WikiDer > Рецептор гормона щитовидной железы

Thyroid hormone receptor
Рецептор гормона щитовидной железы альфа
Идентификаторы
СимволTHRA
Альт. символыTHRA1, THRA2, ERBA1
Ген NCBI7067
HGNC11796
OMIM190120
RefSeqNM_199334
UniProtP10827
Прочие данные
LocusChr. 17 q11.2-17q12
Рецептор гормона щитовидной железы бета
Идентификаторы
СимволTHRB
Альт. символыERBA2
Ген NCBI7068
HGNC11799
OMIM190160
RefSeqNM_000461
UniProtP10828
Прочие данные
LocusChr. 3 p24.1-p22

В рецептор гормона щитовидной железы (TR)[1] это тип ядерный рецептор который активируется привязкой гормон щитовидной железы.[2] ТУ действуют как факторы транскрипции, в конечном итоге влияя на регуляцию гена транскрипция и перевод. Эти рецепторы также обладают негеномными эффектами, которые приводят к активации вторичного мессенджера и соответствующему клеточному ответу.[3]

Структура

Есть четыре домены которые присутствуют во всех ТУ.[4] Два из них, ДНК-связывание (DBD) и шарнирные домены, участвуют в способности рецептора связывать элементы гормонального ответа(ОПЧ). TR также имеют лиганд-связывающий домен (LBD), который позволяет им связываться с гормон щитовидной железы с высоким сродством. Четвертый домен - это домен трансактивации что позволяет рецептору связывать другие факторы транскрипции.

Функция

Рецепторы гормонов щитовидной железы играют решающую роль в регуляции метаболизм, частота сердцебиения, и разработка организмов.[5][6][7]

Эти рецепторы обычно связаны с рецепторами ретиноевой кислоты (RXR), образуя гетеродимеры. В инактивированной форме TR подавляет транскрипцию гена, связывая корепрессоры. Это добавляет дополнительный уровень регулирования к уже строго регулируемому процессу. При активации эти рецепторы связываются с другими активаторами и инициируют транскрипцию генов. TR также вовлечены в жизнеспособность клеток и, как полагают, имеют другие негеномные эффекты, которые в настоящее время исследуются.[3]

Механизм действия

Гормон щитовидной железы транспортируется в клетку через транспортер. Попав внутрь клетки, гормон может оказывать геномное или негеномное действие.[3] Геномный сигнальный путь напрямую влияет на ген транскрипция и перевод, в то время как негеномный путь включает более быстрые клеточные изменения, некоторые из которых также регулируют экспрессию генов посредством более непрямой передачи сигналов.[8]

Геномный сигнальный путь

Рецепторы гормонов щитовидной железы регулировать экспрессию генов путем привязки к элементы гормонального ответа (ОПЧ) в ДНК либо как мономеры, гетеродимеры с другими ядерными рецепторами, или гомодимеры.[4] Димеризация с разными ядерными рецепторами приводит к регуляции разных генов. THR обычно взаимодействует с рецептор ретиноида X (RXR), ядерный рецептор ретиноевой кислоты.[9] Гетеродимеры TR / RXR являются наиболее транскрипционно активной формой TR.[10]

Рецепторы ретиноевой кислоты

Рецепторы ретиноевой кислоты расположены в ядре и обычно образуют комплексы с рецепторами стероидных гормонов, чтобы регулировать выработку основных генных продуктов.[9] Рецепторы ретиноевой кислоты связываются корепрессоры в отсутствие их лиганда, ретиноевая кислота, который образуется в результате метаболизма витамин А. Рецепторы ретиноидов X активируются путем связывания с 9-СНГ-ретиноевой кислоты, специфический изомер ретиноевой кислоты. Другие рецепторы ретиноевой кислоты менее специфичны, что позволяет им связывать изомеры ретиноевой кислоты с аналогичным сродством.

Как только RXR связываются с лигандом, они претерпевают конформационные изменения, которые снижают их сродство к корепрессорам, позволяя им привлекать коактиваторы на сайт транскрипции. Как только все необходимое кофакторы присутствуют, наличие ДНК-связывающего домена позволяет связывать элементы ответа, инициируя транскрипцию гена. Из-за их роли в регуляции генов исследования показали, что эти рецепторы необходимы для роста и развития.

Регулирование генных продуктов TRE

В отсутствие гормона TR образует комплекс с корепрессор белки, такие как корепрессор ядерного рецептора 1 (N-CoR) и 2 (N-CoR2).[4] Пока присутствуют эти кофакторы, TR связывает HRE в транскрипционно неактивном состоянии.[3] Это ингибирование гена транскрипция позволяет жестко регулировать генные продукты. Связывание гормона щитовидной железы приводит к конформационному изменению спирали 12 TR. домен трансактивации, который вытесняет корепрессоры из комплекса рецептор / ДНК.[4] Коактиватор белки рекрутируются, образуя комплекс ДНК / TR / коактиватор. Один коактиватор, привлеченный на сайт, - это коактиватор ядерного рецептора 1 (NCoA-1). РНК-полимераза рекрутируется на сайт и транскрибирует нижележащую ДНК в информационная РНК (мРНК). Полученная мРНК затем переведено в соответствующие белки. Белковые продукты этого процесса вызывают изменения в функции клеток, наблюдаемые в присутствии гормона щитовидной железы.

Негеномный сигнальный путь

Примеры геномных и негеномных путей тироидного гормона[3][10]

Негеномные эффекты быстрее, чем геномные, потому что они не требуют транскрипции и трансляции - двух очень точных и трудоемких процессов.[11] Первоначально большинство ученых предполагали, что негеномные эффекты опосредуются неядерными рецепторами, но теперь появляется все больше свидетельств того, что негеномные эффекты опосредуются в цитоплазме традиционными ядерными рецепторами.[12] Например, TR-α1 (специфический изоформа TR) был связан с жизнеспособностью клеток,[3] Предполагается, что это связано с увеличением концентрации цГМФ (через неизвестный механизм) и соответствующей активацией протеинкиназа G.

Другие наблюдаемые негеномные эффекты включают регуляцию митохондриальной метаболизм, стимуляция глюкозапоглощение, изменение организации цитоскелета, регулирование концентраций ионного насоса на мембране и регуляция остеогенеза.[11] К сожалению, не было предоставлено никаких конкретных молекулярных механизмов для этих негеномных путей передачи сигналов, поэтому тестирование относительной важности геномной и негеномной передачи сигналов ядерными рецепторами с использованием специфических мутаций, которые выборочно устраняют одно или другое действие, не проводилось. Напротив, в последнее время появился специфический молекулярный механизм TR-β передача сигналов через киназу PI3 была идентифицирована,[13] что позволило ученым получить прямые генетические доказательства участия TR-β передача сигналов через киназу PI3 в развитии мозга[13] и метаболизм,[14] два основных физиологических эффекта действия гормона щитовидной железы.

Изоформы

Есть два основных класса гормон щитовидной железы рецептор, альфа и бета.[3] Локализация этих подтипов, кратко изложенная в Таблица 1, во многом зависит от посттранскрипционного сращивание. Гены на хромосомах 3 и 17 транскрибируются и транслируются в c-erbA генные продукты. Сплайсинг этих генных продуктов приводит к образованию различных изоформы. Есть три TR-α варианты сплайсинга рецепторов, кодируемые THRA (рецептор гормона щитовидной железы альфа) ген и три TR-β варианты сплайсинга изоформ, кодируемые THRB (рецептор гормона щитовидной железы бета) ген.[4] Из этих вариантов тироксин может связываться только с четырьмя из них: TR-α1, TR-β1, TR-β2 и TR-β3.[4]

Таблица 1. Типы и экспрессия изоформ THR[3]
ИзоформаОбщее расположение выражения
TR-α1широко выраженный; высокая экспрессия в сердечных и скелетных мышцах, буром жире и костях
TR-α2широко выраженный; высокая экспрессия в скелетных мышцах, мозге и почках
TR-α3широко выраженный; высокая экспрессия в скелетных мышцах, мозге и почках
TR-β1широко выражен; преимущественно в головном мозге, печени и почках
TR-β2в первую очередь в сетчатке, гипоталамусе, передней доле гипофиза и улитке
TR-β3Нет данных

Связь с заболеванием

Определенный мутации в рецепторах тироидных гормонов связаны с резистентность к гормонам щитовидной железы.[15] Клинический диагноз т.синдром устойчивости к тироидным гормонам (THRS) зависит от локализации сопротивления, которое может быть локализовано в гипофизе, периферических тканях или в обоих.[16] Пациентам с резистентностью обоих типов тканей диагностируется глобальная резистентность к гормону щитовидной железы. Мутации обоих генов TR наблюдались клинически, однако мутации гена THRB встречаются гораздо чаще.

