WikiDer > FOXP3

FOXP3
FOXP3
FOXP3.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFOXP3, AIID, DIETER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, вилка P3
Внешние идентификаторыOMIM: 300292 MGI: 1891436 ГомолоГен: 8516 Генные карты: FOXP3
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение FOXP3
Геномное расположение FOXP3
ГруппаXp11.23Начинать49,250,438 бп[1]
Конец49,270,477 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FOXP3 221333 в формате fs.png

PBB GE FOXP3 221334 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

50943

20371

Ансамбль

ENSG00000049768

ENSMUSG00000039521

UniProt

Q9BZS1

Q99JB6

RefSeq (мРНК)

NM_001114377
NM_014009

NM_001199347
NM_001199348
NM_054039

RefSeq (белок)

NP_001107849
NP_054728

NP_001186276
NP_001186277
NP_473380

Расположение (UCSC)Chr X: 49,25 - 49,27 МбChr X: 7.57 - 7.6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

FOXP3 (вилка box P3), также известный как скурфин, это белок участвует в иммунная система ответы.[5] Член FOX белок семейства FOXP3, похоже, функционирует как главный регулятор из регуляторный путь в развитии и функционировании регуляторные Т-клетки.[6][7][8] Регуляторные Т-клетки обычно подавляют иммунный ответ. При раке избыточная активность регуляторных Т-клеток может помешать иммунной системе уничтожить раковые клетки. При аутоиммунном заболевании дефицит регуляторной активности Т-клеток может позволить другим аутоиммунным клеткам атаковать собственные ткани организма.[9][10]

Хотя точный механизм контроля еще не установлен, белки FOX принадлежат вилке /крылатая спираль семья регуляторы транскрипции и предполагается, что они осуществляют контроль через аналогичные ДНК связывающие взаимодействия во время транскрипция. В модельных системах регуляторных Т-клеток фактор транскрипции FOXP3 занимает промоторы для генов, участвующих в регуляторной функции Т-клеток, и может ингибировать транскрипцию ключевых генов после стимуляции рецепторов Т-клеток.[11]

Структура

Человеческий FOXP3 гены содержат 11 кодировок экзоны. Экзон-интрон границы идентичны по кодирующие области генов мыши и человека. Путем анализа геномной последовательности ген FOXP3 отображается на п рука из Икс хромосома (в частности, Xп11.23).[5][12]

Физиология

Foxp3 - специфический маркер естественных регуляторных Т-клеток (nTregs, родословная Т-клетки) и адаптивные / индуцированные регуляторные Т-клетки (a / iTregs), также идентифицируемые другими менее специфическими маркерами, такими как CD25 или же CD45RB.[6][7][8] В исследованиях на животных Tregs, которые экспрессируют Foxp3, имеют решающее значение для передачи иммунная толерантность, особенно терпимость к себе.[13]

Индукция или введение Foxp3-положительных Т-клеток в исследованиях на животных привело к заметному снижению тяжести (аутоиммунного) заболевания на моделях сахарный диабет, рассеянный склероз, астма, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит и почечная болезнь.[14] Испытания на людях с использованием регуляторных Т-клеток для лечения болезнь трансплантат против хозяина показали эффективность.[15][16]

Дальнейшие исследования показали, что Т-клетки по своей природе более пластичны, чем предполагалось изначально.[17][18][19] Это означает, что использование регуляторных Т-лимфоцитов в терапии может быть рискованным, поскольку Т-регуляторные клетки, переданные пациенту, могут превратиться в Т помощник 17 (Th17) клетки, которые являются провоспалительными, а не регулирующими клетками.[17] Клетки Th17 обладают провоспалительным действием и продуцируются в условиях, аналогичных a / iTregs.[17] Клетки Th17 продуцируются под действием TGF-β и IL-6 (или IL-21), тогда как a / iTregs продуцируются только под влиянием TGF-β, поэтому разница между провоспалительным и прорегуляторным сценарием заключается в наличие единственного интерлейкина. ИЛ-6 или ИЛ-21 обсуждается в иммунологических лабораториях как определяющая сигнальная молекула. Исследования на мышах указывают на ИЛ-6, тогда как исследования на людях показали наличие ИЛ-21.[нужна цитата] Foxp3 является основным фактором транскрипции, контролирующим Т-регуляторные клетки (Tрег или CD4+ ячеек).[20] CD4+ клетки - лейкоциты, отвечающие за защиту животных от чужеродных захватчиков, таких как бактерии и вирусы.[20] Нарушения функции этого гена могут вызывать Синдром IPEX (IPEX), также известный как синдром Х-сцепленного аутоиммунного иммунодефицита, а также многочисленные виды рака.[21] Пока CD4+ клетки сильно регулируются и требуют нескольких факторов транскрипции, таких как СТАТИСТИКА-5 и AhR Чтобы стать активным и нормально функционировать, Foxp3 был определен как главный регулятор для Tрег происхождение.[20] Foxp3 может действовать как активатор или супрессор транскрипции, в зависимости от конкретных факторов транскрипции, таких как деацетилазы и гистоны. ацетилазы действуют на это.[20] Ген Foxp3 также известен своей способностью преобразовывать наивные Т-клетки к Трег клетки, которые способны in vivo и in vitro супрессивные способности, предполагающие, что Foxp3 способен регулировать экспрессию молекул, опосредующих подавление.[20] Уточнение генов-мишеней Foxp3 может иметь решающее значение для понимания супрессивных способностей Tрег клетки.

Патофизиология

При заболеваниях человека изменения количества регуляторных Т-клеток - и в особенности тех, которые экспрессируют Foxp3 - обнаруживаются при ряде болезненных состояний. Например, пациенты с опухолями имеют локальный относительный избыток Foxp3-положительных Т-лимфоцитов, что подавляет способность организма подавлять образование раковых клеток.[22] И наоборот, пациенты с аутоиммунное заболевание Такие как системная красная волчанка (СКВ) имеют относительную дисфункцию Foxp3-положительных клеток.[23] Ген Foxp3 также мутирован в IPEX синдром (яmmunodysregulation, полендокринопатия, и Eэнтеропатия, Икс-связанный).[24][25] Многие пациенты с IPEX имеют мутации в ДНК-связывание вилочного домена FOXP3.[26]

У мышей мутация Foxp3 (a мутация сдвига рамки которые приводят к белку, лишенному вилочного домена) отвечает за 'Scurfy', Х-сцепленного рецессивного мутанта мыши, который приводит к летальности гемизиготных самцов через 16-25 дней после рождения.[5] У этих мышей наблюдается избыточное распространение CD4+ Т-лимфоциты, обширная полиорганная инфильтрация и повышение многочисленных цитокины. Этот фенотип похож на те, в которых отсутствует выражение CTLA-4, TGF-β, человеческое заболевание IPEX или делеция гена Foxp3 у мышей («покрытые грязью мыши»). Патология, наблюдаемая у мышей с налетом, кажется, является результатом неспособности должным образом регулировать CD4.+ Активность Т-клеток. У мышей со сверхэкспрессией гена Foxp3 наблюдается меньше Т-клеток. Остальные Т-клетки имеют слабые пролиферативные и цитолитические реакции и плохие интерлейкин-2 производство, хотя тимус развитие кажется нормальным. Гистологический анализ показывает, что периферические лимфоидные органы, особенно лимфатический узел, не хватает нужного количества ячеек.[нужна цитата]

Роль в раке

В дополнение к роли FoxP3 в дифференцировке регуляторных Т-клеток, многочисленные доказательства показали, что FoxP3 играет важную роль в развитии рака.

Сообщалось о подавлении экспрессии FoxP3 в образцах опухолей, полученных от пациентов с раком груди, простаты и яичников, что указывает на то, что FoxP3 является потенциальным геном-супрессором опухоли. Экспрессия FoxP3 также была обнаружена в образцах опухолей, полученных из других типов рака, включая рак поджелудочной железы, меланомы, печени, мочевого пузыря, щитовидной железы, шейки матки. Однако в этих отчетах не анализировались соответствующие нормальные ткани, поэтому оставалось неясным, является ли FoxP3 про- или противоопухолевой молекулой в этих опухолях.[нужна цитата]

Две линии функциональных доказательств убедительно подтверждают, что FoxP3 служит фактором транскрипции, подавляющим опухоль, при развитии рака. Во-первых, FoxP3 подавляет экспрессию онкогенов HER2, Skp2, SATB1 и MYC и индуцирует экспрессию генов-супрессоров опухолей P21 и LATS2 в клетках рака груди и простаты. Во-вторых, сверхэкспрессия FoxP3 при меланоме,[нужна цитата] линии клеток глиомы, рака молочной железы, предстательной железы и яичников оказывают сильное ингибирующее действие на рост in vitro и in vivo. Однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения в будущих исследованиях.[нужна цитата]

Foxp3 является рекрутером других противоопухолевых ферментов, таких как CD39 и CD8.[21] Сверхэкспрессия CD39 обнаруживается у пациентов с несколькими типами рака, такими как меланома, лейкемия, панкреатический рак, двоеточие раки яичников рак.[21] Эта сверхэкспрессия может защищать опухолевые клетки, позволяя им создать «фазу бегства».[21] «Фаза выхода» раковой опухоли - это момент, когда опухоль быстро растет и становится клинически невидимой, становясь независимой от внеклеточного матрикса и создавая свое собственное иммуносупрессивное микроокружение опухоли.[21] Последствия достижения раковой клеткой «фазы бегства» заключаются в том, что она позволяет ей полностью уклоняться от иммунной системы, что снижает иммуногенность и способность обнаруживаться клинически, позволяя ей развиваться и распространяться по всему телу. Также известно, что у некоторых онкологических больных наблюдается повышенное количество мутировавших CD4.+ клетки. Эти мутировавшие клетки затем будут производить большое количество TGF-β и IL-10, (трансформирующий фактор роста β и ингибирующий цитокин, соответственно), который подавляет сигналы иммунной системе и позволяет опухоли ускользать.[21] В одном эксперименте 15-мерный синтетический пептид P60 был способен подавлять способность Foxp3 функционировать. P60 сделал это, войдя в клетки и затем связавшись с Foxp3, где он препятствует способности Foxp3 перемещаться в ядро.[27] Из-за этого Foxp3 больше не мог должным образом подавлять факторы транскрипции. NF-kB и NFAT; оба из них представляют собой белковые комплексы, которые регулируют транскрипцию ДНК, продукцию цитокинов и выживаемость клеток.[27] Это подавило бы способность клетки выполнять апоптоз и останавливать свой собственный клеточный цикл, что потенциально могло бы позволить пораженной раковой клетке выжить и воспроизвести.

Аутоиммунный

Мутации или нарушения регуляторного пути Foxp3 могут привести к органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунные тиреоидит и сахарный диабет 1 типа.[28] Эти мутации влияют тимоциты развитие в вилочковая железа. Именно эти тимоциты регулируются Foxp3 во время тимопоэз, трансформируются тимусом в зрелые Treg-клетки.[28] Было обнаружено, что у пациентов с системным аутоиммунным заболеванием волчанка erythematosus (SLE) обладают мутациями Foxp3, которые влияют на процесс тимопоэза, препятствуя правильному развитию Tрег клетки в тимусе.[28] Эти неисправные Tрег клетки не регулируются эффективно транскрипция факторы, которые заставляют их атаковать здоровые клетки, что приводит к этим органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям. Еще один способ, которым Foxp3 помогает поддерживать гомеостаз аутоиммунной системы, - это регулирование экспрессии молекул, опосредующих подавление. Например, Foxp3 способен облегчать транслокацию внеклеточного аденозин в цитоплазму.[29] Он делает это путем набора CD39, ограничивающий скорость фермент, который жизненно важен для подавления опухоли, чтобы гидролизовать АТФ к ADP чтобы регулировать иммуносупрессия на разных популяциях клеток.[29]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000049768 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039521 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Брункоу М.Э., Джеффри Е.В., Хьеррилд К.А., Пейпер Б., Кларк Л.Б., Ясайко С.А., Уилкинсон Дж. Э., Галас Д., Зиглер С.Ф., Рамсделл Ф. (январь 2001 г.). «Разрушение нового белка вилкообразной / крылатой спирали, скурфина, приводит к фатальному лимфопролиферативному заболеванию у мышей с налетом». Природа Генетика. 27 (1): 68–73. Дои:10.1038/83784. PMID 11138001.
  6. ^ а б Хори С., Номура Т., Сакагути С. (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3». Наука. 299 (5609): 1057–61. Дои:10.1126 / science.1079490. PMID 12522256.
  7. ^ а б Фонтенот Ю.Д., Гэвин М.А., Руденский А.Ю. (апрель 2003 г.). «Foxp3 программирует развитие и функцию CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток». Иммунология природы. 4 (4): 330–6. Дои:10.1038 / ni904. PMID 12612578.
  8. ^ а б Фонтенот Дж. Д., Расмуссен Дж. П., Уильямс Л. М., Дули Дж. Л., Фарр А.Г., Руденский А.Ю. (март 2005 г.). «Спецификация клонов регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции вилки foxp3». Иммунитет. 22 (3): 329–41. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.01.016. PMID 15780990.
  9. ^ Йозефович С.З., Лу Л.Ф., Руденский А.Ю. (январь 2012 г.). «Регуляторные Т-клетки: механизмы дифференцировки и функции». Ежегодный обзор иммунологии. 30 (Январь): 531–64. Дои:10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141623. ЧВК 6066374. PMID 22224781.
  10. ^ Чжан Л., Чжао Ю. (июнь 2007 г.). «Регулирование экспрессии Foxp3 в регуляторных CD4 (+) CD25 (+) Т-клетках: множество путей в пути». Журнал клеточной физиологии. 211 (3): 590–7. Дои:10.1002 / jcp.21001. PMID 17311282.
  11. ^ Марсон А., Кречмер К., Фрэмптон Г. М., Якобсен Е. С., Полански Дж. К., МакИзаак К. Д., Левин С. С., Френкель Е., фон Бёмер Н., Янг Р. А. (февраль 2007 г.). «Занятие Foxp3 и регуляция ключевых генов-мишеней во время стимуляции Т-клеток». Природа. 445 (7130): 931–5. Дои:10.1038 / природа05478. ЧВК 3008159. PMID 17237765.
  12. ^ Беннетт К.Л., Йошиока Р., Кийосава Х., Баркер Д.Ф., Файн П.Р., Шигеока А.О., Чанс П.Ф. (февраль 2000 г.). «Х-связанный синдром полиэндокринопатии, иммунной дисфункции и диареи соответствует Xp11.23-Xq13.3». Американский журнал генетики человека. 66 (2): 461–8. Дои:10.1086/302761. ЧВК 1288099. PMID 10677306.
  13. ^ Оки Х., Мартин С., Корбел С., Колти М., Ле Дуарен Н.М. (август 1987 г.). «Толерантность, индуцированная трансплантатами эпителия тимуса у птиц». Наука. 237 (4818): 1032–5. Дои:10.1126 / science.3616623. PMID 3616623.
  14. ^ Сури-Пайер Э, Фрицшинг Б. (август 2006 г.). «Регуляторные Т-клетки при экспериментальном аутоиммунном заболевании». Семинары Springer по иммунопатологии. 28 (1): 3–16. Дои:10.1007 / s00281-006-0021-8. PMID 16838180.
  15. ^ Брунштейн CG, Миллер JS, Cao Q, McKenna DH, Hippen KL, Curtsinger J, Defor T, Levine BL, June CH, Rubinstein P, McGlave PB, Blazar BR, Wagner JE (январь 2011 г.). «Инфузия ex vivo регулирующих Т-клеток взрослым, пересаженным с пуповинной кровью: профиль безопасности и кинетика обнаружения». Кровь. 117 (3): 1061–70. Дои:10.1182 / blood-2010-07-293795. ЧВК 3035067. PMID 20952687.
  16. ^ Ди Янни М, Фальцетти Ф, Каротти А, Теренци А, Кастеллино Ф, Бонифачо Э, Дель Папа Б, Зей Т, Остини РИ, Чеккини Д, Алоизи Т, Перруччо К., Руджери Л, Балукани С, Пьерини А, Спортолетти П, Аристей К., Фалини Б., Рейснер Ю., Веларди А., Аверса Ф, Мартелли М. Ф. (апрель 2011 г.). «Treg предотвращают GVHD и способствуют восстановлению иммунитета при HLA-гаплоидентичной трансплантации». Кровь. 117 (14): 3921–8. Дои:10.1182 / blood-2010-10-311894. PMID 21292771.
  17. ^ а б c Чжоу Л., Чонг М.М., Литтман Д.Р. (май 2009 г.). «Пластичность дифференцировки линии CD4 + Т-клеток». Иммунитет. 30 (5): 646–55. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.05.001. PMID 19464987.
  18. ^ Bluestone JA, Mackay CR, O'Shea JJ, Stockinger B (ноябрь 2009 г.). «Функциональная пластичность подмножеств Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология. 9 (11): 811–6. Дои:10.1038 / nri2654. ЧВК 3075537. PMID 19809471.
  19. ^ Мерфи К.М., Стокингер Б. (август 2010 г.). «Пластичность эффекторных Т-клеток: гибкость перед лицом меняющихся обстоятельств». Иммунология природы. 11 (8): 674–80. Дои:10.1038 / ni.1899. ЧВК 3249647. PMID 20644573.
  20. ^ а б c d е Руденский А.Ю. (май 2011 г.). «Регуляторные Т-клетки и Foxp3». Иммунологические обзоры. 241 (1): 260–8. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2011.01018.x. ЧВК 3077798. PMID 21488902.
  21. ^ а б c d е ж Хори С., Номура Т., Сакагути С. (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3». Наука. 299 (5609): 1057–61. Дои:10.1126 / science.1079490. PMID 12522256.
  22. ^ Бейер М., Шульце Дж. Л. (август 2006 г.). «Регуляторные Т-клетки при раке». Кровь. 108 (3): 804–11. Дои:10.1182 / кровь-2006-02-002774. PMID 16861339.
  23. ^ Альварадо-Санчес Б., Эрнандес-Кастро Б., Порталес-Перес Д., Баранда Л., Лайсека-Эспиноса Е., Абуд-Мендоса С., Кубильяс-Техеда АК, Гонсалес-Амаро Р. (сентябрь 2006 г.). «Регуляторные Т-клетки у пациентов с системной красной волчанкой». Журнал аутоиммунитета. 27 (2): 110–8. Дои:10.1016 / j.jaut.2006.06.005. PMID 16890406.
  24. ^ Беннетт К.Л., Кристи Дж., Рамсделл Ф., Брункоу М.Э., Фергюсон П.Дж., Уайтселл Л., Келли Т.Е., Солсбери Ф.Т., Чанс П.Ф., Окс HD (январь 2001 г.). «Нарушение регуляции иммунитета, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) вызваны мутациями FOXP3». Природа Генетика. 27 (1): 20–1. Дои:10.1038/83713. PMID 11137993.
  25. ^ Плитас Г, Руденский А.Ю. (09.03.2020). «Регуляторные Т-клетки при раке». Ежегодный обзор биологии рака. 4 (1): 459–477. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033428.
  26. ^ ван дер Влит HJ, Nieuwenhuis EE (2007). «IPEX в результате мутации в FOXP3». Клиническая иммунология и иммунология развития. 2007: 89017. Дои:10.1155/2007/89017. ЧВК 2248278. PMID 18317533.
  27. ^ а б Касарес Н., Рудилья Ф., Аррибиллага Л., Ллопис Д., Риезу-Бой Дж. И., Лозано Т., Лопес-Сагасета Дж., Гембе Л., Саробе П., Прието Дж., Боррас-Куэста Ф., Ласарте Дж. Дж. (Ноябрь 2010 г.). «Пептидный ингибитор FOXP3 снижает активность регуляторных Т-клеток и улучшает эффективность вакцины у мышей». Журнал иммунологии. 185 (9): 5150–9. Дои:10.4049 / jimmunol.1001114. PMID 20870946.
  28. ^ а б c Хори С., Номура Т., Сакагути С. (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3». Наука. 299 (5609): 1057–61. Дои:10.1126 / science.1079490. PMID 12522256.
  29. ^ а б Cai XY, Ni XC, Yi Y, He HW, Wang JX, Fu YP, Sun J, Zhou J, Cheng YF, Jin JJ, Fan J, Qiu SJ (октябрь 2016 г.). «Избыточная экспрессия CD39 при гепатоцеллюлярной карциноме является независимым индикатором плохого исхода после радикальной резекции». Лекарство. 95 (40): e4989. Дои:10.1097 / md.0000000000004989. ЧВК 5059057. PMID 27749555.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка