было отличным у 87%, но длительная дисфагия была связана с более крупными формами рака (Т4), особенно при поражении основания языка.^{[107] [12]}

Детали хирургического доступа зависят от локализации и размера первичной опухоли и ее N стадии. Рассечение шеи исследование дренирующих лимфатических узлов может проводиться одновременно или как вторичная стадия. При опухолях миндалины и боковой стенки глотки, а также при заболевании с отрицательными лимфоузлами (N0) рассечение шеи обычно включает уровни 2–4 (увидеть диаграмма в Dubner 2017) ипсилатерально. Если узлы поражены клинически, диссекция будет зависеть от расположения и размера узла или узлов. В случае праймериз основания языка, близко к средняя линиярекомендуется двустороннее рассечение.^[12]

Патологическая стадия

Преимуществом первичного хирургического доступа является количество патологический предоставленная информация, включая оценку, статус маржии степень поражения лимфатических узлов. Это может изменить стадию, поскольку до 40% пациентов могут иметь другую послеоперационную патологическую стадию по сравнению с предоперационной клинической стадией. В одном исследовании у 24% была снижена стадия (понижена), что может повлиять на последующее принятие решений, включая снижение интенсивности и заболеваемости.^[108][12] В Соединенном Королевстве Королевский колледж патологов (1998)^[109][b] стандартизировал отчет о хирургических границах с двумя категориями, «слизистая оболочка» и «глубокий», и для каждой созданной группы на основе микроскопического расстояния от инвазивного рака до края следующим образом: более 5 мм (прозрачный), 1– 5 мм (близко) и менее 1 мм (задействовано).^[110]

Адъювантная послеоперационная терапия

Данные о применении послеоперационного радиационная терапия (ПОРТ) в основном ограничивается историческими или ретроспективными исследованиями, а не высоким качеством рандомизированные клинические испытания и основаны на общей популяции пациентов с раком головы и шеи, а не на конкретных исследованиях HPV + OPC, которые составили бы очень небольшую часть изученной популяции.^[12] Несмотря на хирургическое иссечение, в более запущенных случаях рецидивы местного и регионального рака с распространением за пределы области головы и шеи (метастазы) часты. Риск последующего рецидива заболевания считается самым высоким в тех опухолях, где патология показывает опухоль на краях резекции (положительные края), множественные пораженные регионарные лимфатические узлы и распространение опухоли за пределы капсулы лимфатического узла (экстракапсулярное распространение ), основанный на историческом опыте лечения рака головы и шеи.^[111] ПОРТ был введен в 1950-х годах в попытке уменьшить количество неудач лечения только в результате хирургического вмешательства.^[112] Хотя PORT никогда не тестировался в контролируемых условиях, он получил широкое распространение для этой цели.^[113] При анализе неудач хирургического лечения при Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттерингау пациентов, получавших только хирургическое лечение в период с 1960 по 1970 г., частота неудач составляла 39 и 73% для пациентов с отрицательным и положительным хирургическим краем соответственно. Их сравнивали с теми, кто получал ПОРТ (с химиотерапией или без нее) в 1975–1980 гг. В последней группе частота отказов была ниже - 2% и 11% соответственно.^[114] Кроме того, в одном рандомизированном исследовании 1970-х годов (RTOG 73-03) сравнивалось предоперационное облучение и PORT, и было обнаружено более низкое количество неудач при последнем.^[113][115]

Добавление еще одного метода лечения называется адъювант (буквально помогающая) терапия, по сравнению с ее использованием в качестве начальной (первичной) терапии, также называется радикальной терапией. Следовательно, многие из этих пациентов получали адъювантное облучение с химиотерапией или без нее. В приведенной выше серии отчетов о минимально инвазивной хирургии многие (30–80%) пациенты получали адъювантное облучение. Однако функциональные исходы были хуже, если к хирургическому вмешательству добавлялась радиация, и хуже, если использовались и лучевая, и химиотерапия.^[12] В данном случае дозировка радиации в основном соответствует дозировке, установленной для всех видов рака головы и шеи, в зависимости от степени риска. Исторически только одно рандомизированное клиническое исследование рассматривало оптимальную дозировку, распределяло пациентов по двум уровням дозировки, стратифицированным по риску, но не показало различий в контроле рака между низкой и высокой дозами (63 и 68,4 Гр), но более высокую частоту осложнений более высокие дозы. Следовательно, нижняя доза 57,6Гр был рекомендован.^[116][117] Поскольку авторы использовали схему фракционирования 1,8 Гр на курс лечения, эта доза не получила широкого распространения, практикующие врачи предпочли большую фракцию 2 Гр для сокращения времени лечения и немного более высокую дозу 60 Гр во фракциях по 2 Гр (30 ежедневных лечения).^[41] Тем не менее, 57,6 Гр в фракциях 1,8 Гр эквивалентны (изоэффективная доза) всего лишь 56 Гр во фракциях 2 Гр.^[118] 60 Гр соответствует 63 Гр, применяемой в качестве низкой дозы в группе высокого риска. 60 Гр также была доза, использованная в RTOG 73-03. Впоследствии появилась тенденция к усилению лечения рака головы и шеи, и ряд центров приняли дозу 66 Гр, по крайней мере, для пациентов с неблагоприятными опухолевыми характеристиками.^[119] Эффективность PORT в HPV + OPC получает некоторую поддержку со стороны когортное исследование (Уровень 2b), хотя количество пациентов было низким, а количество событий (рецидивирующее заболевание или смерть) всего 7%.^[120] Другое ретроспективное исследование на популяционном уровне (уровень 4) ВИДЯЩИЙ база данных (1998–2011 гг.) пришла к выводу, что у 410 пациентов с одним пораженным лимфатическим узлом имелась общая выживаемость, но не влияние на выживаемость, связанное с конкретным заболеванием, но использовалось только одномерный статистический анализ и не содержал информации о статусе ВПЧ.^[121] Последующее гораздо более крупное исследование аналогичной популяции в Национальной базе данных по раку (2004–2013) с участием более 9000 пациентов обнаружило преимущество в выживаемости, но это было только у HPV-OPC, а не у 410 HPV + OPC пациентов.^[122] и последующее исследование 2500 пациентов с ВПЧ + OPC низкого и среднего риска показало одинаковую общую выживаемость независимо от того, применяли ПОРТ или нет.^[123]

Деинтенсификация

Несмотря на то, что было проведено меньше исследований по изучению деинтенсификации (деэскалации) в этой среде, чем по первичной радикальной радиации для этого рака (см. Ниже), это область активных исследований.^[124] В одном клиническом исследовании было принято решение снизить дозу облучения у пациентов с высоким риском и ВПЧ + OPC с 66 до 60 Гр, что соответствует фактическим данным, и последующие наблюдения не показали снижения эффективности борьбы с раком.^[119] Текущие испытания как в Северной Америке, так и в Европе (например, ECOG 3311^[c] и PATHOS^[d]) используйте 50 Гр в качестве руки для сравнения.^[126] Компаратор 50 Гр был выбран на основании (i) высокой чувствительности HPV + OPC к излучению, как in vitro и in vivo; ECOG 1308 показывает превосходный контроль болезни при 54 Гр; и данные^[127] предполагая, что 50 Гр в 1,43 Гр (изоэффективная доза 43 Гр в 2,0 Гр) было достаточным для планового лечения шеи.^[125] В других исследованиях, таких как MC1273 и DART-HPV, оценивались дозы всего 30–36 Гр.^[128] Снижение дозы облучения до 54 Гр было признано одним из важных достижений в области клинического рака 2018 г. Американское общество клинической онкологиипод общей темой «Меньше значит больше: сохранение качества жизни с меньшим лечением».^[129]В этом случае химиотерапия использовалась одновременно с лучевой терапией, как и при первичном лечении радикальной лучевой терапией, особенно в тех случаях, когда патологические признаки указывают на более высокий риск рецидива рака. Ряд исследований показали, что это не улучшает местного контроля, хотя и увеличивает токсичность.^[130]

Лучевая терапия

Поперечные контуры излучения, используемые при лечении рака, видимые на компьютерной томографии выше и на аппарате, установленном ниже

Человек с ВПЧ + OPC, получающий IMRT PORT на Вариан TruBeam линейный ускоритель с деталью сдерживающей маски

Обеспокоенность по поводу заболеваемости, связанной с традиционной открытой хирургической резекцией единым блоком, привела к изучению альтернативных подходов с использованием радиации.^[120] Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) может обеспечить хороший контроль над первичными опухолями, сохраняя при этом отличные показатели контроля, с меньшей токсичностью для слюнных и глоточных структур по сравнению с более ранними технологиями. HPV + OPC показал повышенную чувствительность к излучению с более быстрой регрессией по сравнению с HPV-OPC.^[131] Как правило, облучение можно безопасно доставлять только на пораженную сторону (ипсилатеральную) из-за низкой частоты рецидивов рака на противоположной стороне (контралатеральной) и значительно меньшей токсичности по сравнению с двусторонним лечением.^{[e][133][132]} IMRT обеспечивает двухлетнюю выживаемость без заболевания от 82 до 90% и двухлетнюю выживаемость по конкретному заболеванию до 97% для стадий I и II.^[134][135]

Сообщается токсичность включать сухость во рту (ксеростомия) от слюнная железа урон 18% (2 класс);^[f] затруднение глотания (дисфагия) от повреждения сужающих мышц, гортани и сфинктера пищевода - 15% (2 степень); субклинический стремление до 50% (зарегистрированные случаи аспирационной пневмонии около 14%); гипотиреоз 28–38% через три года (может доходить до 55% в зависимости от степени воздействия на щитовидную железу более 45 лет).Гр радиация; стеноз пищевода 5%; остеонекроз из нижняя челюсть 2,5%; и потребность в гастростомия трубка должна быть установлена ​​в какой-то момент во время или до одного года после лечения 4% (до 16% при более длительном периоде наблюдения).^{[12][137][135][138][139]} Высказывались опасения относительно чрезмерной краткосрочной и долгосрочной токсичности, особенно дисфагии и ксеростомии,^{[140][141][142]} и, следовательно, подвержены ли стандартные дозы пациентам с лучшим прогнозом чрезмерному лечению и ненужным побочным эффектам.^[143][89]

Дозиметрия

Вероятность ксеростомии через год увеличивается на 5% на каждый 1 Гр увеличения дозы околоушной железы. Дозы выше 25–30 Гр связаны с ксеростомией от умеренной до тяжелой. Аналогичные соображения применимы к поднижнечелюстная железа, но ксеростомия встречается реже, если в поле излучения включена только одна околоушная железа^[144] и контралатеральная поднижнечелюстная железа сохраняется (менее 39 Гр)^[145] Таким же образом доза облучения сокращающие мышцы глотки, гортань, и крикофарингеальный вход определить риск дисфагии (и, следовательно, зависимости от гастростомия трубки подачи). Порог этой токсичности зависит от объема и составляет 55–60 Гр.^{[146][147][148][89]} с умеренным и тяжелым нарушением глотания, включая аспирацию, стриктуру и зависимость от зонда для кормления, при дозе выше 47 Гр, с рекомендуемой дозой для нижнего констриктора менее 41 Гр.^[149][150] Соотношение доза-токсичность для верхних и средних констрикторов очень крутое, с 20% -ным увеличением вероятности дисфагии на каждые 10 Гр.^[151] Для поздней дисфагии пороговые средние общие дозы констрикторов, ограничивающие уровни выше или равные степени 2 и 3 ниже 5%, составили 58 и 61 Гр соответственно. Для дисфагии 2 степени частота повышалась на 3,4% на Гр.^[152] Дозы выше 30 Гр для щитовидной железы связаны с гипотиреозом от умеренной до тяжелой степени.^[153] Субъективные, сообщаемые пациентами результаты качество жизни также коррелируют с полученной дозой облучения.^[141]

Изменено фракционирование схемы, такие как RTOG 9003 ^[г][140] и RTOG 0129^[час] не принесли дополнительной выгоды.^[154][155] Рекомендации по дозам облучения в основном определены эмпирически в клинических исследованиях с небольшим количеством пациентов с ВПЧ + OPC и оставались неизменными в течение полувека,^[89] что затрудняет определение оптимальной дозы для этой подгруппы. Обычный подход использует 70 Гр с обеих сторон и спереди, например RTOG 9003 (1991–1997).^[140][154] и RTOG 0129 (2002–2005).^[156][155] При латерализованном раке миндалин обычно назначают одностороннее облучение шеи, но для первичных оснований языка двустороннее облучение шеи более распространено, но одностороннее облучение может использоваться там, где поражения основания языка латерализованы.^[12]

Деинтенсификация

Высказывались опасения относительно чрезмерной краткосрочной и долгосрочной токсичности, особенно дисфагии и ксеростомии,^{[140][141][142]} и, следовательно, подвержены ли стандартные дозы пациентам с лучшим прогнозом чрезмерному лечению и ненужным побочным эффектам.^[143][89] Текущая токсичность была описана как «непереносимая»,^[157] отсюда и большой интерес к деэскалации.^[126]

Хотя сравнение с историческим контролем имеет ограниченную ценность по сравнению с рандомизированными клиническими испытаниями (фаза III), II этап проведены исследования с использованием уменьшенных доз радиации по сравнению с историческим стандартом 70 Гр. Исследование с использованием 54–60 Гр (снижение на 15–20%, стратифицированное ответом на начальную индукционную химиотерапию) продемонстрировало сопоставимые уровни контроля над заболеванием с гораздо более низкими показателями осложнений,^[89] по сравнению с аналогичными исследованиями с использованием 70 Гр, такими как ECOG 2399.^[158][159] Процент пациентов, живущих через 2 года, составил 95% при более высокой дозе и 98% при более низкой дозе. То же самое и с процентом свободных от болезней (86 и 92%). Токсичность была значительно снижена с 54% и 53% случаев дисфагии и мукозита 3 степени и выше до 9%. Более низкая частота и тяжесть дисфагии также означает, что меньшему количеству пациентов требуется гастростомическое питание.^[89] Аналогичное сравнение можно провести с объединенными данными двух исследований RTOG, в которых использовалось 70 Гр (0129 и 0522).^[160]

Никаких новых руководств, касающихся конкретно HPV + OPC, пока не разработано, за исключением клинических испытаний. Косвенные данные свидетельствуют об эффективности менее интенсивного лечения. Ретроспективный анализ распространенного (N +) ВПЧ + OPC показал 96% 5-летний местный контроль с деинтенсивным излучением 54 Гр и одновременным лечением. цисплатин на основе химиотерапии.^[161] Выводы вышеупомянутой пары аналогичных испытаний фазы II были подтверждены несколькими другими испытаниями фазы II. Перспективное испытание (ЭКОГ 1308) продемонстрировал аналогичный локорегиональный контроль с 54 Гр,^[143] и другое исследование, высокая частота полного патологического ответа при 60 Гр.^[162] Судебный процесс квотербека^[я] показали сопоставимые результаты между 56 и 70 Гр.^[163] за ним последовал защитник 2 (50–56 Гр).^[j] Точно так же испытание Optima показало хороший контроль болезни при дозах от 45 до 50 Гр.^[164] Текущие исследования с учетом опыта Клиника Майо пробная (MC1273),^[128] такие как это Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга исследуют дозы до 30Гр.^[k] Во всех этих исследованиях использовалась доза, значительно ниже предыдущей стандартной дозы 70 Гр. Поскольку долгосрочная токсичность связана с дозой облучения, определение эффективности более низких и, следовательно, менее болезненных доз облучения является приоритетом, поскольку можно ожидать, что многие пациенты с ВПЧ + будут иметь долгосрочную выживаемость.^[12]

Облучение обычно используется в сочетании с химиотерапией, но также может использоваться как единый метод, особенно на ранних стадиях, например T1-T2, N0-1 и его использование на более поздних стадиях изучается в клинических испытаниях, таких как RTOG 1333, в котором сравнивается только радиация с радиацией с уменьшенной химиотерапией у некурящих или мало курильщиков.^[12]

Химиотерапия

Как и в случае с данными о лучевой терапии, большая часть имеющихся знаний об эффективности химиотерапии получена из лечения запущенного рака головы и шеи, а не из конкретных исследований HPV + OPC. С 1976 года во многих клинических исследованиях сравнивали СЛТ и ЛТ при первичном лечении местнораспространенного рака головы и шеи и продемонстрировали преимущество перед СЛТ как в выживаемости, так и в локорегиональном контроле.^[165][166] Цисплатин считается стандартным агентом, и преимущество в выживаемости было замечено у тех пациентов, которые получали облучение одновременно с цисплатином.^[167] Несмотря на это, испытаний, напрямую сравнивающих цисплатин с другими агентами в этом контексте, не проводилось. Другой широко используемый агент - это Цетуксимаб, а моноклональное антитело направлен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). При одновременном назначении цетуксимаба с лучевой терапией (биолучевая терапия) отмечалось 10% -ное преимущество в выживаемости через три года.^[168] Испытания цетуксимаба были завершены до того, как стало известно о статусе ВПЧ.^[169] Лабораторные и клинические исследования пользы цетуксимаба в этом контексте противоречивы. Основная токсичность - это угри сыпь, но ее не сравнивали напрямую с цисплатином при ВПЧ + OPC до RTOG 1016 (см. Обсуждение) обратился к этому вопросу.^[12][163] Анализ результатов через три года после завершения исследования показывает, что цетуксимаб уступает цисплатину.^[170] Одновременная химиотерапия также превосходит только химиотерапию (индукционная химиотерапия) с последующим излучением.^[165][12] Цетуксимаб не дает никаких преимуществ при добавлении к цисплатину в сочетании с радиацией.^[142] Хотя химиолучевая терапия стала стандартом лечения на основании клинических испытаний и, в частности, метаанализ, последующий популяционное исследование пациентов с OPC не указали на преимущества добавления химиотерапии к лучевой терапии ни при HPV + OPC, ни при HPV-OPC,^[171] и значительные опасения по поводу дополнительной токсичности.^[172]

Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией также играет роль в послеоперационном периоде (адъювантная терапия).^[173] Обычно он используется там, где патология резецированного образца указывает на особенности, связанные с высоким риском локорегионального рецидива (например, экстракапсулярное расширение через пораженные лимфатические узлы или очень близкие края). Он показал улучшенную выживаемость без болезней и местно-региональный контроль в двух очень похожих клинических испытаниях у пациентов с таким высоким риском, EORTC 22931 (1994–2000)^[111] и RTOG 9501 (1995–2000).^{[l][м][n][174][175][176]} Однако для пациентов с ВПЧ + OPC такое экстракапсулярное распространение не является неблагоприятным фактором.^{[177][178][179]} и добавление химиотерапии к лучевой терапии в этой группе не дало никаких дополнительных преимуществ.^[178] Поскольку размер образца для выявления преимущества выживания является большим, учитывая небольшое количество событий в этой группе, эти исследования могли быть слабый и вопрос о полезности добавления химиотерапии рассматривается в рандомизированном клиническом исследовании (ADEPT) с двухлетним локально-региональным контролем и выживаемостью без болезни в качестве конечной точки.^[o] Добавление химиотерапии к лучевой терапии увеличивает острую и позднюю токсичность. В исследовании GORTEC химиотерапия с доцетаксел обеспечивало улучшение выживаемости и локорегионального контроля при местнораспространенном ОРЗ, но было связано с усилением мукозита и потребностью в питании посредством гастростомы.^[180] В этом контексте химиотерапия и лучевая терапия связаны с риском смерти 3–4%.^[181] Неясно, компенсируется ли добавленная токсичность добавления химиотерапии к лучевой терапии значительным клиническим преимуществом в борьбе с заболеванием и выживаемости.^[12]

Считается, что пациенты с HPV + OPC лучше получают лучевую терапию и сопутствующие цетуксимаб лечение, чем пациенты HPV-OPC, получающие такое же лечение,^[182] и что радиация и цисплатин вызывают иммунный ответ против антигенный опухоль, которая усиливает их действие на раковые клетки.^[49] Хотя частота положительных результатов на ВПЧ низка (10–20%), преимущество для ВПЧ + OPC было замечено в испытаниях цетуксимаба и панитумумаб, аналогичное средство против EGFR, но не последовательное взаимодействие с лечением, хотя HPV + OPC, по-видимому, не приносит такой пользы, как HPV-OPC, для терапии второй линии против EGFR, возможно, из-за более низкой экспрессии EGFR в HPV + OPC .^[169]

Выбор тактики лечения

В отсутствие высококачественных доказательств, сравнивающих первичный хирургический доступ с другими методами, решения принимаются на основе рассмотрения таких факторов, как адекватное хирургическое вмешательство и анатомически благоприятные особенности для адекватной резекции, функции после лечения и качество жизни. Такой отбор пациентов может позволить им избежать осложнений, связанных с дополнительным адъювантным лечением. При отсутствии благоприятных хирургических особенностей основным методом выбора остается лучевая терапия с химиотерапией или без нее. Характеристики опухоли, которые благоприятствуют нехирургическому подходу, включают инвазию основания языка до степени, требующей резекции 50% или более языка, вовлечение крыловидных мышц, распространение в парафарингеальный жир примыкающий к сонная артерия, поражение нижней челюсти или верхняя челюсть или вторжение превертебральное пространство.^[12]

Адекватность хирургического резекция является основным фактором, определяющим роль послеоперационной адъювантной терапии. При наличии положительная маржа при патологическом обследовании большинство онкологов-радиологов рекомендуют облучение первичного очага и одновременную химиотерапию. Отрицательная граница с большей вероятностью будет лечиться более низкими дозами и меньшим объемом лечения. Также удаление объемной опухоли может позволить снизить дозировку для соседних не вовлеченных глоточных структур и, следовательно, уменьшить влияние на нормальные глотание.^[75][12]

Исходы рака (местный контроль, региональный контроль и выживаемость) при трансоральной резекции с последующей адъювантной терапией сопоставимы с первичной химиолучевой терапией.^{[101][97][138]} так что решения о лечении больше зависят от связанной с лечением заболеваемости, функционального результата и качества жизни. Также необходимо принимать во внимание факторы пациента, в том числе общую исходную функциональность, историю курения, риск анестезии, функцию ротоглотки, глотание и защиту дыхательных путей и возможность реабилитации. Не менее важны предпочтения пациента. Многие клинические испытания проводятся с упором на деинтенсификацию, часто с риском стратификация, например Низкий, средний и высокий риск (см. Fundakowski and Lango, Table I).^[12][п]

Клинические решения также принимают во внимание заболеваемость, особенно если исходы рака сопоставимы, например, хирургическое вмешательство связано с риском кровотечения от 5 до 10% и риском смертельного послеоперационного кровотечения 0,3%.^{[102][183][98][99]} Хирургия также может быть осложнена: дисфагия, и хотя большинство пациентов могут выдерживать диету в первый послеоперационный день, сообщается, что длительное использование зонда для кормления достигает 10%.^{[107][98][99]} Пациентам с более крупными опухолями, поражением корня языка и нуждающимися в послеоперационной адъювантной терапии с большей вероятностью потребуется длительный зонд для кормления.^[184][185] В целом функции и качество жизни кажутся относительно одинаковыми при хирургическом вмешательстве с послеоперационным облучением и первичной химиолучевой терапии.^{[186][187][12]} но пациенты с HPV + OPC, как правило, имеют лучшее качество жизни на момент постановки диагноза, чем HPV-OPC, но могут нести большую потерю после лечения.^[188]

Анатомические особенности могут также диктовать предпочтение хирургическому или нехирургическому подходу. Например тризм, громоздкий язык, ограниченное удлинение шеи, выступающие зубы, нижнечелюстной тор (костный рост на нижней челюсти) или ограниченная ширина нижней челюсти - все это относительные противопоказания к операции.^[100] Соображения, связанные с опухолью, включают вторжение в нижнюю челюсть, основание черепа обширное поражение гортани или более половины основания языка.^[101] Технические соображения при предложении хирургического вмешательства в качестве основного метода включают предполагаемую возможность достижения адекватных границ резецированного образца и степень возникающего дефекта, поскольку близкие или положительные границы могут привести к последующей адъювантной терапии для достижения контроля над заболеванием, что в результате приведет к увеличению заболеваемости. . Затраты сложно оценить, но одно исследование в США, основанное на оценках 25% всех пациентов с OPC, получавших только операцию, и 75% операции с последующей адъювантной терапией, с использованием критериев NCCN, обнаружили, что этот подход был дешевле, чем первичное химиолучевое лечение.^{[189][190][191]}

Заболевание на ранней стадии^[q] ассоциируется с относительно благоприятным исходом, для которого рекомендуется однократная терапия, выбор зависит от локализации и доступности опухоли. Например, односторонние опухоли миндалин или основания языка обычно лечат трансоральной резекцией и выборочной ипсилатеральной диссекцией шеи.С другой стороны, большое поражение языка по средней линии потребует двустороннего рассечения шеи, но при отсутствии того, что считается неблагоприятной патологией (положительные края, экстракапсулярное расширение), вероятно, будет лечиться только хирургическим вмешательством или облучением, включая ипсилатеральные или двусторонние поля излучения шеи. с хирургическим вмешательством в тех случаях, когда вероятность адъювантной терапии низкая.^[12]

