WikiDer > XIST

XIST
XIST
Идентификаторы
ПсевдонимыXIST, DXS1089, DXS399E, LINC00001, NCRNA00001, SXI1, swd66, X неактивный специфический транскрипт (небелковое кодирование), X неактивный специфический транскрипт
Внешние идентификаторыOMIM: 314670 MGI: 98974 Генные карты: XIST
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7503

213742

Ансамбль

ENSG00000229807

ENSMUSG00000086503

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дChr X: 103,46 - 103,48 Мб
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Xist (X-неактивный специфический транскрипт) является некодирующая РНК на Х хромосома из плацентарные млекопитающие который действует как главный эффектор X-инактивация процесс.[4] Это компонент Xic - Центр инактивации Х-хромосомы[5] - вместе с двумя другими генами РНК (Jpx и Ftx) и два белковые гены (Tsx и Cnbp2).[6]

РНК Xist, большая (17 т.п.н. у человека)[7] транскрипт экспрессируется на неактивной хромосоме, а не на активной. Он обрабатывается аналогично мРНК, через сращивание и полиаденилирование. Однако остается непереведенный. Было высказано предположение, что этот ген РНК, по крайней мере частично, произошел от гена, кодирующего белок, который стал псевдоген.[8] Неактивная Х-хромосома покрыта этим транскриптом, который необходим для инактивации.[9] Х-хромосомы, лишенные Xist, не будут инактивированы, в то время как дублирование гена Xist на другой хромосоме вызывает инактивацию этой хромосомы.[10]

Ген XIST человека был открыт Кэролайн Дж. Браун в лаборатории Хант Уиллард.

Функция

X-инактивация это ранний развивающий процесс у самок млекопитающих, который транскрипционно заставляет замолчать одну из пары Х-хромосомы, тем самым обеспечивая эквивалентность дозировки для мужчин и женщин (см. компенсация дозировки). Этот процесс регулируется несколькими факторами, в том числе областью хромосомы X, называемой центром X-инактивации (XIC). Ген XIST - это выразил исключительно из XIC неактивной Х-хромосомы. Стенограмма сращенный но, по-видимому, не кодирует белок. Стенограмма остается в ядро где он покрывает неактивную Х-хромосому. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, но их полноразмерные последовательности не определены.[4]

Функциональная роль транскрипта Xist была окончательно продемонстрирована в ES-клетках самок мышей с использованием новой антисмысловой технологии, называемой картированием интерференции пептидных нуклеиновых кислот (PNA). В описанных экспериментах одиночная ПНК из 19 пар оснований, проникающая в антисмысловую клетку, нацелена на конкретную область Xist РНК, предотвращала образование Xi и ингибировала цис-сайленсинг X-связанных генов. Ассоциация Xi с макрогистоном H2A также нарушается картированием интерференции PNA.[11]

Процесс X-инактивации происходит у мышей даже в отсутствие этого гена через эпигенетическая регуляция, но для стабилизации этого подавления требуется Xist.[12]

Расположение гена

Ген РНК Xist человека расположен на длинном (q) плече Х-хромосомы. Ген Xist РНК состоит из консервативных повторов в своей структуре и также в значительной степени локализован в ядре.[7] Ген Xist РНК состоит из области A, которая содержит 8 повторов, разделенных U-богатыми спейсерами. Область A, по-видимому, содержит две длинные структуры «стебель-петля», каждая из которых включает четыре повтора.[13] Ортолог гена РНК Xist у человека был идентифицирован у мышей. Этот ортолог представляет собой ген РНК Xist размером 15 т.п.н., который также локализован в ядре. Однако ортолог не состоит из консервативных повторов.[14] Ген также состоит из центра инактивации Xist (XIC), который играет важную роль в инактивации X.[15]

Организация стенограммы

Регион

Модель структуры повтора A (repA) области Xist на основе исследования биохимической структуры in vivo и сравнительного анализа последовательностей. Повторы с 1 по 8 (1/2) пронумерованы и заключены в рамку - они показаны красным на рисунке repA в верхней левой панели. Реактивные нуклеотиды окрашены в красный цвет, где открытые и темные кружки означают среднюю и сильно реактивную соответственно (реактивность предполагает, что нуклеотид неспарен или имеет слабую структуру). Согласованные и компенсаторные мутации (одно- и двухточечные мутации, сохраняющие спаривание) отмечены синим и фиолетовым цветом соответственно. Пары оснований, которые на 100% сохраняются у грызунов, выделены жирным и черным шрифтом, а пары оснований, сохраненные у грызунов и млекопитающих, выделены зеленым. Данные и модель взяты из Фанг Р., Мосс В. Н., Рутенберг-Шенберг М., Саймон М. Д. (декабрь 2015 г.). "Исследование структуры РНК Xist в клетках с помощью целевой структуры-последовательности". PLOS Genetics. 11 (12): e1005668. Дои:10.1371 / journal.pgen.1005668. ЧВК 4672913. PMID 26646615..

РНК Xist содержит область сохранения, называемую областью повтора A (repA), которая содержит до девяти повторяющихся элементов.[13] Первоначально предполагалось, что повторы repA могут сворачиваться сами по себе, образуя локальные внутриповторные повторы. стебель-петля конструкции. Более поздняя работа с использованием зондирования биохимической структуры in vitro предложила несколько межповторных исследований. стебель-петля конструкции.[7][13] Недавнее исследование с использованием биохимического зондирования in vivo и сравнительного анализа последовательностей предложило пересмотр модели структуры repA, которая включает как внутриповторное, так и межповторное сворачивание, обнаруженное в предыдущих моделях, а также новые особенности (см. Рисунок). Помимо согласия с данными in vivo, эта пересмотренная модель является высококонсервативной у грызунов и млекопитающих (включая людей), что свидетельствует о функциональной важности структуры repA. Хотя точная функция области repA неясна, было показано, что вся область необходима для эффективного связывания с белком Suz12.[13]

C регион

РНК Xist напрямую связывается с неактивной Х-хромосомой через участок связывания хроматина транскрипта РНК. Область связывания хроматина Xist была впервые выяснена в фибробластических клетках самок мышей. Было показано, что область связывания первичного хроматина локализуется в области С-повтора. Область связывания хроматина была функционально картирована и оценена с использованием подхода для изучения функции некодирующей РНК в живых клетках, называемого картированием интерференции пептидных нуклеиновых кислот (ПНК). В описанных экспериментах одиночная ПНК из 19 пар оснований, проникающая в антисмысловую клетку, нацелена на конкретную область РНК Xist, вызывая нарушение Xi. Ассоциация Xi с макрогистоном H2A также нарушается картированием интерференции PNA.[11]

Центр X-инактивации (XIC)

Ген РНК Xist находится в центре X-инактивации (XIC), который играет важную роль в экспрессии Xist и X-инактивации.[16] XIC расположен на q плече X-хромосомы (Xq13). XIC регулирует Xist в цис-X-инактивации, где Tsix, антисмысловой Xist, подавляет экспрессию Xist. Промотор Xist XIC является главным регулятором X-инактивации.[15] Х-инактивация играет ключевую роль в компенсации дозировки.

Антисмысловой транскрипт Tsix

В Tsix антисмысловой ген представляет собой транскрипт гена Xist в центре XIC.[17] Антисмысловой транскрипт Tsix действует в СНГ репрессировать транскрипцию Xist, что негативно регулирует его экспрессию. Механизм, лежащий в основе того, как Tsix модулирует активность Xist в cis, плохо изучен; однако существует несколько теорий о его механизме. Согласно одной из теорий, Tsix участвует хроматин модификации в локусе Xist, а другая - факторы транскрипции из плюрипотентные клетки играть роль в репрессиях Xist.[18]

Регулирование промотора Xist

Метилирование

Считается, что антисмысловой эффект Tsix активирует ДНК. метилтрансферазы это метилат Xist промоутер, что в свою очередь приводит к ингибированию промотора Xist и, следовательно, к экспрессии гена Xist.[19] Метилирование гистона 3 лизина 4 (H3K4) дает активную структуру хроматина, которая рекрутирует факторы транскрипции и, таким образом, позволяет происходить транскрипции, следовательно, в данном случае транскрипции Xist.[20]

дцРНК и РНКи

А дцРНК и РНКи также было предложено, чтобы этот путь играл роль в регуляции промотора Xist. Дайсер представляет собой фермент РНКи, и считается, что он расщепляет дуплекс Xist и Tsix в начале X-инактивации до небольших ~ 30 нуклеотидных РНК, которые были названы ксиРНК. Считается, что эти ксиРНК участвуют в репрессии Xist на вероятных активная Х-хромосома на основе исследований. Было проведено исследование, в котором нормальные уровни эндогенного Дайсера были снижены до 5%, что привело к увеличению экспрессии Xist в недифференцированных клетках, таким образом поддерживая роль xiRNAs в репрессии Xist.[21] Роль и механизм xiRNAs все еще исследуются и обсуждаются.[нужна цитата]

Независимые механизмы Tsix

Факторы транскрипции плюрипотентных клеток

Плюрипотентные стволовые клетки экспрессирующие факторы транскрипции Наног, 4 октября и Sox2 которые, кажется, играют роль в подавлении Xist. В отсутствие Tsix в плюрипотентных клетках, Xist репрессируется, и был предложен механизм, согласно которому эти факторы транскрипции вызывают сплайсинг в интрон 1 в сайте связывания этих факторов на гене Xist, который подавляет экспрессию Xist[18] Было проведено исследование, в ходе которого факторы транскрипции Nanog или Oct4 были истощены в плюрипотентных клетках, что привело к усилению регуляции Xist. Из этого исследования предполагается, что Nanog и Oct4 участвуют в репрессии экспрессии Xist.[22]

Поликомб репрессивный комплекс

Поликомб репрессивный комплекс 2 (PRC2) состоят из класса белков поликомб-группы, которые участвуют в катализе триметилирования гистон H3 на лизин 27 (K27), что приводит к репрессии хроматина и, таким образом, к подавлению транскрипции. Xist РНК рекрутирует polycomb комплексы в неактивную Х-хромосому в начале XCI.[23] SUZ12 является компонентом PRC2 и содержит цинковый палец домен. Считается, что домен цинкового пальца связывается с молекулой РНК.[24] Было обнаружено, что PRC2 подавляет экспрессию Xist независимо от антисмыслового транскрипта Tsix, хотя определенный механизм все еще не известен.

Компенсация дозировки

Х-инактивация играет ключевую роль в компенсация дозировки механизмы, обеспечивающие равную экспрессию Х и аутосомных хромосом.[25] У разных видов существуют разные методы дозовой компенсации, причем все методы включают регуляцию Х-хромосомы одного из полов.[25] Некоторые методы, связанные с дозовой компенсацией для инактивации одной из Х-хромосом одного из полов, включают антисмысловой ген Tsix, метилирование ДНК и ацетилирование ДНК;[26] однако конкретный механизм X-инактивации все еще плохо изучен. Если одна из Х-хромосом не инактивирована или частично экспрессируется, это может привести к чрезмерной экспрессии Х-хромосомы и в некоторых случаях может быть летальным.

Синдром Тернера является одним из примеров того, когда дозовая компенсация неравномерно выражает Х-хромосому, а у женщин одна из Х-хромосом отсутствует или имеет аномалии, что приводит к физическим аномалиям, а также к дисфункции гонад у женщин из-за отсутствия одной или аномальной Х-хромосомы. Синдром Тернера также называют состоянием моносомии X.[27]

Цикл X-инактивации

Экспрессия Xist и инактивация X изменяются на протяжении эмбрионального развития. В раннем эмбриогенезе ооцит и сперма не экспрессирует Xist, и Х-хромосома остается активной. После оплодотворения, когда клетки находятся на стадии от 2 до 4, транскрипты Xist экспрессируются из родительской X-хромосомы (Xp) в каждой клетке, в результате чего эта X-хромосома импринтируется и инактивируется. Некоторые клетки развиваются в плюрипотентные клетки (внутренняя клеточная масса) при образовании бластоцитов. Там отпечаток удаляется, что приводит к подавлению активности Xist и, таким образом, реактивации неактивной Х-хромосомы. Последние данные свидетельствуют о том, что активность Xist регулируется антисмысловым транскриптом.[28] В эпибласт затем образуются клетки, и они начинают дифференцироваться, и Xist активируется с любой из двух Х-хромосом и случайным образом в ICM, но Xist сохраняется в эпибласте, X инактивирован, а аллель Xist выключен в активной X-хромосоме. При созревании XX первичных половых клеток Xist подавляется, и реактивация X происходит снова.[29]

Связь с заболеванием

Мутации в промоторе XIST вызывают семейные искаженная X-инактивация.[4]

Взаимодействия

XIST был показан взаимодействовать с BRCA1.[30][31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000086503 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б c «Ген Entrez: XIST X (неактивный) -специфический транскрипт».
  5. ^ Чоу Дж. К., Йен З., Зиеше С. М., Браун Си Джей (2005). «Молчание Х-хромосомы млекопитающих». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 6: 69–92. Дои:10.1146 / annurev.genom.6.080604.162350. PMID 16124854.
  6. ^ Chureau C, Prissette M, Bourdet A, Barbe V, Cattolico L, Jones L, Eggen A, Avner P, Duret L (июнь 2002 г.). «Сравнительный анализ последовательности центра X-инактивации у мышей, человека и крупного рогатого скота». Геномные исследования. 12 (6): 894–908. Дои:10.1101 / гр.152902 (неактивно 09.09.2020). ЧВК 1383731. PMID 12045143.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
  7. ^ а б c Браун С.Дж., Хендрих Б.Д., Руперт Дж.Л., Лафреньер Р.Г., Син Y, Лоуренс Дж., Уиллард Х.Ф. (октябрь 1992 г.). «Ген XIST человека: анализ неактивной X-специфической РНК размером 17 т.п.н., которая содержит консервативные повторы и сильно локализована в ядре». Клетка. 71 (3): 527–42. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90520-М. PMID 1423611. S2CID 13141516.
  8. ^ Duret L, Chureau C, Samain S, Weissenbach J, Avner P (июнь 2006 г.). «Ген РНК Xist эволюционировал у здоровых людей путем псевдогенизации гена, кодирующего белок». Наука. 312 (5780): 1653–5. Bibcode:2006Научный ... 312.1653D. Дои:10.1126 / science.1126316. PMID 16778056. S2CID 28145201.
  9. ^ Нг К., Пуллирш Д., Либ М., Вутц А. (январь 2007 г.). «Xist и порядок замалчивания» (Обзорная статья). EMBO отчеты. 8 (1): 34–9. Дои:10.1038 / sj.embor.7400871. ЧВК 1796754. PMID 17203100. Рис. 1. РНК Xist охватывает X, с которого она транскрибируется.
  10. ^ Пенни Г.Д., Кей Г.Ф., Ширдаун С.А., Растан С., Брокдорф Н (1996). «Требование Xist в инактивации Х-хромосомы». Природа. 379 (6561): 131–7. Bibcode:1996Натура 379..131П. Дои:10.1038 / 379131a0. PMID 8538762. S2CID 4329368. закрытый доступ
  11. ^ а б Белецкий А., Хонг Ю.К., Персон Дж., Эгхолм М., Штраус В.М. (июль 2001 г.). «Картирование интерференции PNA демонстрирует функциональные домены в некодирующей РНК Xist». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (16): 9215–20. Bibcode:2001PNAS ... 98.9215B. Дои:10.1073 / pnas.161173098. ЧВК 55400. PMID 11481485.
  12. ^ Калантри С., Пурушотаман С., Боуэн Р. Б., Стармер Дж., Магнусон Т. (июль 2009 г.). «Доказательства Xist РНК-независимой инициации импринтированной инактивации Х-хромосомы мыши». Природа. 460 (7255): 647–51. Bibcode:2009Натура.460..647K. Дои:10.1038 / природа08161. ЧВК 2754729. PMID 19571810.
  13. ^ а б c d Maenner S, Blaud M, Fouillen L, Savoye A, Marchand V, Dubois A, Sanglier-Cianférani S, Van Dorsselaer A, Clerc P, Avner P, Visvikis A, Branlant C (январь 2010 г.). Холл К (ред.). «Двумерная структура области А РНК Xist и ее значение для ассоциации PRC2». PLOS Биология. 8 (1): e1000276. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000276. ЧВК 2796953. PMID 20052282.
  14. ^ Брокдорф Н, Эшворт А., Кей Г.Ф., МакКейб В.М., Норрис Д.П., Купер П.Дж., Свифт С., Растан С. (1992). «Продукт мышиного гена Xist представляет собой неактивный X-специфический транскрипт размером 15 т.п.н., не содержащий консервативной рамки считывания и расположенный в ядре». Клетка. 71 (3): 515–26. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90519-И. PMID 1423610. S2CID 19889657.
  15. ^ а б Ли Дж. Т., Дэвидоу Л. С., Варшавски Д. (апрель 1999 г.). «Tsix, ген, антисмысловой к Xist в центре инактивации X». Природа Генетика. 21 (4): 400–4. Дои:10.1038/7734. PMID 10192391. S2CID 30636065.
  16. ^ Герцинг Л. Б., Ромер Дж. Т., Хорн Дж. М., Эшворт А. (март 1997 г.). «Xist обладает свойствами центра инактивации Х-хромосомы». Природа. 386 (6622): 272–5. Bibcode:1997Натура.386..272H. Дои:10.1038 / 386272a0. PMID 9069284. S2CID 4371247.
  17. ^ Ли Дж. Т., Дэвидоу Л. С., Варшавски Д. (апрель 1999 г.). «Tsix, ген, антисмысловой к Xist в центре инактивации X». Природа Генетика. 21 (4): 400–4. Дои:10.1038/7734. PMID 10192391. S2CID 30636065.
  18. ^ а б Сеннер CE, Брокдорф Н. (апрель 2009 г.). «Регулирование гена Xist в начале инактивации X». Текущее мнение в области генетики и развития. 19 (2): 122–6. Дои:10.1016 / j.gde.2009.03.003. PMID 19345091.
  19. ^ Нестерова ТБ, Попова BC, Кобб Б.С., Нортон С., Сеннер С.Е., Тан Я.А., Спрус Т., Родригес Т.А., Садо Т., Меркеншлагер М., Брокдорф Н. (октябрь 2008 г.). «Дайсер регулирует метилирование промотора Xist в ES-клетках косвенно через транскрипционный контроль Dnmt3a». Эпигенетика и хроматин. 1 (1): 2. Дои:10.1186/1756-8935-1-2. ЧВК 257704. PMID 19014663.
  20. ^ Navarro P, Pichard S, Ciaudo C, Avner P, Rougeulle C (июнь 2005 г.). «Транскрипция Tsix через ген Xist изменяет конформацию хроматина, не затрагивая транскрипцию Xist: последствия для инактивации Х-хромосомы». Гены и развитие. 19 (12): 1474–84. Дои:10.1101 / gad.341105. ЧВК 1151664. PMID 15964997.
  21. ^ Огава Й, Сун Б.К., Ли Дж. Т. (июнь 2008 г.). «Пересечение путей РНК-интерференции и X-инактивации». Наука. 320 (5881): 1336–41. Bibcode:2008Научный ... 320.1336O. Дои:10.1126 / science.1157676. ЧВК 2584363. PMID 18535243.
  22. ^ Navarro P, Chambers I, Karwacki-Neisius V, Chureau C, Morey C, Rougeulle C, Avner P (сентябрь 2008 г.). «Молекулярное соединение регуляции Xist и плюрипотентности». Наука. 321 (5896): 1693–5. Bibcode:2008Научный ... 321.1693N. Дои:10.1126 / наука.1160952. PMID 18802003. S2CID 42703823.
  23. ^ Чжао Дж., Сун Б.К., Эрвин Дж. А., Сон Дж. Дж., Ли Дж. Т. (октябрь 2008 г.). «Белки Polycomb, нацеленные коротким повтором РНК на X-хромосому мыши». Наука. 322 (5902): 750–6. Bibcode:2008Sci ... 322..750Z. Дои:10.1126 / science.1163045. ЧВК 2748911. PMID 18974356.
  24. ^ де Наполес М., Мермуд Дж. Э., Вакао Р., Тан Я. А., Эндох М., Аппана Р., Нестерова Т. Б., Сильва Дж., Отте А. П., Видал М., Косеки Х., Брокдорф Н (2004). «Белки группы поликомб Ring1A / B связывают убиквитилирование гистона H2A с наследственным молчанием генов и инактивацией X». Клетка развития. 7 (5): 663–76. Дои:10.1016 / j.devcel.2004.10.005. PMID 15525528.
  25. ^ а б Нгуен Д.К., Disteche CM (январь 2006 г.). «Дозовая компенсация активной Х-хромосомы у млекопитающих». Природа Генетика. 38 (1): 47–53. Дои:10.1038 / ng1705. PMID 16341221. S2CID 2898893.
  26. ^ Csankovszki G, Nagy A, Jaenisch R (май 2001 г.). «Синергизм Xist РНК, метилирования ДНК и гипоацетилирования гистонов в поддержании инактивации Х-хромосомы». Журнал клеточной биологии. 153 (4): 773–84. Дои:10.1083 / jcb.153.4.773. ЧВК 2192370. PMID 11352938.
  27. ^ Ченга МК, Нгуена К.Д., Disteche CM (2006). «Дозовая компенсация Х-хромосомы и синдрома Тернера = серия международных конгрессов». Серия международных конгрессов. 1298: 3–8. Дои:10.1016 / j.ics.2006.06.012.
  28. ^ Мак В., Нестерова Т.Б., де Наполес М., Аппана Р., Яманака С., Отте А.П., Брокдорф Н. (январь 2004 г.). «Реактивация отцовской Х-хромосомы в ранних эмбрионах мыши». Наука. 303 (5658): 666–9. Bibcode:2004Наука ... 303..666М. Дои:10.1126 / science.1092674. PMID 14752160. S2CID 37749083.
  29. ^ Нестерова ТБ, Мермуд Дж. Э., Хилтон К., Персон Дж., Сурани М. А., Макларен А., Брокдорф Н. (январь 2002 г.). «Экспрессия Xist и локализация macroH2A1.2 в примордиальных и плюрипотентных эмбриональных половых клетках мыши». Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия. 69 (4–5): 216–25. Дои:10.1046 / j.1432-0436.2002.690415.x. PMID 11841480. S2CID 32840485.
  30. ^ Ganesan S, Silver DP, Drapkin R, Greenberg R, Feunteun J, Ливингстон DM (январь 2004 г.). «Ассоциация BRCA1 с неактивной Х-хромосомой и РНК XIST». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 359 (1441): 123–8. Дои:10.1098 / rstb.2003.1371. ЧВК 1693294. PMID 15065664.
  31. ^ Ганесан С., Сильвер Д.П., Гринберг Р.А., Авни Д., Драпкин Р., Мирон А., Мок С.К., Рандрианарисон В., Броди С., Салстром Дж., Расмуссен Т.П., Климке А., Маррез С., Мараренс И., Дэн С.Х., Фунтюн Дж., Ливингстон Д.М. (Ноябрь 2002 г.). «BRCA1 поддерживает концентрацию РНК XIST на неактивной Х-хромосоме». Клетка. 111 (3): 393–405. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 01052-8. PMID 12419249. S2CID 372211.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка