WikiDer > SOX2

SOX2

SOX2
Белок SOX2 PDB 1gt0.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSOX2, ANOP3, MCOPS3, SRY-box 2, Sox2, фактор транскрипции SRY-box 2
Внешние идентификаторыOMIM: 184429 MGI: 98364 ГомолоГен: 68298 Генные карты: SOX2
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение SOX2
Геномное расположение SOX2
Группа3q26.33Начинать181,711,925 бп[1]
Конец181,714,436 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SOX2 213721 в формате fs.png

PBB GE SOX2 213722 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6657

20674

Ансамбль

ENSG00000181449

ENSMUSG00000074637

UniProt

P48431

P48432

RefSeq (мРНК)

NM_003106

NM_011443

RefSeq (белок)

NP_003097

NP_035573

Расположение (UCSC)Chr 3: 181.71 - 181.71 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

SRY (область определения пола Y) - блок 2, также известный как SOX2, это фактор транскрипции что важно для поддержания самообновления, или плюрипотентность, недифференцированных эмбриональные стволовые клетки. Sox2 играет важную роль в поддержании эмбрионального и нервный стволовые клетки.[4]

Sox2 является членом Sox семья из факторы транскрипции, которые, как было показано, играют ключевую роль на многих этапах млекопитающее разработка. Этот белок семейные доли хорошо сохранены ДНК привязка домены известный как HMG (Группа высокой мобильности) box доменов, содержащих примерно 80 аминокислоты.[4]

Sox2 имеет большие перспективы в исследованиях, связанных с индуцированной плюрипотентностью, новой и очень многообещающей областью регенеративной медицины.[5]

Функция

Плюрипотентность стволовых клеток

LIF (Фактор ингибирования лейкемии) передача сигналов, которая поддерживает плюрипотентность в эмбриональных стволовых клетках мыши, активирует Sox2 ниже Сигнальный путь JAK-STAT и последующая активация Klf4 (член семьи Факторы типа Круппеля). Октябрь-4, Sox2 и Наног положительно регулируют транскрипцию всех белков цепи плюрипотентности пути LIF.[6]

NPM1, регулятор транскрипции, участвующий в пролиферации клеток, индивидуально образует комплексы с Sox2, 4 октября и Наног в эмбриональных стволовых клетках.[7] Эти три фактора плюрипотентности вносят вклад в сложную молекулярную сеть, которая регулирует ряд генов, контролирующих плюрипотентность. Sox2 связывается с ДНК совместно с Oct4 в непалиндромных последовательностях, чтобы активировать транскрипцию ключевых факторов плюрипотентности.[8] Неожиданно, регуляция энхансеров Oct4-Sox2 может происходить без Sox2, вероятно, из-за экспрессии других белков Sox. Однако группа исследователей пришла к выводу, что основная роль Sox2 в эмбриональных стволовых клетках - это контроль экспрессии Oct4, и они оба сохраняют свою собственную экспрессию при одновременной экспрессии.[9]

В эксперименте с участием эмбриональных стволовых клеток мыши было обнаружено, что Sox2 в сочетании с Oct4, c-Myc и Klf4 было достаточно для производства индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.[10] Открытие того, что для индукции плюрипотентности необходима экспрессия только четырех факторов транскрипции, позволило провести в будущем исследования регенеративной медицины с учетом незначительных манипуляций.

Потеря плюрипотентности регулируется гиперметилированием некоторых сайтов связывания Sox2 и Oct4 в мужских половых клетках.[11] и посттранскрипционное подавление Sox2 с помощью miR134.[12]

Различные уровни Sox2 влияют на судьбу дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Sox2 подавляет дифференцировку в мезендодерму зародышевый лист и способствует дифференцировке в нейронные эктодерма зародышевый лист.[13] Npm1/ Sox2 комплексы поддерживаются, когда дифференцировка индуцируется вдоль эктодермального клона, подчеркивая важную функциональную роль Sox2 в эктодермальной дифференцировке.[7]