Но многие HPV + OPC присутствуют с поражением лимфатических узлов шеи и, следовательно, на более высокой стадии заболевания, обычно называемой местно-распространенным заболеванием. Эту группу в основном лечат комбинированной терапией, за исключением одной из наиболее благоприятных подгрупп с небольшими первичными опухолями и поражением лимфатических узлов, ограниченным одним узлом размером не более 3 см, что, как уже отмечалось, считается заболеванием на ранней стадии. Три основных варианта местнораспространенного, но операбельного заболевания: резекция, рассечение шеи и адъювантная терапия; химиолучевое (с возможным спасательная операция); индукционная химиотерапия с последующей лучевой или химиолучевой терапией. Однако последний вариант не получил поддержки в клинических испытаниях, в которых он проводился.^[р] В первую очередь при хирургическом вмешательстве при местнораспространенном заболевании необходимо получить адекватные отрицательные границы и избавить пациента от послеоперационной химиолучевой терапии. Но это должно быть сбалансировано с учетом болезненности и функциональной потери из-за обширной резекции, особенно там, где поражено основание языка. Чтобы избежать таких заболеваний, предпочтительнее первичное химиолучевое лечение. При лечении местнораспространенного заболевания необходимо учитывать лечение заболеваний шейных лимфатических узлов. Руководящие принципы для всех OPC предписывают проводить послеоперационную химиолучевую терапию для экстракапсулярного расширения. При явном заболевании шеи первоначально обычно назначают первичную химиолучевую терапию.^[12]

Предпочтения пациентов

Текущие рекомендации основаны на данных для OPC в целом, поэтому пациенты обычно получают лечение независимо от статуса HPV, однако многие клиницисты и исследователи рассматривают возможность деинтенсификации.^[194] Вполне вероятно, что лечение этого состояния будет продолжать развиваться в направлении деинтенсификации, чтобы минимизировать потерю функции, но поддерживать контроль над заболеванием.^[195] В отсутствие конкретных клинических испытаний и руководств необходимо учитывать предпочтения пациентов, чтобы минимизировать краткосрочную и долгосрочную токсичность и функциональную потерю, а также оптимизировать качество жизни, учитывая часто наблюдаемую длительную выживаемость.^[12] Это может включать изучение ценностей пациентов в отношении компромиссы борьбы с болезнями против побочных эффектов лечения. Пациенты, получившие СРТ в качестве основного метода лечения OPC, придают большое значение выживаемости и, хотя соглашаются с тем, что деинтенсификация желательна, не желают жертвовать большим преимуществом выживаемости в пользу более низкой токсичности, хотя с большей вероятностью откажутся от химиотерапии, чем согласятся с уменьшенным излучением.^[196]

Карцинома неизвестной первичной

В некоторых ситуациях HPV + OPC может присутствовать в шейных лимфатических узлах, но не иметь явного заболевания первичной опухоли (T0 N1-3) и поэтому классифицируется как Плоскоклеточный рак неизвестного первичного происхождения. Встречается у 2-4% пациентов с метастатическим раком в шейные узлы. Частота выявления ВПЧ-положительности увеличивается с той же скоростью, что и в случае OPC. В таких ситуациях резекция язычной и небной миндалин вместе с рассечением шеи может быть диагностической и представлять собой достаточное вмешательство, поскольку частота рецидивов низкая.^{[197][198][199][200][201][12]}

Прогноз

Присутствие ВПЧ в опухоли было признано важным фактором для прогнозирования выживаемости с 1990-х годов.^[202]

Сравнение с ВПЧ-отрицательным раком ротоглотки

Статус опухоли ВПЧ тесно связан с положительным терапевтическим ответом и выживаемостью по сравнению с ВПЧ-отрицательным раком, независимо от выбранного метода лечения и даже после корректировки стадии.^[203] В то время как пациенты HPV + OPC имеют ряд благоприятных демографический По сравнению с пациентами с HPV-OPC, такие различия составляют лишь около десяти процентов разницы в выживаемости, наблюдаемой между двумя группами.^[11] Сообщается, что при раке ВПЧ + частота ответа превышает 80%, а трехлетняя выживаемость без прогрессирования составляет 75–82% и 45–57% соответственно для рака ВПЧ + и ВПЧ- и со временем улучшается.^{[12][204][205][206]} Вполне вероятно, что HPV + OPC по своей природе менее злокачественен, чем HPV-OPC, поскольку пациенты, получавшие только хирургическое лечение, имеют лучшую выживаемость после корректировки для стадии.^[11]

Детерминанты выживания

В RTOG клиническое исследование 0129,^[s] в котором все пациенты с запущенным заболеванием получали лучевую и химиотерапию, ретроспективный анализ (рекурсивно-секционирующий анализ, или RPA) через три года определили три группы риска для выживания (низкий, средний и высокий) на основе статуса ВПЧ, курения, стадии T и стадии N (увидеть Ang et al., Рис. 2).^[156] Статус ВПЧ был основным фактором выживания, за ним следовали история курения и стадия. 64% были ВПЧ + и все относились к группе низкого и среднего риска, а все некурящие пациенты с ВПЧ + относились к группе низкого риска. 82% пациентов с ВПЧ + были живы через три года по сравнению с 57% пациентов с ВПЧ, что на 58% снижает риск смерти.^[т][156] Локорегиональная недостаточность также ниже у ВПЧ +, составляя 14% по сравнению с 35% для ВПЧ-.^[159]

Детерминанты прогрессирования болезни

Положительный результат на ВПЧ снижает риск прогрессирования заболевания и смерти на 50–60%, однако употребление табака является независимым негативным прогностическим фактором.^[156][207] Объединенный анализ пациентов с HPV + OPC и HPV-OPC с прогрессированием заболевания в исследованиях RTOG 0129 и 0522 показал, что, хотя меньше HPV + OPC испытали прогрессирование заболевания (23 против 40%), медиана время до прогрессирования заболевания после лечения было аналогичным (8 месяцев). Большинство (65%) рецидивов в обеих группах произошли в течение первого года после лечения и были локорегиональными. Хотя частота неудач на противоположной шее после лечения только одной стороны составляет 2,4%, частота единичных рецидивов на противоположной шее составляет 1,7%, и это происходило в основном там, где первичная опухоль затрагивала срединную линию. Однако частота неудач на противоположной стороне шеи также выше для HPV +.^[208] Из тех, которые повторяются в этом месте, почти все были успешно вылечены (спасены) дальнейшим местным лечением противоположной шеи.^[132]

Детерминанты частоты метастазов

ВПЧ + не снижает частоту метастазов (около 45% пациентов, у которых наблюдается прогрессирование), которые преимущественно попадают в легкие (70%), хотя в некоторых исследованиях сообщается о более низкой частоте.^[209][160] с частотой 3-летних отдаленных рецидивов около 10% для пациентов, получавших первичную лучевую терапию или химиолучевую терапию.^[210] Даже в случае рецидива или метастазов положительный статус на ВПЧ дает преимущество.^{[12][209][211]}Напротив, употребление табака является независимым негативным прогностическим фактором с пониженным ответом на терапию,^[156][207] увеличение частоты рецидивов заболевания и снижение выживаемости.^[212] Негативные эффекты курения усиливаются с увеличением количества выкуриваемых, особенно если количество выкуриваемых превышает 10 пачка лет.^[156][207]

Предикторы выживания

После химиолучевой терапии

Для пациентов, таких как те, кто лечился на RTOG 0129 с помощью первичной химиолучевой терапии, подробно номограммы были получены из этого набор данных в сочетании с RTOG 0522, что позволяет прогнозировать результат на основе большого количества переменные. Например, 71-летний выпускник средней школы, состоящий в браке с статус производительности (PS) 0, и без потери веса или анемия и T3N1 HPV + OPC, как ожидается, будет иметь выживаемость без прогрессирования 92% через 2 года и 88% через 5 лет. 60-летний не состоящий в браке выпускник средней школы с PS 1, потерей веса и анемией и T4N2 HPV + OPC ожидает, что выживаемость составит 70% через два года и 48% через пять лет.^[213]

После операции

Менее подробная информация доступна для тех, кто лечился преимущественно хирургическим путем, для которых доступно меньше пациентов,^[120] а также низкая частота рецидивов (7–10%), но функции, которые традиционно использовались для прогнозирования прогноза при других формах рака головы и шеи, оказались менее полезными при ВПЧ + OPC.^[51] Этих пациентов часто разделяют на три группы риска:^[92]

• Низкий риск: отсутствие неблагоприятных патологических особенностей.
• Средний риск: первичная, периневральная или лимфоваскулярная инвазия T3 – T4, N2 (AJCC 7)^[а]
• Высокий риск: положительная маржа, ECE

Развитие других видов рака

У пациентов с ВПЧ + OPC вероятность развития других видов рака ниже, чем у других пациентов с раком головы и шеи.^[30] Возможное объяснение благоприятного воздействия ВПЧ + - «более низкая вероятность возникновения амплификации гена 11q13, которая считается фактором, лежащим в основе более быстрого и более частого рецидива заболевания».^[14] Наличие мутации TP53, маркера HPV-OPC, связано с худшим прогнозом.^[8] Считается, что высокая степень окрашивания p16 лучше, чем анализ ПЦР на ВПЧ, для прогнозирования ответа на лучевую терапию.^[63]

Региональный рецидив после операции

Риск рецидива регионального рака после рассечения шеи часто оценивается.^[163] из большой серии, основанной на всех плоскоклеточных раках верхних дыхательных путей. В этой серии общие риски через три года по патологической стадии (AJCC 7) были:^[214]

• pN0 4,7%
• pN1 4,9%
• pN2 12,1%

Эпидемиология

В 2015 году плоскоклеточный рак области головы и шеи был пятым по распространенности раком, помимо рака кожи, во всем мире, с ежегодной заболеваемостью 600 000 случаев и около 60 000 случаев ежегодно в США и Европе.^[215] Глобальный заболеваемость рака глотки в 2013 г. оценивалось в 136 000 случаев.^{[12][216][217]} На 2008 год Глобальное бремя болезней для OPC в 2008 г. оценивается в 85 000 случаев, из которых 22 000 были связаны с ВПЧ, a относимая доля населения (PAF) 26%. Из них 17000 мужчин и 4400 женщин, 13000 (60%) были в возрасте от 50 до 69 лет, и большинство случаев (15000) приходилось на развитые регионы в сравнении с развивающиеся регионы (6,400).^[218][2] Стандартизированные по возрасту коэффициенты заболеваемости (ASR) значительно различаются в зависимости от региона и страны (увидеть de Martel et al., 2017 рис. 2б).^[218] ASR в 2012 году были самыми высокими в Европе (Венгрия 3,0) и Северной Америке (Соединенные Штаты 1,7), но намного ниже в Африке (≤ 0,3), Азии (≤ 0,6), Латинской Америке (≤ 0,4) и Океания (≤ 0,2) (кроме Австралазия, Австралия 0,9).^[219][218] Расчетное среднее количество случаев и ASR для США в период 2008–2012 гг. Составляло 15 738 и 4,5 соответственно. HPV + OPC был гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин (12 638, 7,6 и 3100, 1,7). Возрастная группа с самой высокой заболеваемостью составляла 60–69 лет, и была выше в Кавказцы чем в других гонках.^[220]

Пациенты с ВПЧ + OPC обычно моложе, чем пациенты с ВПЧ в целом.^[221] Клиническая картина также меняется от «типичного» пациента с раком головы и шеи с преклонным возрастом и серьезными заболеваниями. употребление веществ.^[12] Напротив, пациенты с ВПЧ + раком моложе (4–6-е десятилетия), мужчины (соотношение 8: 1), которые не курили или не курили в анамнезе, как правило, европеоидной расы, имеют более высокий уровень образования, женаты и имеют более высокий доход.^[222] Факторы риска HPV-OPC и HPV + OPC, как правило, независимы, за исключением курения, которое оказывает неблагоприятное воздействие на оба.^[11] Характеристики презентации также различаются между HPV + и HPV- OPC. Опухоли HPV + имеют меньшие первичные очаги (менее 4 см), но более развитую узловую болезнь, что приводит к более высокой стадии TNM. Это, в свою очередь, может привести к переоценке тяжести заболевания.^[223][224]

Тенденции

Наблюдается глобальная тенденция к увеличению заболеваемости OPC, особенно в Северной Америке и Северной Европе, но даже на Тайване, где наблюдается очень высокий уровень всех видов рака головы и шеи, показатели OPC росли быстрее между 1995 и 2009 годами, чем любое другое место рака.^[225][226] Глобальное бремя HPV + OPC увеличилось с 22 000 в 2008 г. до 29 000 к 2012 г., а PAF с 26% до 31%,^[218] и считается эпидемия.^[44] В США в 2008 г. оценочное количество случаев заболевания составило 12 410 человек.^[227] 13 930 в 2013^[228] и 17000 на 2017 год.^[229] Из этих случаев рак HPV + увеличивался по сравнению с раком HPV, но увеличение HPV + OPC превышает снижение HPV-OPC, что приводит к общему увеличению OPC.^[11] Рост заболеваемости раком глотки контрастирует с незначительным снижением других видов рака головы и шеи.^[230] В результате самый распространенный рак головы и шеи сместился с гортань к ротоглотке.^[120] Обследование в 23 странах в период с 1983 по 2002 год показало рост плоскоклеточного рака ротоглотки, который был особенно заметен у молодых мужчин в экономическом отношении. развитый страны.^[217][12] В Соединенном Королевстве заболеваемость раком полости рта и ротоглотки у мужчин выросла на 51%, с 7/100 000 до 11/100 000 в период с 1989 по 2006 гг.^[230] В США растет число случаев рака ротоглотки, связанного с ВПЧ.^[231] В начале 1980-х на ВПЧ + приходилось только 7,5% случаев в США, но к 2016 году это было 70%.^{[12][232][233][234]} возможно, в результате изменения сексуального поведения, снижения популярности тонзиллэктомий, улучшения рентгенологической и патологической оценки и изменений в классификации.^{[235][236][237]} Рак миндалин и ротоглотки увеличился среди мужчин в период с 1975 по 2004 год, несмотря на сокращение курения.^[238] HPV-OPC снизился с уменьшением количества курящих с 1988 по 2004 год, в то время как HPV + OPC увеличивался почти на 7,5% в год с примерно 16% всех случаев OPC в начале 1980-х годов до почти 70% в 2004 году.^[222][239] Снижение курения может быть связано с уменьшением доли ВПЧ-отрицательных раковых заболеваний, в то время как изменения в сексуальной активности могут отражаться в увеличении доли ВПЧ-положительных раковых заболеваний.^[222] В последнее время в США OPC, связанный с HPV, составляет около 60% случаев OPC.^[159][240] по сравнению с 40% в предыдущем десятилетии.^[230] К 2007 году в США заболеваемость общим ОРЗ, включая не связанный с ВПЧ, составляет 3,2 случая на 100 000 мужчин в год и 1,9 случая на 100 000 представителей всех полов в год.^[241] Это делает HPV + OPC одним из пяти видов рака, заболеваемость которым в США увеличилась с 1975 года.^[242] Наибольший рост заболеваемости произошел у пациентов в возрасте до 50 лет.^[243]

Увеличение заболеваемости OPC, ассоциированным с ВПЧ, также наблюдается в других странах, например Швеция, в 2007 г. заболеваемость раком миндалин составила более 80%,^[244][245] Финляндия^[246] и Чехия.^[247] Партнеры пациентов с ВПЧ-положительным раком ротоглотки, по-видимому, не имеют повышенного риска оральной инфекции ВПЧ по сравнению с населением в целом.^[248] В Австралии заболеваемость ВПЧ-ассоциированным ОПЗ составила 1,56 случая на 100 000 мужчин в год (2001–2005 гг.), Увеличившись с 19% (1987–90 гг.) До 47% (2001–05 гг.) И 63,5% (2006–2010 гг.).^[249][40] В Канаде процент случаев OPC, связанных с ВПЧ, увеличился с 47% в 2000 году до 74% в 2012 году.^[250]

Смотрите также

• Осведомленность и профилактика ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки

Заметки

использованная литература

Список используемой литературы

внешние ссылки