WikiDer > Изомеризация пролина в эпигенетике - Википедия

Proline isomerization in epigenetics - Wikipedia

В эпигенетика, изомеризация пролина эффект, который цис-транс изомеризация из аминокислота пролин есть на регуляция экспрессии генов. Похожий на аспарагиновая кислота, то аминокислота пролин обладает редким свойством занимать оба СНГ и транс изомеры своего пролиловые пептидные связи легко. Пептидил-пролилизомераза, или PPIase, является фермент очень часто связываются с изомеризацией пролина из-за их способности катализировать изомеризацию пролина. PPIases представлены трех типов: циклофилины, FK507-связывающие белки и парвулины.[1] Ферменты PPIase катализировать переход пролина между СНГ и транс изомеры и важны для многочисленных биологических функций, контролируемых и затрагиваемых изомеризацией пролила (т.е. клеточная сигнализация, сворачивание белка, и эпигенетические модификации)[2] Без PPIases пролилпептидные связи будут медленно переключаться между СНГ и транс изомеры, процесс, который может заблокировать белки в неродной структуре, что может повлиять на то, чтобы сделать белок временно неэффективным. Хотя это переключение может происходить само по себе, PPIases ответственны за большую часть изомеризации пролилпептидных связей. Конкретная аминокислота, которая предшествует пролилпептидной связи, также может влиять на конформацию, которую принимает связь. Например, когда ароматный аминокислота связана с пролином, связь более благоприятна для СНГ конформация. Циклофилин А использует «электростатическую ручку» для втягивания пролина в СНГ и транс образования.[3] На большинство этих биологических функций влияет изомеризация пролина, когда один изомер взаимодействует иначе, чем другой, обычно вызывая взаимосвязь активации / дезактивации. Как аминокислота, пролин присутствует во многих белки. Это способствует множеству эффектов, которые изомеризация пролина может иметь в различных биологических механизмах и функциях.

Передача сигналов клетки

Передача клеточных сигналов включает множество различных процессов и белков. Одним из наиболее изученных явлений передачи клеточных сигналов с участием пролина является взаимодействие с p53 и пролилизомеразы, в частности Pin1. Белок p53 вместе с p63 и стр. 73, несут ответственность за внесение изменений в геном исправлены и для предотвращения образования и роста опухоли. Остатки пролина обнаруживаются во всех белках р53, и без фосфорилирования и изомеризации конкретных мотивов серин / треонин-пролин в р53 они не могут контролировать свои гены-мишени. Основные сигнальные процессы, на которые влияет p53: апоптоз и остановка клеточного цикла, оба из которых контролируются специфической изомеризацией пролинов в p53.[4]

История и открытия

Хотя изомеризация белков была известна с 1968 года, когда она была открыта К. Танфордом, изомеризация пролина и его использование в качестве нековалентной модификации гистонового хвоста не были обнаружены до 2006 года Нельсоном и его коллегами.[1][5]

Как модификация гистонового хвоста

Одним из наиболее известных эпигенетических механизмов, в котором играет роль изомеризация пролина, является модификация гистоновых хвостов, в частности, гистон H3. Fpr4 представляет собой PPIase в группе FK507BP, которая проявляет каталитическую активность в положениях пролина 16, 30 и 38 (также обозначаемых как P16, P30 и P38 соответственно) в N-концевой области гистона H3 в Saccharomyces cerevisiae.[1][5][6] Аффинность связывания Fpr4 является самой сильной на сайте P38, за ним следует P30 и затем P16. Однако каталитическая эффективность или увеличение скорости изомеризации наиболее высока при P16 и P30 в равной степени, за которым следует P38, который показывает очень небольшое изменение скорости изомеризации при связывании Fpr4.[6] Гистон H3 имеет важное лизин остаток в позиции 36 (также обозначается K36) на N-концевой хвост который может быть метилированный по Set2, a метилтрансфераза. Метилирование K36 является ключом к нормальному удлинение транскрипции.[5] Из-за близости P38 к K36 может происходить перекрестный обмен между изомеризацией P38 и метилированием K36.[1][5][7] Это означает, что изменения изомера в положении P38 могут влиять на метилирование в положении K36. в СНГ положение, P38 сдвигает гистоновый хвост ближе к ДНК, заполняя область вокруг хвоста. Это может вызвать снижение способности белков связываться с ДНК и с гистоновым хвостом, включая предотвращение метилирования K36 Set2. Кроме того, это движение хвоста может увеличить количество взаимодействий между гистоновым хвостом и ДНК, увеличивая вероятность нуклеосома формирование и потенциально ведущее к созданию структура хроматина высшего порядка. В транс, P38 приводит к противоположным эффектам: позволяя Set2 метилировать K36. Однако Set2 подвергается изомеризации P38 только при создании триметилированного K36 (обычно обозначаемого как K36me3), а не K36me2.[1][8] Fpr4 также связывается с P32 в H4, хотя его эффекты минимальны.[9]

В клетках млекопитающих изомеризация H3P30 взаимодействует с фосфорилирование H3S28 (серин в положении 28 гистона H3) и метилирование H3K27.[1][7] hFKBP25 - это PPIase, гомолог для Fpr4 в клетках млекопитающих и, как обнаружено, обычно ассоциируется с присутствием HDAC. Cyp33 представляет собой циклофилин, который обладает способностью изомеризовать остатки пролина H3 в положениях P16 и P30.[9][10] Гистоны H2A и H2B также имеют несколько остатков пролина рядом с аминокислотами, которые при модификации влияют на активность, окружающую гистон.

Взаимодействие с H3K4me3 и H3K14ac

На изомеризацию пептидной связи между аланином 15 гистона H3 и пролином 16 влияет ацетилирование на K14 и может управлять метилирование состояния K4.[3][11] K4me3 репрессирует транскрипцию гена и зависит от Set1 метилтрансфераза комплексная субъединица Spp1 уравновешивается с Jhd2 деметилазы для правильного функционирования. Ацетилирование K14 позволяет изменять состояние P16 и в первую очередь способствует транс состояние P16. Этот транс изомер P16 снижает метилирование K4, что приводит к репрессии транскрипции.[5][11] Изомеризация P16 имеет последующие эффекты контроля связывания белка с ацетилированным K18.[9] Когда P16 находится в транс конформации, Spt7 может связываться с K18ac, увеличивая транскрипцию.

Взаимодействие с регуляторными белками генов

РНК-полимераза II

Изомеризация пролином некоторых пролинов в РНК-полимеразе II является ключевой в процессе набора и размещения факторов процессинга во время транскрипции.[12] Целевые PPIases РНК-полимераза II взаимодействуя с Rpb1 карбокси-концевой домен, или CTD.[9][12] Затем изомеризация пролина используется как часть механизма CTD для набора кофакторы требуется для ко-транскрипции Обработка РНК, регулирующая активность РНК-полимеразы II. Nrd1 представляет собой белок, который отвечает за многие транскрипционные активности RNAP II, в частности, через Nrd1- зависимый путь завершения.[12] Этот путь требует парвулина Ess1 или Pin1, в зависимости от организма, для изомеризации связи pSer5-Pro6 в CTD. Без СНГ конформация связи pSer5-Pro6, созданная Ess1 / Pin1, Nrd1 не может связываться с RNAP II. Любое отклонение от этого процесса приводит к снижению аффинности связывания Nrd1, что снижает способность RNAP II обрабатывать и разлагать некодирующие РНК.

MLL1

Cyp33 у млекопитающих вызывает изомеризацию у MLL1.[13] MLL1 представляет собой мультибелковый комплекс, который регулирует экспрессию гена, и хромосомные транслокации с участием этого гена часто приводят к лейкемии.[10] Гены-мишени MLL включают HOXC8, HOXA9, CDKN1B и C-MYC. MLL также имеет два связывающих домена: Cyp33 Мотив распознавания РНК домен (RRM) и PHD3 домен, который связывается с H3K4me3 или Cyp33 RRM. Cyp33 обладает способностью подавлять экспрессию этих генов посредством изомеризации пролина по пептидной связи между His1628 и Pro1629 внутри MLL.[13] Эта связь находится в последовательности между пальцем PHD3 MLL1 и бромеодоменом MLL1, и его изомеризация опосредует связывание домена PHD3 и домена Cyp33 RRM. Когда эти два домена связаны, транскрипция подавляется за счет рекрутирования гистоновых деацетилаз на MLL1 и ингибирования H3K4me3.[9][13]

Набор фосфатазы

Фосфорилированные аминокислоты имеют решающее значение для модуляции связывания факторы транскрипции и другой ген регуляторные белки. Влияние Pin1 на изомеризацию остатков пролина приводит к увеличению или уменьшению рекрутирования фосфатаз, а именно Scp1 и Ssu72, и их рекрутирования в CTD RNAP II.[13] В цис-Образование связано с увеличением Ssu72. Scp1 распознает транс-Pro образования, и на него не влияет такая изомеризация. Pin1 также запускает активацию DSIF сложный и NELF, которые ответственны за приостановку RNAP II в клетках млекопитающих и их превращение в положительные факторы элонгации, способствующие удлинению.[9] Это потенциально может быть процессом, зависящим от изомеризации.

Регулирование стабильности мРНК

Pin1, парвулин, регулирует стабильность и экспрессию мРНК в мРНК некоторых эукариотиков.[13] Эти мРНК представляют собой GM-CSF, Pth, и TGFβ, и каждый из них имеет ARE, или AU-богатые цис-элементы. Связывающий белок ARE KSRP имеет сайт связывания Pin1. Pin1 связывается с этим сайтом и дефосфорилирует серин и изомеризует пептидную связь между Ser181 и Pro182. Эта изомеризация вызывает распад Pth мРНК. Считается, что KSRP и другие связывающие ARE белки, такие как AUF1, влияют на другие мРНК посредством механизмов, аналогичных Pthс требованием фосфорилированного серина, связанного с пролином в определенной конформации. Pin1 также запускает изомеризацию пролина Белок, связывающий стержень и петлю (SLBP), позволяя контролировать диссоциацию SLBP из мРНК гистонов. Это приводит к тому, что Pin1 может влиять на распад мРНК гистонов. Pin1 влияет на многие другие гены в форме сайленсинга генов за счет нарушения клеточных путей, что делает его важным в обороте мРНК, модулируя активность связывающих РНК белков.

Трудности с исследованиями

В настоящее время не существует соединений, которые могут имитировать пептидную связь пролина с другими аминокислотами, сохраняя только СНГ или же транс конфигурация, потому что большинство найденных имитаций в конечном итоге будут переходить от одного изомера к другому. Это затрудняет исследования прямого действия каждого из изомеров на биологические механизмы.[14] Кроме того, реальная изомеризация пролина - это медленный процесс, а это означает, что любое изучение эффектов различных изомеров пролина требует большого количества времени для завершения.[15]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Садакерская-Чуды, Анна; Филип, Малгожата (2015). «Комплексный взгляд на эпигенетический ландшафт. Часть II: Посттрансляционная модификация гистонов, уровень нуклеосом и регуляция хроматина с помощью нкРНК». Исследования нейротоксичности. 27 (2): 172–197. Дои:10.1007 / s12640-014-9508-6. ISSN 1029-8428. ЧВК 4300421. PMID 25516120.
  2. ^ Фоллис, Ариэле Вячава; Лламби, Фабьен; Мерритт, Паркер; Чипук, Джерри Э .; Грин, Дуглас Р .; Кривацкий, Ричард В. (август 2015 г.). «Индуцированная Pin1 изомеризация пролина в цитозольном p53 опосредует активацию BAX и апоптоз». Молекулярная клетка. 59 (4): 677–684. Дои:10.1016 / j.molcel.2015.06.029. ISSN 1097-2765. ЧВК 4546541. PMID 26236013.
  3. ^ а б Осамор, Виктор Чуквуди; Чинеду, Шалом Н; Azuh, Dominic E; Ивеала, Эмека Джошуа; Огунлана, Олубанке Олуйоке (29 февраля 2016 г.). «Взаимодействие посттрансляционной модификации и генной терапии». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 10: 861–871. Дои:10.2147 / DDDT.S80496. ISSN 1177-8881. ЧВК 4778776. PMID 27013864.
  4. ^ Мантовани, Фиамма; Заннини, Алессандро; Рустиги, Алессандра; дель сал, Джаннино (2015-01-29). «Взаимодействие р53 с пролилизомеразами: здоровые и нездоровые отношения». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1850 (10): 2048–2060. Дои:10.1016 / j.bbagen.2015.01.013. PMID 25641576.
  5. ^ а б c d е Толлефсбол, Трюгве (10.07.2017). Справочник по эпигенетике: новая молекулярная и медицинская генетика. Толлефсбол, Трюгве О. (Второе изд.). Лондон, Соединенное Королевство. ISBN 9780128054772. OCLC 993671596.
  6. ^ а б Monneau, Yoan R .; Суфари, Хедди; Нельсон, Кристофер Дж .; Макерет, Кэмерон Д. (06.09.2013). «Структура и активность домена пептидил-пролилизомеразы из гистонового шаперона Fpr4 в отношении изомеризации гистона H3 пролина». Журнал биологической химии. 288 (36): 25826–25837. Дои:10.1074 / jbc.M113.479964. ISSN 0021-9258. ЧВК 3764789. PMID 23888048.
  7. ^ а б Нельсон, Кристофер Дж .; Сантос-Роса, Елена; Кузаридес, Тони (сентябрь 2006 г.). «Изомеризация гистона H3 пролином регулирует метилирование лизина и экспрессию генов». Клетка. 126 (5): 905–916. Дои:10.1016 / j.cell.2006.07.026. ISSN 0092-8674. PMID 16959570. S2CID 17789997.
  8. ^ Youdell, Майкл L .; Kizer, Kelby O .; Киселева-Романова, Елена; Fuchs, Стивен М .; Дуро, Эрис; Strahl, Brian D .; Меллор, Джейн (август 2008 г.). «Роли Ctk1 и Spt6 в регулировании различных состояний метилирования гистона H3 лизина 36». Молекулярная и клеточная биология. 28 (16): 4915–4926. Дои:10.1128 / MCB.00001-08. ISSN 0270-7306. ЧВК 2519698. PMID 18541663.
  9. ^ а б c d е ж Хейнс, Стивен Д. (2015-10-01). «Пролилизомеразы в транскрипции генов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1850 (10): 2017–2034. Дои:10.1016 / j.bbagen.2014.10.028. ISSN 0304-4165. ЧВК 4417086. PMID 25450176.
  10. ^ а б Парк, Санго; Осмерс, Юте; Раман, Гаятри; Schwantes, Rebecca H .; Диас, Мануэль О .; Бушвеллер, Джон Х. (10 августа 2010 г.). «Домен PHD3 MLL действует как регулируемый CYP33 переключатель между активацией, опосредованной MLL, и репрессией». Биохимия. 49 (31): 6576–6586. Дои:10.1021 / bi1009387. ISSN 0006-2960. ЧВК 2916634. PMID 20677832.
  11. ^ а б Howe, Françoise S .; Бубряк, Иван; Продажа, Мэтью Дж .; Наир, Анита; Клайнс, Дэвид; Грийзенхаут, Энн; Мюррей, Струан С .; Волощук, Роня; Меллор, Джейн (4 сентября 2014 г.). «Ацетилирование лизина контролирует локальную конформацию белка, влияя на изомеризацию пролина». Молекулярная клетка. 55 (5): 733–744. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.07.004. ISSN 1097-2765. ЧВК 4157579. PMID 25127513.
  12. ^ а б c Кубичек, Карел; Черна, Хана; Голуб, Петр; Пасулка, Йозеф; Хросова, Доминика; Лоер, Франк; Hofr, Ctirad; Ванакова, Степанка; Стефл, Ричард (01.09.2012). «Фосфорилирование серина и изомеризация пролина в RNAP II CTD контролируют набор Nrd1». Гены и развитие. 26 (17): 1891–1896. Дои:10.1101 / gad.192781.112. ISSN 0890-9369. ЧВК 3435493. PMID 22892239.
  13. ^ а б c d е Тапар, Рупа (18 мая 2015 г.). «Роль пролилизомераз в РНК-опосредованной экспрессии генов». Биомолекулы. 5 (2): 974–999. Дои:10.3390 / biom5020974. ISSN 2218–273X. ЧВК 4496705. PMID 25992900.
  14. ^ Роб, Ослунд. «Анализ изомеризации пролина в эпигенетике». Грантом.
  15. ^ Хамельберг, Дональд; Шен, Тонге; Маккаммон, Дж. Эндрю (февраль 2005 г.). «Эффекты фосфорилирования на цис / транс-изомеризацию и конформацию основной цепи серин-пролиновых мотивов: ускоренный анализ молекулярной динамики». Журнал Американского химического общества. 127 (6): 1969–1974. Дои:10.1021 / ja0446707. ISSN 0002-7863. PMID 15701032.