Исследование, проведенное в Милане, Италия, показало, что благодаря развитию нокаутировать Модель, что дефицит Sox2 приводит к нервным аномалиям и, в конечном итоге, к гибели плода, что дополнительно подчеркивает жизненно важную роль Sox2 в эмбриональном развитии.[14]

Нервные стволовые клетки

В нейрогенез, Sox2 экспрессируется во всех развивающихся клетках в нервная трубка а также в распространении Центральная нервная система прародители. Однако Sox2 подавленный во время последнего клеточного цикла предшественников во время дифференцировки, когда они становятся пост митотический.[15] Клетки, экспрессирующие Sox2, способны как продуцировать клетки, идентичные им самим, так и дифференцированные типы нервных клеток, два необходимых признака стволовых клеток. Распространение Sox2 + нервные стволовые клетки могут генерировать нейральные предшественники, а также популяцию нервных стволовых клеток Sox2 +.[16]

Индуцированная плюрипотентность возможна при использовании взрослых нервных стволовых клеток, которые экспрессируют более высокие уровни Sox2 и c-Myc, чем эмбриональные стволовые клетки. Следовательно, только двух экзогенных факторов, одним из которых обязательно является Oct4, достаточно для индукции плюрипотентных клеток из нервных стволовых клеток, что снижает осложнения и риски, связанные с введением нескольких факторов для индукции плюрипотентности.[17]

Деформации глаз

Мутации в этом гене связаны с двусторонним анофтальмия, тяжелая структурная деформация глаза.[18]

Рак

В развитии легких Sox2 контролирует морфогенез ветвления бронхиального дерева и дифференцировку эпителия дыхательных путей. Сверхэкспрессия вызывает увеличение нейроэндокринных, желудочных / кишечных и базальных клеток.[19] В нормальных условиях Sox2 важен для поддержания самообновления и соответствующей пропорции базальных клеток в эпителии трахеи взрослых. Однако его сверхэкспрессия приводит к обширному эпителиальному образованию. гиперплазия и, в конечном итоге, карцинома легких как развивающихся, так и взрослых мышей.[20]

В плоскоклеточная карцинома, амплификации гена часто нацелены на область 3q26.3. Ген Sox2 находится в этой области, что эффективно характеризует Sox2 как онкоген. Sox2 является ключевым фактором активации плоскоклеточного рака легких, управляющим многими генами, участвующими в прогрессировании опухоли. Сверхэкспрессия Sox2 взаимодействует с потерей экспрессии Lkb1, способствуя плоскоклеточному раку легких у мышей.[21] Его сверхэкспрессия также активирует клеточную миграцию и рост, не зависящий от закрепления.[22]

Выражение Sox2 также встречается в высоких оценка Глисона рак простаты, и продвигает кастрационно-резистентный рак простаты рост.[23]

Эктопическая экспрессия SOX2 может быть связана с аномальной дифференцировкой колоректальный рак клетки.[24]

Было показано, что Sox2 играет важную роль в развитии устойчивости к тамоксифену при раке груди.[25]

В Мультиформная глиобластомаSox2 - это хорошо зарекомендовавший себя фактор транскрипции стволовых клеток, необходимый для индукции и поддержания свойств стволовости раковых клеток глиобластомы.[26][27]

Регулирование гормоном щитовидной железы

Есть три гормон щитовидной железы элементы ответа (TRE) в области перед промотором Sox2. Эта область известна как область энхансера. Исследования показали, что гормон щитовидной железы (Т3) контролирует экспрессию Sox2 через область энхансера. Экспрессия TRα1 (рецептора тироидного гормона) повышается в пролиферирующих и мигрирующих нервных стволовых клетках. Поэтому было высказано предположение, что репрессия транскрипции Sox2, опосредованная осью передачи сигналов тироидных гормонов, делает возможным фиксацию нервных стволовых клеток и миграцию из субвентрикулярной зоны. Дефицит гормона щитовидной железы, особенно в первом триместре, ведет к аномальному развитию центральной нервной системы.[28]Этот вывод дополнительно подтверждается тем фактом, что гипотиреоз во время внутриутробного развития плода может приводить к множеству неврологических нарушений, включая кретинизм, характеризующийся задержкой физического развития и умственной отсталостью.[28]

Гипотиреоз может возникать по множеству причин и обычно лечится гормональными препаратами, такими как обычно применяемый левотироксин.[29]

Взаимодействия

SOX2 был показан взаимодействовать с PAX6,[30] NPM1,[6] и 4 октября.[8] Было обнаружено, что SOX2 совместно регулирует Rex1 с 3 октября / 4.[31]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000181449 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б «SOX2». NCBI.
  5. ^ Риццино А (2009). «Sox2 и Oct-3/4: универсальная пара главных регуляторов, которые управляют самообновлением и плюрипотентностью эмбриональных стволовых клеток». Междисциплинарные обзоры Wiley: системная биология и медицина. 1 (2): 228–36. Дои:10.1002 / wsbm.12. ЧВК 2794141. PMID 20016762.
  6. ^ а б Нива Х., Огава К., Симосато Д., Адачи К. (июль 2009 г.). «Параллельная цепь сигнальных путей LIF поддерживает плюрипотентность ES-клеток мыши». Природа. 460 (7251): 118–22. Bibcode:2009Натура.460..118Н. Дои:10.1038 / природа08113. PMID 19571885. S2CID 4382543.
  7. ^ а б Йоханссон Х., Симонссон С. (ноябрь 2010 г.). «Основные факторы транскрипции, Oct4, Sox2 и Nanog, индивидуально образуют комплексы с нуклеофозмином (Npm1) для контроля определения судьбы эмбриональных стволовых (ES) клеток». Старение. 2 (11): 815–22. Дои:10.18632 / старение.100222. ЧВК 3006024. PMID 21076177.
  8. ^ а б Chambers I, Tomlinson SR (июль 2009 г.). «Транскрипционная основа плюрипотентности». Разработка. 136 (14): 2311–22. Дои:10.1242 / dev.024398. ЧВК 2729344. PMID 19542351.
  9. ^ Масуи С., Накатаке Й, Тоёока Й, Симосато Д., Яги Р., Такахаши К., Окочи Х., Окуда А., Матоба Р., Шаров А.А., Ко М.С., Нива Х (июнь 2007 г.). «Плюрипотентность, регулируемая Sox2 посредством регуляции экспрессии Oct3 / 4 в эмбриональных стволовых клетках мыши». Природа клеточной биологии. 9 (6): 625–35. Дои:10.1038 / ncb1589. PMID 17515932. S2CID 24074525.
  10. ^ Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбриональных и взрослых культур фибробластов мыши с помощью определенных факторов». Клетка. 126 (4): 663–76. Дои:10.1016 / j.cell.2006.07.024. HDL:2433/159777. PMID 16904174. S2CID 1565219.
  11. ^ Имамура М., Миура К., Ивабути К., Ичисака Т., Накагава М., Ли Дж., Канацу-Шинохара М., Шинохара Т., Яманака С. (2006). «Репрессия транскрипции и гиперметилирование ДНК небольшого набора маркерных генов ES-клеток в стволовых клетках мужской зародышевой линии». Биология развития BMC. 6: 34. Дои:10.1186 / 1471-213X-6-34. ЧВК 1564388. PMID 16859545.
  12. ^ Тай Й., Чжан Дж., Томсон А.М., Лим Б., Ригутсос I (октябрь 2008 г.). «МикроРНК кодирующих областей Nanog, Oct4 и Sox2 модулируют дифференцировку эмбриональных стволовых клеток». Природа. 455 (7216): 1124–8. Bibcode:2008 Натур.455.1124Т. Дои:10.1038 / природа07299. PMID 18806776. S2CID 4330178.
  13. ^ Томсон М., Лю С.Дж., Цзоу Л.Н., Смит З., Мейснер А., Раманатан С. (июнь 2011 г.). «Факторы плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках регулируют дифференцировку в зародышевые листы». Клетка. 145 (6): 875–89. Дои:10.1016 / j.cell.2011.05.017. ЧВК 5603300. PMID 21663792.
  14. ^ Ферри А.Л., Кавалларо М., Брайда Д., Ди Кристофано А., Канта А., Веццани А., Оттоленги С., Пандольфи П. П., Сала М., ДеБиаси С., Николис С.К. (август 2004 г.). «Дефицит Sox2 вызывает нейродегенерацию и нарушение нейрогенеза в мозге взрослых мышей». Разработка. 131 (15): 3805–19. Дои:10.1242 / dev.01204. PMID 15240551.
  15. ^ Грэм В., Худяков Дж, Эллис П., Певны Л. (август 2003 г.). «SOX2 функционирует, чтобы поддерживать идентичность нервных предшественников». Нейрон. 39 (5): 749–65. Дои:10.1016 / S0896-6273 (03) 00497-5. PMID 12948443. S2CID 17162323.
  16. ^ Suh H, Consiglio A, Ray J, Sawai T., D'Amour KA, Gage FH (ноябрь 2007 г.). «Анализ судьбы in vivo показывает мультипотентные и самообновляющиеся способности нейральных стволовых клеток Sox2 + в гиппокампе взрослых». Стволовая клетка. 1 (5): 515–28. Дои:10.1016 / j.stem.2007.09.002. ЧВК 2185820. PMID 18371391.
  17. ^ Ким Дж. Б., Заерес Х., Ву Г., Джентиле Л., Ко К., Себастьяно В., Араузо-Браво М. Дж., Руау Д., Хан Д. В., Зенке М., Шелер Х. Р. (июль 2008 г.). «Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные из взрослых нервных стволовых клеток путем перепрограммирования с двумя факторами». Природа. 454 (7204): 646–50. Bibcode:2008Натура.454..646K. Дои:10.1038 / природа07061. PMID 18594515. S2CID 4318637.
  18. ^ "Entrez Gene: SOX2 SRY (область определения пола Y) -box 2".
  19. ^ Gontan C, de Munck A, Vermeij M, Grosveld F, Tibboel D, Rottier R (май 2008 г.). «Sox2 важен для двух важных процессов в развитии легких: морфогенеза ветвления и дифференцировки эпителиальных клеток». Биология развития. 317 (1): 296–309. Дои:10.1016 / j.ydbio.2008.02.035. PMID 18374910.
  20. ^ Лу И, Футнер С., Рок Дж. Р., Сюй Х, Уитворт В., Хоган Б. Л., Онайтис М. В. (2010). «Доказательства того, что сверхэкспрессия SOX2 является онкогенным в легких». PLOS ONE. 5 (6): e11022. Bibcode:2010PLoSO ... 511022L. Дои:10.1371 / journal.pone.0011022. ЧВК 2883553. PMID 20548776.
  21. ^ Mukhopadhyay A, Berrett KC, Kc U, Clair PM, Pop SM, Carr SR, Witt BL, Oliver TG (июль 2014 г.). «Sox2 взаимодействует с потерей Lkb1 на мышиной модели плоскоклеточного рака легкого». Отчеты по ячейкам. 8 (1): 40–9. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.05.036. ЧВК 4410849. PMID 24953650.
  22. ^ Hussenet T, Dali S, Exinger J, Monga B, Jost B, Dembelé D, Martinet N, Thibault C, Huelsken J, Brambilla E, du Manoir S (2010). «SOX2 - это онкоген, активируемый рецидивирующими амплификациями 3q26.3 в плоскоклеточной карциноме легких человека». PLOS ONE. 5 (1): e8960. Bibcode:2010PLoSO ... 5,8960H. Дои:10.1371 / journal.pone.0008960. ЧВК 2813300. PMID 20126410.
  23. ^ Крегель С., Кирилюк К.Дж., Розен А.М., Кай Й., Рейес Э.Е., Отто КБ, Том В., Панер Г.П., Шмулевиц Р.З., Вандер Гринд DJ (2013). «Sox2 - это ген, подавленный рецептором андрогена, который способствует развитию рака простаты, устойчивого к кастрации». PLOS ONE. 8 (1): e53701. Bibcode:2013PLoSO ... 853701K. Дои:10.1371 / journal.pone.0053701. ЧВК 3543364. PMID 23326489.
  24. ^ Тани Й, Акияма Й, Фукамачи Х, Янагихара К., Юаса Й (апрель 2007 г.). «Фактор транскрипции SOX2 активирует экспрессию специфичного для желудка пепсиногена А». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 133 (4): 263–9. Дои:10.1007 / s00432-006-0165-x. PMID 17136346. S2CID 33410257.
  25. ^ Пива М., Доменичи Г., Ириондо О, Рабано М., Симойнс Б.М., Комаиллс В., Барредо И., Лопес-Руис Ю.А., Забалза И., Кипта Р., Виванко М.Д. (январь 2014 г.). «Sox2 способствует устойчивости к тамоксифену в клетках рака груди». EMBO Молекулярная медицина. 6 (1): 66–79. Дои:10.1002 / emmm.201303411. ЧВК 3936493. PMID 24178749.
  26. ^ Миязоно, Кохеи; Миядзава, Кейджи; Такахаши, Масамичи; Ино, Ясуши; Тодо, Томоки; Икусима, Хироаки (6 ноября 2009 г.). «Аутокринная передача сигналов TGF-β поддерживает онкогенность клеток, инициирующих глиому, посредством связанных с Sry факторов HMG-бокса». Стволовая клетка. 5 (5): 504–514. Дои:10.1016 / j.stem.2009.08.018. ISSN 1934-5909. PMID 19896441.
  27. ^ Гангеми, Розария Мария Рита; Грифферо, Фабрицио; Марубби, Даниэла; Перера, Марция; Капра, Мария Кристина; Малатеста, Паоло; Раветти, Джан Луиджи; Зона, Джан Луиджи; Дага, Антонио (25 октября 2008 г.). «Подавление SOX2 в клетках, инициирующих опухоль глиобластомы, вызывает остановку пролиферации и потерю онкогенности». Стволовые клетки. 27 (1): 40–48. Дои:10.1634 / стволовые клетки.2008-0493. ISSN 1549-4918. PMID 18948646. S2CID 19125999.
  28. ^ а б Лопес-Хуарес А., Ремод С., Хассани З., Йоливет П., Пьер Симонс Дж., Зонтаг Т., Йошикава К., Прайс Дж., Морван-Дюбуа Дж., Деменеикс Б.А. (май 2012 г.). «Передача сигналов гормона щитовидной железы действует как нейрогенный переключатель, подавляя Sox2 в нише взрослых нервных стволовых клеток». Стволовая клетка. 10 (5): 531–43. Дои:10.1016 / j.stem.2012.04.008. PMID 22560077.
  29. ^ Висс Б. Гипотиреоз: Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Национальная медицинская библиотека США. Получено 10 апреля 2014.
  30. ^ Аота С., Накадзима Н., Сакамото Р., Ватанабе С., Ибараки Н., Окадзаки К. (май 2003 г.). «Ауторегуляция Pax6, опосредованная прямым взаимодействием белка Pax6 со специфическим для эктодермы энхансером гена Pax6 мыши». Биология развития. 257 (1): 1–13. Дои:10.1016 / S0012-1606 (03) 00058-7. PMID 12710953.
  31. ^ Ши В., Ван Х, Пан Дж, Гэн Й, Го Й, Пей Ди (август 2006 г.). «Регулирование маркера плюрипотентности Rex-1 с помощью Nanog и Sox2». Журнал биологической химии. 281 (33): 23319–25. Дои:10.1074 / jbc.M601811200. PMID 16714766.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка