WikiDer > NOBOX - Википедия

NOBOX - Wikipedia
NOBOX
Идентификаторы
ПсевдонимыNOBOX, OG-2, OG2, OG2X, POF5, TCAG_12042, гомеобокс оогенеза NOBOX
Внешние идентификаторыOMIM: 610934 MGI: 108011 ГомолоГен: 51066 Генные карты: NOBOX
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Genomic location for NOBOX
Genomic location for NOBOX
Группа7q35Начинать144,397,240 бп[1]
Конец144,410,227 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

135935

18291

Ансамбль

ENSG00000106410
ENSG00000285328

ENSMUSG00000029736

UniProt

O60393

Q8VIH1

RefSeq (мРНК)

NM_001080413

NM_130869

RefSeq (белок)

NP_001073882

NP_570939

Расположение (UCSC)Chr 7: 144,4 - 144,41 МбChr 6: 43.3 - 43.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Гомеобокс протеин NOBOX, также известный как белок гомеобокса яичников новорожденного, это белок что у людей кодируется NOBOX ген.[5][6][7] Официальный символ (NOBOX) и официальное полное название (NOBOX oogenesis homeobox) поддерживаются HGNC. В NOBOX Ген сохраняется у шимпанзе, макаки-резуса, коровы, мыши и крысы. 175 организмов имеют ортологи с человеческим геном НОБОКС. Он способен регулировать другие гены, важные для развития фолликулов. Фолликулы не развиваются и ооциты уменьшение при его отсутствии, что приводит к бесплодие.[8]

Открытие

NOBOX - это in silico открытие вычитания, когда Сузумори и другие. искали новые гены, вовлеченные в ранние млекопитающие фолликулогенез в 2002 году. Это один из нескольких генов, которые появились при поиске в базах данных экспрессируемых тегов последовательности (EST) мыши.[6] Затем он был клонирован и охарактеризован по его геномной структуре.

Расположение гена

Человек NOBOX находится в хромосоме 7q35, а мышь NOBOX находится в проксимальной хромосоме 6.

Белковая структура

Человек NOBOX представляет собой белок размером 14 т.п.н. и кодируется 8 экзонами.[6] Он имеет богатый пролином С-конец и предполагаемые домены SH3 и WW.[9] Считается, что этот С-конец является критическим для его транскрипционной активности, когда он связан со специфическими для ооцита генами.[10] NOBOX относится к семейству белков, содержащих гомеодомен. Гомеодомен представляет собой участок из 32 специфических аминокислот у приматов, расположенный ниже остатка NOBOX Arg303, и очень хорошо консервативен среди видов.[11] Он содержит остаток аспарагина в положении 51, который важен для его взаимодействия с парами оснований ДНК.[12][13][14]

Функция

NOBOX это гомеобокс ген, который преимущественно экспрессируется в ооцитах. У мышей он важен для фолликулогенеза и регуляции генов, специфичных для ооцитов.[7] Регулирование этих ооцит-специфических генов осуществляется посредством прямого связывания NOBOX с его промоторными областями через специфические консенсусные последовательности, ДНК-связывающие элементы NOBOX (NBE). Было идентифицировано три NBE: 5'-TAATTG-3 ', 5'-TAGTTG-3' и 5'-TAATTA-3 '.[10] Нокаут-исследование NOBOX против яичников дикого типа у новорожденных самок мышей выявили, что 74% (28/38 генов) подавлялись более чем в 5 раз, а 15% (5/33 гена) подавлялись более чем в 5 раз.[15] Однако популяция микроРНК не подвержена влиянию NOBOX в яичниках новорожденных. NOBOX также играет важную роль в подавлении генов, определяющих самцов, таких как Dmrt1.[15] Его дефицит может вызвать быструю потерю постнатальных ооцитов, а во время его отсутствия у самок мышей фолликулы замещаются фиброзной тканью.[6] Недавно появилась новая роль NOBOX в управлении G2 / M был обнаружен арест.[16]

Мутации и клиническое значение

Мутация в гене NOBOX связана с преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), также известный как преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ).[17] Это состояние, при котором яичники теряют свою нормальную функцию в возрасте до 40 лет. Это наследственное заболевание у 30% пациентов, которое характеризуется вторичным бесплодием, аменореей, гипоэстрогенизмом и повышенным риском. фолликулостимулирующего гормона уровни в сыворотке (ФСГ> 40 МЕ / литр).[18][19] От него страдают ≈1% женщин младше 40 лет.[20] Исследование, проведенное с участием 96 белых женщин с ПНЯ, выявило один случай: гетерозиготный мутация в гомеодомене NOBOX, p.Arg355His, у одного пациента.[17] Эта мутация отсутствовала в контрольной популяции и значительно нарушает связывание NOBOX с NBE. Arg355 имеет решающее значение для связывания ДНК и сохраняется в гомеодомене NOBOX от рыбок данио к человеку. Более того, его значительный отрицательный эффект предполагает, что гомеодомен NOBOX может функционировать как димер, но его редкое появление предполагает низкий вклад в POF. Дальнейшие исследования по поводу ПНЯ были проведены у женщин европеоидной расы, африканцев, китаянок и японок с диагнозом ПНЯ. Несколько мутаций потери функции NOBOX наблюдались у женщин европеоидной и африканской национальностей, составляя 6,2%, 5,6% и 6,4%.[11][21][22] Эти результаты предполагают, что NOBOX Ген является сильным аутосомным кандидатом на ПОЯ, и его генетический механизм включает гаплонедостаточность. Однако эти мутации не были обнаружены у китайских и японских женщин, что делает их менее распространенным объяснением POF в регионе.[23][24]

Синдром POF - очень гетерогенное клиническое заболевание, но недавнее исследование показало, что первое гомозиготный мутация, связанная с потерей функции NOBOX.[16] У одного пациента из 96 популяции с диагнозом ПНЯ в Китае был обнаружен один новый гомозиготный вариант усечения в NOBOX ген. Этот усеченный вариант вызвал дефектную активацию транскрипции GDF9, хорошо известная цель NOBOX, которая привела к потере способности NOBOX вызывать G2 / M арестовать. Этот вывод не согласен с тем, что мутации - менее распространенное объяснение POF в азиатской популяции.

Понимание мутаций в гомеодомене NOBOX важно для исследователей и клиницистов при разработке диагностических и терапевтических подходов к POF, таких как генетический контроль репродуктивной продолжительности жизни млекопитающих, регуляция фертильности и создание зрелых яиц в лаборатории.[8]

Взаимодействия

  1. GDF9[10][25]
  2. POU5F1[6][10][8]
  3. DNMT10[8]
  4. FOXL2[26]
  5. FIGLA[8]
  6. RSPO2[27]
  7. DMRT1[19]

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000285328 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000106410, ENSG00000285328 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029736 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Entrez Gene: гомеобокс оогенеза NOBOX".
  6. ^ а б c d е Сузумори Н., Ян С., Мацук М.М., Райкович А. (февраль 2002 г.). «Nobox - это ген, кодирующий гомеобокс, предпочтительно экспрессирующийся в первичных и растущих ооцитах». Механизмы развития. 111 (1–2): 137–41. Дои:10.1016 / S0925-4773 (01) 00620-7. PMID 11804785. S2CID 7205659.
  7. ^ а б Хантрисс Дж., Хинкинс М., Пиктон Х.М. (май 2006 г.). «Клонирование кДНК и экспрессия гена NOBOX человека в ооцитах и ​​фолликулах яичников». Молекулярная репродукция человека. 12 (5): 283–9. Дои:10,1093 / моль · ч / гал035. PMID 16597639.
  8. ^ а б c d е Райкович А., Пангас С.А., Баллоу Д., Сузумори Н., Мацук М.М. (август 2004 г.). «Дефицит NOBOX нарушает ранний фолликулогенез и экспрессию специфичных для ооцитов генов». Наука. 305 (5687): 1157–9. Дои:10.1126 / science.1099755. PMID 15326356. S2CID 26646489.
  9. ^ Кей Б.К., член парламента Уильямсона, Судол М. (февраль 2000 г.). «Важность пролина: взаимодействие богатых пролином мотивов в сигнальных белках с их родственными доменами». Журнал FASEB. 14 (2): 231–41. Дои:10.1096 / fasebj.14.2.231. PMID 10657980. S2CID 10475561.
  10. ^ а б c d Цой Ю., Райкович А. (ноябрь 2006 г.). «Характеристика специфичности связывания ДНК NOBOX и ее регуляции промоторов Gdf9 и Pou5f1». Журнал биологической химии. 281 (47): 35747–56. Дои:10.1074 / jbc.M604008200. PMID 16997917.
  11. ^ а б Bouilly J, Bachelot A, Broutin I, Touraine P, Binart N (октябрь 2011 г.). «Новые мутации потери функции NOBOX составляют 6,2% случаев в большой когорте первичной недостаточности яичников». Человеческая мутация. 32 (10): 1108–13. Дои:10.1002 / humu.21543. PMID 21837770. S2CID 30861702.
  12. ^ Laughon A (декабрь 1991 г.). «Специфичность связывания ДНК гомеодоменов». Биохимия. 30 (48): 11357–67. Дои:10.1021 / bi00112a001. PMID 1742275.
  13. ^ Френкель Э., Пабо Колорадо (август 1998 г.). «Сравнение структур рентгеновских лучей и ЯМР для комплекса гомеодомен-ДНК Antennapedia». Структурная биология природы. 5 (8): 692–7. Дои:10.1038/1382. PMID 9699632. S2CID 24233895.
  14. ^ Киссинджер ЧР, Лю Б.С., Мартин-Бланко Э., Корнберг ТБ, Пабо, Колорадо (ноябрь 1990 г.). «Кристаллическая структура комплекса закрепленного гомеодомена-ДНК с разрешением 2,8 А: основа для понимания взаимодействий гомеодомена-ДНК». Клетка. 63 (3): 579–90. Дои:10.1016 / 0092-8674 (90) 90453-л. PMID 1977522. S2CID 1678791.
  15. ^ а б Чой Й, Цинь И, Бергер М.Ф., Баллоу Д.Д., Булык М.Л., Райкович А. (август 2007 г.). «Микроматричный анализ яичников новорожденных мышей без Nobox». Биология размножения. 77 (2): 312–9. Дои:10.1095 / биолрепрод.107.060459. PMID 17494914.
  16. ^ а б Ли Л., Ван Б., Чжан В., Чен Б., Ло М., Ван Дж., Ван Х, Цао Ю., Ки К. (январь 2017 г.). «Гомозиготный укороченный вариант NOBOX вызывает дефектную активацию транскрипции и приводит к первичной недостаточности яичников». Репродукция человека. 32 (1): 248–255. Дои:10.1093 / humrep / dew271. PMID 27836978.
  17. ^ а б Цинь Й, Чой Й, Чжао Х, Симпсон Дж. Л., Чен З. Дж., Райкович А. (сентябрь 2007 г.). «Мутация гомеобокса NOBOX вызывает преждевременную недостаточность яичников». Американский журнал генетики человека. 81 (3): 576–81. Дои:10.1086/519496. ЧВК 1950834. PMID 17701902.
  18. ^ Вегетти В., Грация Тибилетти М., Теста Г., Аланья Ф., Кастольди Э., Таборелли М., Мотта Т., Болис П.Ф., Далпра Л., Крозиньяни П.Г. (июль 1998 г.). «Наследование при идиопатической преждевременной недостаточности яичников: анализ 71 случая». Репродукция человека. 13 (7): 1796–800. Дои:10.1093 / humrep / 13.7.1796. PMID 9740426.
  19. ^ а б Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF (апрель 1986 г.). «Заболеваемость преждевременной недостаточностью яичников». Акушерство и гинекология. 67 (4): 604–6. PMID 3960433.
  20. ^ Де Вос М., Деврой П., Фаузер BC (сентябрь 2010 г.). «Первичная недостаточность яичников». Ланцет. 376 (9744): 911–21. Дои:10.1016 / S0140-6736 (10) 60355-8. PMID 20708256. S2CID 19404756.
  21. ^ Bouilly J, Roucher-Boulez F, Gompel A, Bry-Gauillard H, Azibi K, Beldjord C, Dodé C, Bouligand J, Mantel AG, Hécart AC, Delemer B, Young J, Binart N (март 2015 г.). «Новые мутации NOBOX, выявленные в большой группе женщин с первичной недостаточностью яичников, снижают экспрессию KIT-L». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 100 (3): 994–1001. Дои:10.1210 / jc.2014-2761. PMID 25514101.
  22. ^ Bouali N, Francou B, Bouligand J, Lakhal B, Malek I, Kammoun M, Warszawski J, Mougou S, Saad A, Guiochon-Mantel A (май 2016 г.). «NOBOX - сильный аутосомный ген-кандидат у тунисских пациенток с первичной недостаточностью яичников». Клиническая генетика. 89 (5): 608–13. Дои:10.1111 / cge.12750. PMID 26848058. S2CID 25656158.
  23. ^ Цинь И, Ши И, Чжао И, Карсон С.А., Симпсон Дж. Л., Чен З. Дж. (Апрель 2009 г.). «Мутационный анализ гомеодомена NOBOX у китайских женщин с преждевременной недостаточностью яичников». Фертильность и бесплодие. 91 (4 Suppl): 1507–9. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2008.08.020. PMID 18930203.
  24. ^ Чжао ХХ, Судзумори Н., Ямагути М., Судзумори К. (июнь 2005 г.). «Мутационный анализ области гомеобокса гена NOBOX человека у японских женщин с преждевременной недостаточностью яичников». Фертильность и бесплодие. 83 (6): 1843–4. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2004.12.031. PMID 15950662.
  25. ^ Бейн Р.А., Киннелл Х.Л., Куттс С.М., Хе Дж., Чайлдс А.Дж., Андерсон Р.А. (2015-03-19). «GDF9 временно экспрессируется в ооцитах до образования фолликулов в яичнике плода человека и регулируется новым транскриптом NOBOX». PLOS ONE. 10 (3): e0119819. Дои:10.1371 / journal.pone.0119819. ЧВК 4366263. PMID 25790371.
  26. ^ Bouilly J, Veitia RA, Binart N (апрель 2014 г.). «NOBOX является ключевым партнером FOXL2, участвующим в фолликулогенезе яичников». Журнал молекулярной клеточной биологии. 6 (2): 175–7. Дои:10.1093 / jmcb / mju006. PMID 24620032. S2CID 16608843.
  27. ^ Bouilly J, Beau I, Barraud S, Bernard V, Delemer B, Young J, Binart N (июль 2017 г.). «R-spondin2, новая мишень NOBOX: идентификация вариантов в группе женщин с первичной недостаточностью яичников». Журнал исследований яичников. 10 (1): 51. Дои:10.1186 / s13048-017-0345-0. ЧВК 5526297. PMID 28743298.

дальнейшее чтение