WikiDer > PSMD8
26S протеасома, не регулирующая АТФаза субъединица 8 является фермент что у людей кодируется PSMD8 ген.[5][6]
Функция
Протеасома 26S представляет собой мультикаталитический протеиназный комплекс с высокоупорядоченной структурой, состоящей из 2 комплексов, ядра 20S и регулятора 19S. Ядро 20S состоит из 4 колец по 28 неидентичных субъединиц; 2 кольца состоят из 7 альфа-субъединиц и 2 кольца состоят из 7 бета-субъединиц. Регулятор 19S состоит из основания, которое содержит 6 субъединиц АТФазы и 2 субъединицы не АТФазы, и крышки, которая содержит до 10 субъединиц не АТФазы. Протеасомы в высокой концентрации распределяются по эукариотическим клеткам и расщепляют пептиды в АТФ / убиквитин-зависимом процессе нелизосомного пути. Важной функцией модифицированной протеасомы, иммунопротеасомы, является процессинг пептидов MHC класса I. Этот ген кодирует не АТФазную субъединицу регулятора 19S. Псевдоген был идентифицирован на хромосоме 1.[6]
Клиническое значение
Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических вмешательства. Совсем недавно были предприняты дополнительные усилия по рассмотрению протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.
Протеасомы образуют ключевой компонент для убиквитин-протеасомная система (UPS) [7] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами в регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[8] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[9][10] сердечно-сосудистые заболевания,[11][12][13] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[14] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[15]
Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[16] болезнь Паркинсона[17] и Болезнь Пика,[18] Боковой амиотрофический склероз (ALS),[18] болезнь Хантингтона,[17] Болезнь Крейтцфельдта-Якоба,[19] болезни мотонейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[20] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[21] В рамках убиквитин-протеасомная система (UPS) протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной ишемический травма, повреждение,[22] гипертрофия желудочков[23] и Сердечная недостаточность.[24] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[25] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, ABL). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[14] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[26] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (RA) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров.[27]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000099341 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030591 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Коминами К., ДеМартино Г. Н., Мумау С. Р., Слотер Калифорния, Симбара Н., Фудзимуро М., Йокосава Н., Хисамацу Н., Танахаши Н., Симидзу Ю. (июль 1995 г.). «Nin1p, регуляторная субъединица протеасомы 26S, необходим для активации киназы Cdc28p Saccharomyces cerevisiae». Журнал EMBO. 14 (13): 3105–15. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07313.x. ЧВК 394372. PMID 7621825.
- ^ а б «Ген Entrez: протеасома PSMD8 (просома, макропаин), 26S субъединица, не-АТФаза, 8».
- ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК 4037451. PMID 24457024.
- ^ Гольдберг А. Л., Стейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
- ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (январь 2015 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438. S2CID 14103185.
- ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК 4179678. PMID 25324717.
- ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК 4011959. PMID 24380730.
- ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК 4241867. PMID 25133688.
- ^ Ван З.В., Хилл Д.А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК 4317573. PMID 25651176.
- ^ а б Карин М., Дельхас М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
- ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (сентябрь 2015 г.). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК 4886828. PMID 25560147.
- ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E., Marambaud P (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
- ^ а б Чунг К.К., Доусон В.Л., Доусон TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7–14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748. S2CID 2211658.
- ^ а б Икеда К., Акияма Х., Араи Т., Уэно Х., Цучия К., Косака К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660. S2CID 22396490.
- ^ Манака Х, Като Т, Курита К., Катагири Т, Шикама Й, Кудзираи К., Каванами Т, Судзуки И, Нихей К., Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина в спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта – Якоба». Письма о неврологии. 139 (1): 47–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-з. PMID 1328965. S2CID 28190967.
- ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416. S2CID 5780576.
- ^ Майер Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
- ^ Кализа Дж., Пауэлл С.Р. (февраль 2013 г.). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337–49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК 3774499. PMID 23220331.
- ^ Предмор Дж. М., Ван П., Дэвис Ф., Бартолон С., Вестфол М. В., Дайк Д. Б., Пагани Ф., Пауэлл С. Р., Дэй С.М. (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. ЧВК 2857348. PMID 20159828.
- ^ Пауэлл SR (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
- ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасомы при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
- ^ Бен-Нерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406. S2CID 26973319.
- ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T., Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
дальнейшее чтение
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). «Структура и функции протеасом 20S и 26S». Ежегодный обзор биохимии. 65: 801–47. Дои:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
- Goff SP (август 2003 г.). «Смерть от дезаминирования: новая система ограничения хозяина для ВИЧ-1». Ячейка. 114 (3): 281–3. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00602-0. PMID 12914693. S2CID 16340355.
- Сигер М., Феррелл К., Франк Р., Дубиль В. (март 1997 г.). «ВИЧ-1 tat ингибирует 20 S протеасому и ее активацию, опосредованную 11 S». Журнал биологической химии. 272 (13): 8145–8. Дои:10.1074 / jbc.272.13.8145. PMID 9079628.
- Мадани Н., Кабат Д. (декабрь 1998 г.). «Эндогенный ингибитор вируса иммунодефицита человека в лимфоцитах человека преодолевается вирусным белком Vif». Журнал вирусологии. 72 (12): 10251–5. Дои:10.1128 / JVI.72.12.10251-10255.1998. ЧВК 110608. PMID 9811770.
- Саймон Дж. Х., Гаддис, Северная Каролина, Фушье Р. А., Малим М. Х. (декабрь 1998 г.). «Доказательства недавно открытого клеточного фенотипа против ВИЧ-1». Природа Медицина. 4 (12): 1397–400. Дои:10.1038/3987. PMID 9846577. S2CID 25235070.
- Малдер LC, Muesing MA (сентябрь 2000 г.). «Деградация интегразы ВИЧ-1 по пути правила N-конца». Журнал биологической химии. 275 (38): 29749–53. Дои:10.1074 / jbc.M004670200. PMID 10893419.
- Ли Т., Дуан В., Ян Х., Ли М.К., Бте Мустафа Ф., Ли Б.Х., Тео Т.С. (январь 2001 г.). «Идентификация двух белков, S14 и UIP1, которые взаимодействуют с UCH37». Письма FEBS. 488 (3): 201–5. Дои:10.1016 / S0014-5793 (00) 02436-4. HDL:10536 / DRO / DU: 30009147. PMID 11163772. S2CID 40717095.
- Шихи AM, Гэддис NC, Чой JD, Malim MH (август 2002 г.). «Выделение человеческого гена, который подавляет инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif». Природа. 418 (6898): 646–50. Bibcode:2002Натура.418..646С. Дои:10.1038 / природа00939. PMID 12167863. S2CID 4403228.
- Хуанг X, Зайферт У., Зальцманн У., Хенкляйн П., Прейсснер Р., Хенке В., Сийтс А.Дж., Клётцель П.М., Дубиль В. (ноябрь 2002 г.). «Сайт RTP, общий для белка Tat ВИЧ-1 и субъединицы регулятора 11S альфа, имеет решающее значение для их эффектов на функцию протеасом, включая процессинг антигена». Журнал молекулярной биологии. 323 (4): 771–82. Дои:10.1016 / S0022-2836 (02) 00998-1. PMID 12419264.
- Гаддис NC, Чертова Э., Шихи AM, Хендерсон LE, Малим MH (май 2003 г.). «Комплексное исследование молекулярного дефекта в vif-дефицитных вирионах вируса иммунодефицита человека 1 типа». Журнал вирусологии. 77 (10): 5810–20. Дои:10.1128 / JVI.77.10.5810-5820.2003. ЧВК 154025. PMID 12719574.
- Lecossier D, Bouchonnet F, Clavel F, Hance AJ (май 2003 г.). «Гипермутация ДНК ВИЧ-1 в отсутствие белка Vif». Наука. 300 (5622): 1112. Дои:10.1126 / science.1083338. PMID 12750511. S2CID 20591673.
- Чжан Х., Ян Б., Померанц Р. Дж., Чжан С., Аруначалам СК, Гао Л. (июль 2003 г.). «Цитидиндезаминаза CEM15 индуцирует гипермутацию во вновь синтезированной ДНК ВИЧ-1». Природа. 424 (6944): 94–8. Bibcode:2003Натура.424 ... 94Z. Дои:10.1038 / природа01707. ЧВК 1350966. PMID 12808465.
- Мангеат Б., Турелли П., Карон Г., Фридли М., Перрин Л., Троно Д. (июль 2003 г.). «Широкая антиретровирусная защита человеческого APOBEC3G посредством летального редактирования возникающих обратных транскриптов». Природа. 424 (6944): 99–103. Bibcode:2003Натура 424 ... 99М. Дои:10.1038 / природа01709. PMID 12808466. S2CID 4347374.
- Харрис Р.С., Бишоп К.Н., Шихи А.М., Крейг Х.М., Петерсен-Март С.К., Ватт И.Н., Нойбергер М.С., Малим М.Х. (июнь 2003 г.). «Дезаминирование ДНК опосредует врожденный иммунитет к ретровирусной инфекции». Ячейка. 113 (6): 803–9. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00423-9. PMID 12809610. S2CID 544971.
- Харрис Р.С., Шихи А.М., Крейг М.М., Малим М.Х., Нойбергер М.С. (июль 2003 г.). «Дезаминирование ДНК: не только спусковой крючок для диверсификации антител, но и механизм защиты от ретровирусов». Иммунология природы. 4 (7): 641–3. Дои:10.1038 / ni0703-641. PMID 12830140. S2CID 5549252.
- Гу И, Сандквист, Висконсин (июль 2003 г.). «Доброго времени суток». Природа. 424 (6944): 21–2. Bibcode:2003Натура.424 ... 21Г. Дои:10.1038 / 424021a. PMID 12840737. S2CID 4430569.
- Мариани Р., Чен Д., Шрёфельбауэр Б., Наварро Ф., Кёниг Р., Боллман Б., Мюнк С., Нимарк-МакМахон Н., Ландау Н. Р. (июль 2003 г.). «Видоспецифическое исключение APOBEC3G из вирионов ВИЧ-1 с помощью Vif». Ячейка. 114 (1): 21–31. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00515-4. PMID 12859895. S2CID 1789911.