WikiDer > Нелфинавир

Nelfinavir
Нелфинавир
Нелфинавир structure.svg
Нелфинавир мяч-и-клюшка.png
Клинические данные
Торговые наименованияВирасепт
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa697034
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНеуверенный; увеличивается при приеме с едой[1]
Связывание с белками>98%
МетаболизмПеченочный CYP в том числе CYP3A4 и CYP2C19
Устранение период полураспада3,5–5 часов
Экскрециякал (87%), моча (1-2%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC32ЧАС45N3О4S
Молярная масса567.79 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Температура плавления349,94 ° С (661,89 ° F)
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Нелфинавир (NFV; название бренда Вирасепт) является антиретровирусный препарат используется при лечении Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Нелфинавир относится к классу препаратов, известных как ингибиторы протеазы (ИП) и подобные другие ИП почти всегда используются в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Было показано, что нелфинавир лечит коронавирус SARS и проходит испытания для лечения COVID-19.

Нелфинавир - пероральный биодоступный вирус иммунодефицита человека. Протеаза ВИЧ-1 ингибитор (Ki = 2 нМ) и широко назначается в сочетании с ВИЧ ингибиторы обратной транскриптазы для лечения ВИЧ-инфекции.[2]

Он был запатентован в 1992 году и разрешен для использования в медицине в 1997 году.[3]

Токсичность

Общие (> 1%) побочные эффекты включают: резистентность к инсулину, гипергликемия и липодистрофия.[4]

Нелфинавир может вызывать ряд побочных эффектов. Метеоризм, понос или боли в животе являются обычным явлением (т.е. испытывают более одного из ста пациентов). Утомляемость, мочеиспускание, сыпь, язвы во рту или гепатит - менее частые эффекты (от одного из тысячи до одного из ста пациентов). Нефролитиаз, артралгия, лейкопения, панкреатит или аллергический реакции могут возникать, но встречаются редко (менее одного из тысячи пациентов).

Другая биоактивность

Противовирусное средство

Нелфинавир подавляет созревание и экспорт вируса простого герпеса 1[5] и вирус саркомы Капоши.[6]

Потенциальная противораковая активность

С 2009 года нелфинавир исследуется на предмет потенциального использования в качестве противоракового средства.[7] При применении к раковым клеткам в культуре (in vitro), он может подавлять рост различных типов рака и вызывать гибель клеток (апоптоз).[8] Когда нелфинавир давали лабораторным мышам с опухолями простаты или головного мозга, он мог подавить рост опухоли у этих животных.[9][10] На клеточном уровне нелфинавир оказывает множество эффектов, подавляя рост рака; двумя основными из них являются подавление Сигнальный путь Akt / PKB и активация эндоплазматический ретикулум стресс с последующим развернутый белковый ответ.[11]

В Соединенных Штатах Америки проводится (или уже завершено) около трех десятков клинических испытаний, чтобы определить, эффективен ли нелфинавир в качестве терапевтического средства против рака у людей.[12] В некоторых из этих исследований нелфинавир используется отдельно в виде монотерапии, тогда как в других он используется в сочетании с другими методами лечения рака, такими как хорошо зарекомендовавшие себя химиотерапевтические средства или радиационная терапия.

По состоянию на апрель 2016 г., клинических исследований фазы 3 не зарегистрировано.[13]

Антивирулентная активность

Было обнаружено, что нелфинавир и простые производные подавляют выработку фактор вирулентности стрептолизин S, а цитолизин произведенный человеком возбудитель Streptococcus pyogenes.[14] Нелфинавир и эти родственные молекулы не выявляли антибиотик активности, но также подавлял производство других биологически активных молекул, в том числе плантазолицин (антибиотик), листериолизин S (цитолизин) и клостридиолизин S (цитолизин) другими бактерии.[14]

Взаимодействия

Профиль взаимодействия Нелфинавира аналогичен профилю взаимодействия других ингибиторы протеазы. Большинство взаимодействий происходит на уровне Цитохром P450 изоферменты 3A4 и CYP2C19, с помощью которого метаболизируется нелфинавир.

Фармакология

Нелфинавир следует принимать во время еды. Прием препарата с пищей снижает риск понос как побочный эффект.

Механизм действия

Нелфинавир - это ингибитор протеазы: подавляет ВИЧ-1 и протеазы ВИЧ-2. Протеаза ВИЧ - это аспартат протеаза который расщепляет молекулы вирусного белка на более мелкие фрагменты, и он жизненно важен как для репликации вируса внутри клетки, так и для высвобождения зрелых вирусных частиц из инфицированной клетки. Нелфинавир - конкурентный ингибитор[4] (2 нМ), который предназначен для прочного связывания и не расщепляется из-за присутствия гидроксильной группы в отличие от кетогруппы в миметике среднего аминокислотного остатка, который в противном случае был бы S-фенилцистеином. Все ингибиторы протеазы связываются с протеазой, точный способ связывания определяет, как молекула ингибирует протеазу. Способ связывания нелфинавира с ферментом может быть достаточно уникальным, чтобы снизить перекрестную резистентность.[требуется разъяснение] между ним и другими ИП. Кроме того, не все ИП ингибируют протеазы как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

История

Нелфинавир был разработан Agouron Pharmaceuticals в рамках совместного предприятия с Eli Lilly and Company.[15] Agouron Pharmaceuticals была приобретена Warner Lambert в 1999 году и теперь является дочерней компанией Pfizer. Он продается в Европе Хоффман-Ла Рош и в другом месте ViiV Здравоохранение.

В Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для терапевтического использования 14 марта 1997 г.[нужна цитата] делая это двенадцатым[нужна цитата] одобренные антиретровирусные препараты. Первый запущенный продукт оказался самым крупным[нужна цитата] «запуск биотехнологий» в истории фармацевтической промышленности, в результате чего объем продаж за первый полный год превысил 335 миллионов долларов США.[нужна цитата] Агурон патент Срок действия препарата истек в 2014 году.

6 июня 2007 г. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения и Европейское агентство по лекарствам[16] выставить предупреждение с просьбой отозвать любое лекарство, находящееся в обращении, потому что некоторые партии могли быть загрязнены потенциально вызывающими рак химическими веществами.

Синтез

Синтез нелфинавира:[17]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ «Вирасепт (нелфинавир мезилат) в таблетках и пероральном порошке для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF). ViiV Healthcare Company. Парк Исследований Треугольника, NC 27709. Получено 23 ноября 2015.
  2. ^ Zhang KE, Wu E, Patick AK, et al. (Апрель 2001 г.). «Циркулирующие метаболиты ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека нелфинавира в организме человека: структурная идентификация, уровни в плазме и противовирусная активность». Антимикробный. Агенты Chemother. 45 (4): 1086–93. Дои:10.1128 / AAC.45.4.1086-1093.2001. ЧВК 90428. PMID 11257019.
  3. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 510. ISBN 9783527607495.
  4. ^ а б Шим, JS; Лю, JO (2014). "Последние достижения в репозиционировании лекарств для открытия новых противораковых препаратов". Int. J. Biol. Наука. 10 (7): 654–63. Дои:10.7150 / ijbs.9224. ЧВК 4081601. PMID 25013375.
  5. ^ Амбиндер, Ричард Ф .; Деннис, Филипп А .; Гибсон, Уэйд; Ширли, Кортни М .; Desai, Prashant J .; Калу, Нене Н. (15 мая 2014 г.). «Нелфинавир ингибирует созревание и экспорт вируса простого герпеса 1». Журнал вирусологии. 88 (10): 5455–5461. Дои:10.1128 / JVI.03790-13. ЧВК 4019105. PMID 24574416 - через jvi.asm.org.
  6. ^ Виейра, Джеффри; Лагунов, Майкл; Каспер, Кори; Кори, Лоуренс; Geballe, Adam P .; Грей, Мэтью; Гачелет, Элиора; Икома, Минако; Карлссон, Жаклин; Гантт, Сорен (1 июня 2011 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ, нелфинавир, ингибирует репликацию вируса герпеса, связанного с саркомой Капоши, in vitro». Противомикробные препараты и химиотерапия. 55 (6): 2696–2703. Дои:10.1128 / AAC.01295-10. ЧВК 3101462. PMID 21402841 - через aac.asm.org.
  7. ^ Чоу В.А., Цзян Ц., Гуань М. (2009). «Препараты против ВИЧ для лечения рака: назад в будущее?». Ланцет Онкол. 10 (1): 61–71. Дои:10.1016 / S1470-2045 (08) 70334-6. PMID 19111246.
  8. ^ Gills, JJ; Лопикколо, Дж; Цурутани, Дж; Сапожник, RH; Best, CJM; Abu-Asab, MS; Borojerdi, J; Warfel, NA; и другие. (Сентябрь 2007 г.). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противораковое средство широкого спектра действия, которое вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo». Клинические исследования рака. 13 (17): 5183–94. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161. PMID 17785575.
  9. ^ Пырко П., Кардош А., Ван В., Сюн В., Шенталь А. Х., Чен Т.С. (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают смерть от злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума». Исследования рака. 67 (22): 10920–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796. PMID 18006837.
  10. ^ Ян, Y; Икезоэ, Т; Такеучи, Т; Адачи, Й; Оцуки, Y; Такеучи, S; Кёффлер, HP; Тагучи, Х (июль 2005 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ-1 вызывает остановку роста и апоптоз клеток LNCaP рака предстательной железы человека in vitro и in vivo в сочетании с блокадой андрогенного рецептора STAT3 и передачи сигналов AKT». Наука о раке. 96 (7): 425–33. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2005.00063.x. PMID 16053514. S2CID 44702882.
  11. ^ Колтай Т. (2015). «Нелфинавир и другие ингибиторы протеазы при раке: механизмы, участвующие в противоопухолевой активности». F1000Res. 4 (2): 9. Дои:10.12688 / f1000research.5827.2. ЧВК 4457118. PMID 26097685.
  12. ^ "Поиск: рак нелфинавира - Список результатов - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov.
  13. ^ "Поиск: Нелфинавир - Фаза 3 - Список результатов - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov.
  14. ^ а б Максон Т., Дин С.Д., Моллой Э.М., Кокс К.Л., Маркли А.Л., Ли С.В., Митчелл Д.А. (2015). «Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют выработку стрептолизина S». ACS Химическая биология. 10 (5): 1217–26. Дои:10.1021 / cb500843r. ЧВК 4574628. PMID 25668590.
  15. ^ Kaldor SW, Kalish VJ, et al. (1997). «Вирасепт (мезилат нелфинавира, AG1343): мощный пероральный биодоступный ингибитор протеазы ВИЧ-1». Журнал медицинской химии. 40 (24): 3979–3985. Дои:10.1021 / jm9704098. PMID 9397180.
  16. ^ пресс-релиз от Европейское агентство по лекарствам относительно возможного генотоксического загрязнения этилмезилатом
  17. ^ «Наркотики будущего», том 22, выпуск 4, апрель 1997 г .; Нелфинавир мезилат. Противовирусное средство от СПИДа, ингибитор протеазы ВИЧ-1. X. Rabasseda, A.M. Мартель, Х. Кастанер.
  • Пай, В.Б .; Нахата, MC (март 1999 г.). «Нелфинавир мезилат: ингибитор протеазы». Летопись фармакотерапии. 33 (3): 325–39. Дои:10.1345 / aph.18089. PMID 10200859. S2CID 24066955.
  • Бардсли-Эллиот, А; Плоскер, Г.Л. (март 2000 г.). «Нелфинавир: обновленная информация о его применении при ВИЧ-инфекции». Наркотики. 59 (3): 581–620. Дои:10.2165/00003495-200059030-00014. PMID 10776836.