Мутация гена THRB

TR-βсопротивление аутосомно-доминантный болезнь.[4] Это означает, что только одна копия мутировавшего гена на хромосома 3 необходимо унаследовать, чтобы человек имел это заболевание. Мутация THRB напрямую влияет на регуляцию ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (ГПТ). У здорового человека TR-β2, экспрессируемый в гипофизе, играет важную роль в регулировании тиреотропный гормон (ТТГ) уровни через негативный отзыв. ТТГ стимулирует выработку гормона щитовидной железы в щитовидной железе. После секреции гормон щитовидной железы действует на эти рецепторы и ингибирует транскрипцию Тшб. Это подавление обратной связи останавливает дальнейшую выработку ТТГ, подавляя секрецию тироидных гормонов ниже по течению. При мутации гена THRB рецепторы гипофиза больше не могут связывать гормон щитовидной железы. Из-за этого продукция и секреция ТТГ не регулируются в одинаковой степени, и щитовидная железа продолжает стимулироваться. Устранение негативный отзыв петля приводит к повышенному уровню гормона щитовидной железы у пациентов с этим заболеванием.

Мутация гена THRA

Ген THRA расположен на хромосома 17.[4] О мутациях этого гена известно не так много информации, потому что он гораздо реже, чем мутации THRB. В отличие от мутаций THRB, мутации THRA не нарушают оси HPT. Это может сделать TR-α Устойчивость труднее диагностировать, потому что у пациентов обычно не наблюдается повышения концентрации гормонов щитовидной железы. Из-за высокой экспрессии TR-α1 в сердце сердечно-сосудистая система сильно страдает от этого состояния. Кроме того, гормон щитовидной железы играет важную роль в развитии костей. Таким образом, пациенты с этим заболеванием всегда имели низкий рост.

Симптомы

Симптомы синдрома резистентности к гормонам щитовидной железы могут быть аналогичны тем, которые наблюдаются при гипотиреоз.[4] Гипотиреоз болезнь, при которой щитовидная железа не производит достаточно гормон щитовидной железы. Пациенты с этим заболеванием также имели симптомы, похожие на гипертиреоз. В отличие от гипотиреоз, гипертиреозэто заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает слишком много гормона щитовидной железы. Из-за большого количества потенциальных симптомов это состояние может вводить в заблуждение, и медицинским работникам часто трудно его диагностировать.

Общие симптомы мутации TR включают:

Изменения в менструальный цикл

Уход

Лечение пациентов с гипотиреоз вызвано отсутствием функциональных ТУ затруднительно.[16] Лечение, назначенное пациентам с резистентность к гормонам щитовидной железы в значительной степени зависят от симптомов, которые они представляют, и типа сопротивления, которое они имеют.

Тем, чьи состояния имитируют гипотиреоз, назначение нормальных доз гормонов щитовидной железы может не устранить симптомы, которые они испытывают. Для того, чтобы лиганд имел эффект, он должен быть способен связываться с рецептором. Лица с THRB или же THRA мутации имеют меньше рецепторов, способных связывать лиганд, и соответствующее снижение чувствительности тканей к гормону щитовидной железы. По этой причине врачи могут назначать более высокие дозы гормона, чтобы увеличить вероятность того, что лиганд достигнет функциональной TR.

Назначение гормона щитовидной железы в любой дозе пациентам с имитацией симптомов гипертиреоз не улучшает состояние. Для этих людей бета-блокаторы может быть назначен для лечения повышенного сочувствующий активация, которую они испытывают.[17] Бета-блокаторы являются конкурентными ингибиторами адреналина, постганглионарный нейротрансмиттер выпущен клетками Симпатическая нервная система. Блокируя способность рецепторов связывать адреналин, бета-блокаторы наблюдалось облегчение симптомов беспокойство, повысился артериальное давление, и нерегулярное сердцебиение, среди прочего. Лекарства от тревожности также могут быть прописаны людям с этим заболеванием для лечения симптомов беспокойство.

Рекомендации

  1. ^ Спурр Н.К., Соломон Э., Янссон М., Шир Д., Гудфеллоу П.Н., Бодмер В.Ф., Веннстрем Б. (январь 1984 г.). «Хромосомная локализация человеческих гомологов онкогенов erbA и B». Журнал EMBO. 3 (1): 159–63. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1984.tb01777.x. ЧВК 557313. PMID 6323162.
  2. ^ Фламант Ф., Бакстер Дж. Д., Форрест Д., Рефетофф С., Сэмюэлс Х., Сканлан Т. С. и др. (Декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LIX. Фармакология и классификация надсемейства ядерных рецепторов: рецепторы тироидных гормонов». Фармакологические обзоры. 58 (4): 705–11. Дои:10.1124 / пр.58.4.3. PMID 17132849. S2CID 20478309.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Кублауи Б., Левин М. (2014). Детская эндокринология (Четвертое изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. С. 34–89. ISBN 978-1-4557-4858-7.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR, Wondisford FE (октябрь 2014 г.). «Рецепторы гормонов щитовидной железы и устойчивость к нарушениям гормонов щитовидной железы». Обзоры природы. Эндокринология. 10 (10): 582–91. Дои:10.1038 / nrendo.2014.143. ЧВК 4578869. PMID 25135573.
  5. ^ Йен ПМ (июль 2001 г.). «Физиологические и молекулярные основы действия гормонов щитовидной железы». Физиологические обзоры. 81 (3): 1097–142. Дои:10.1152 / Physrev.2001.81.3.1097. PMID 11427693.
  6. ^ Харви CB, Уильямс GR (июнь 2002 г.). «Механизм действия гормонов щитовидной железы». Щитовидная железа. 12 (6): 441–6. Дои:10.1089/105072502760143791. PMID 12165104.
  7. ^ Brent GA (январь 2000 г.). «Ткань-специфические действия гормона щитовидной железы: выводы на животных моделях». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах. 1 (1–2): 27–33. Дои:10.1023 / А: 1010056202122. PMID 11704989. S2CID 33495983.
  8. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (август 2011 г.). «Регуляция транскрипции неклассическим действием гормона щитовидной железы». Исследование щитовидной железы. 4 Дополнение 1 (Дополнение 1): S6. Дои:10.1186 / 1756-6614-4-S1-S6. ЧВК 3155112. PMID 21835053.
  9. ^ а б Бенбрук Д., Шамбон П., Рошетт-Эгли С., Ассон-Батрес, Массачусетс (2014). Ассон-Батрес М.А., Рошетт-Эгли С. (ред.). Биохимия рецепторов ретиноевой кислоты I: структура, активация и функции на молекулярном уровне. Спрингер, Дордрехт. С. 1–20. ISBN 978-94-017-9049-9.
  10. ^ а б Kliewer SA, Umesono K, Mangelsdorf DJ, Evans RM (январь 1992 г.). «Ретиноидный рецептор X взаимодействует с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, гормона щитовидной железы и передачи сигналов витамина D3». Природа. 355 (6359): 446–9. Дои:10.1038 / 355446a0. ЧВК 6159885. PMID 1310351.
  11. ^ а б Дэвис П.Дж., Гоглиа Ф., Леонард Дж.Л. (февраль 2016 г.). «Негеномное действие гормона щитовидной железы». Обзоры природы. Эндокринология. 12 (2): 111–21. Дои:10.1038 / nrendo.2015.205. PMID 26668118. S2CID 24504890.
  12. ^ Gauthier K, Flamant F (сентябрь 2014 г.). «Негеномный, TRβ-зависимый гормональный ответ щитовидной железы получает генетическую поддержку». Эндокринология. 155 (9): 3206–9. Дои:10.1210 / en.2014-1597. PMID 25152174.
  13. ^ а б Мартин Н.П., Маррон Фернандес де Веласко Э., Мизуно Ф., Скаппини Э.Л., Блеск В, Эркслебен С. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Быстрый цитоплазматический механизм регуляции киназы PI3 ядерным рецептором тироидного гормона, TRβ, и генетические доказательства его роли в созревании синапсов гиппокампа мышей in vivo». Эндокринология. 155 (9): 3713–24. Дои:10.1210 / en.2013-2058. ЧВК 4138568. PMID 24932806.
  14. ^ Хёнес Г.С., Раков Х., Логан Дж., Ляо XH, Вербенко Э., Поллард А.С. и др. (Декабрь 2017 г.). «Неканоническая передача сигналов гормона щитовидной железы опосредует кардиометаболические эффекты in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (52): E11323 – E11332. Дои:10.1073 / pnas.1706801115. ЧВК 5748168. PMID 29229863.
  15. ^ Олатею Т.О., член парламента от Vanderpump (ноябрь 2006 г.). «Устойчивость к гормонам щитовидной железы». Анналы клинической биохимии. 43 (Pt 6): 431–40. Дои:10.1258/000456306778904678. PMID 17132274. S2CID 21555314.
  16. ^ а б Гуо QH, Ван Б.А., Ван Ч.З., Ван М., Лу Дж.М., Лв Чж., Му Ю.М. (август 2016 г.). «Синдром резистентности к тироидным гормонам, вызванный гетерозиготной мутацией A317T в гене рецептора тиреоидных гормонов β: отчет об одной китайской родословной и обзор литературы». Лекарство. 95 (33): e4415. Дои:10.1097 / MD.0000000000004415. ЧВК 5370793. PMID 27537566.
  17. ^ Ривас AM, Ладо-Абил Дж. (Апрель 2016 г.). «Устойчивость к гормонам щитовидной железы и ее лечение». Труды. 29 (2): 209–11. Дои:10.1080/08998280.2016.11929421. ЧВК 4790576. PMID 27034574.

внешняя ссылка