WikiDer > Конститутивный рецептор андростана

Constitutive androstane receptor
NR1I3
Белок NR1I3 PDB 1xv9.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNR1I3, CAR, CAR1, MB67, ядерный рецептор подсемейства 1, член группы I 3
Внешние идентификаторыOMIM: 603881 MGI: 1346307 ГомолоГен: 3759 Генные карты: NR1I3
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение NR1I3
Геномное расположение NR1I3
Группа1q23.3Начните161,229,666 бп[1]
Конец161,238,302 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE NR1I3 207007 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

9970

12355

Ансамбль

ENSG00000143257

ENSMUSG00000005677

UniProt

Q14994
Q6GZ81

O35627

RefSeq (мРНК)

NM_001243062
NM_001243063
NM_009803

RefSeq (белок)

NP_001229991
NP_001229992
NP_033933

Расположение (UCSC)Chr 1: 161.23 - 161.24 МбChr 1: 171.21 - 171.22 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В конститутивный рецептор андростана (МАШИНА) также известен как подсемейство ядерных рецепторов 1, группа I, член 3 это белок что у людей кодируется NR1I3 ген.[5] ЦАР является членом ядерный рецептор надсемейством и вместе с рецептором прегнана X (PXR) функционирует как датчик эндобиотик и ксенобиотик вещества. В ответ, выражение белков, ответственных за метаболизм и выделение этих веществ повышается.[6] Следовательно, CAR и PXR играют важную роль в детоксикации чужеродных веществ, таких как лекарства.

Андростенол и несколько изомеров андростанол, андростаны, находятся эндогенный антагонисты CAR, и, несмотря на то, что они действуют как антагонисты, послужили основой для названия этого рецептора.[7] В последнее время, дегидроэпиандростерон (DHEA), также являющийся андростаном, оказался эндогенным агонист из машины.[8]

Функция

ЦАР является членом ядерный рецептор надсемейством и является ключевым регулятором ксенобиотик и эндобиотик метаболизм. В отличие от большинства ядерных рецепторов, этот регулятор транскрипции конститутивно активный в отсутствие лиганда и регулируется обоими агонисты и обратные агонисты. Связывание лиганда приводит к транслокации CAR из цитозоля в ядро, где белок может связываться со специфическими участками ДНК, называемыми элементы ответа. Связывание происходит как в виде мономера, так и вместе с рецептор ретиноида X (RXR), что приводит к активации или репрессии транскрипции целевого гена. CAR-регулируемые гены участвуют в метаболизме лекарств и билирубин оформление. Примерами генов, регулируемых CAR, являются члены подсемейств CYP2B, CYP2C и CYP3A, сульфотрансферазы и глутатион-S-трансферазы.[9] Лиганды, связывающиеся с CAR, включают билирубин, множество чужеродных соединений, стероидные гормоны и отпускаемые по рецепту лекарства.[10]

Механизм активации

Фосфорилированный CAR образует мультибелковый комплекс с белок теплового шока 90 (hsp90) и цитоплазматический белок удерживания CAR (CCRP), которые удерживают CAR в цитозоле, тем самым инактивируя его.[11] CAR можно активировать двумя способами: прямым связыванием лиганда (например, TCPOBOP) или косвенным регулированием с помощью фенобарбитал (PB), обычное противосудорожное средство, способствующее дефосфорилированию CAR через протеинфосфатаза 2 (PP2A) (рис. 1), оба приводят к высвобождению CAR из мультибелкового комплекса и его транслокации в ядро. Здесь CAR образует гетеродимер с рецептор ретиноида X (RXR) и взаимодействует с чувствительным к фенобарбиталу модулем энхансера (PBREM), дистальным энхансером, активирующим транскрипцию генов-мишеней CAR.[12]

Было обнаружено, что консенсусная последовательность PBREM, содержащая прямые мотивы повтора-4, является консервативной в генах Cyp2b мыши, крысы и человека.[13][14][15]

Прямая активация

Считается, что 1,4-бис [2- (3,5-дихлорпиридилокси)] бензол (TCPOBOP) напрямую связывается с CAR мыши, вызывая его транслокацию в ядро.[16] TCPOBOP не связывается с CAR человека и, следовательно, не влияет на него. CAR человека может быть активирован CITCO (6- (4-хлорфенил) имидазо (2,1-b) (1,3) тиазол-5-карбальдегид O- (3,4-дихлорбензил) оксимом).[17]

Косвенная активация

Рисунок 1 - Механизмы активации CAR: Инактивированный CAR остается в цитозоле. После связывания TCPOBOP CAR дефосфорилируется PP2A и перемещается в ядро. Здесь он образует комплекс с RXR и связывается с PB-чувствительным энхансерным модулем. Другая возможность активировать CAR - это косвенная активация через PB. PB конкурентно связывается с EGFR, вызывая дефосфорилирование RACK-1. Затем RACK-1 стимулирует PP2A дефосфорилировать CAR, который затем перемещается в ядро.

Фенобарбитал (ФБ), широко используемый противосудорожное средство, используется в качестве модельного лиганда для непрямой активации CAR. PB активирует CAR, вызывая дефосфорилирование АВТО через PP2A. Как активируется PP2A, остается неясным, но было предложено несколько различных механизмов.[18][19] Было показано, что рекрутирование PP2A опосредуется мультибелковым комплексом. Поскольку PB участвует в активации АМФ-активированная протеинкиназабыло высказано предположение, что AMPK активирует PP2A.[20]

В качестве альтернативы PP2A может быть активирован другим путем, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор для активированной C-киназы 1 (RACK1). В отсутствие ПБ фактор роста эпидермиса (EGF) связывается с EGFR, тем самым активируя коактиватор стероидных рецепторов-1 (Src1), который, в свою очередь, фосфорилирует RACK1. После воздействия PB, PB конкурентно связывается с EGFR и, таким образом, приводит к инактивации Src1. Это приводит к дефосфорилированию RACK1, что впоследствии может стимулировать PP2A для активации CAR.[19]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000143257 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005677 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Баес М., Гулик Т., Чой Х.С., Мартиноли М.Г., Симха Д., Мур Д.Д. (март 1994). «Новый сиротский член суперсемейства ядерных гормонов рецепторов, который взаимодействует с подмножеством элементов реакции на ретиноевую кислоту». Молекулярная и клеточная биология. 14 (3): 1544–52. Дои:10.1128 / mcb.14.3.1544. ЧВК 358513. PMID 8114692.
  6. ^ Вада Т., Гао Дж., Се В. (август 2009 г.). «PXR и CAR в энергетическом обмене». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 20 (6): 273–9. Дои:10.1016 / j.tem.2009.03.003. PMID 19595610.
  7. ^ Николас А. Минвелл (8 декабря 2014 г.). Тактика в современном дизайне лекарств. Springer. С. 182–. ISBN 978-3-642-55041-6.
  8. ^ Kohalmy K, Tamási V, Kóbori L, Sárváry E, Pascussi JM, Porrogi P, Rozman D, Prough RA, Meyer UA, Monostory K (2007). «Дегидроэпиандростерон индуцирует человеческий CYP2B6 через конститутивный рецептор андростана». Drug Metab. Утилизация. 35 (9): 1495–501. Дои:10.1124 / dmd.107.016303. ЧВК 2423426. PMID 17591676.
  9. ^ Ueda A, Hamadeh HK, Webb HK, Yamamoto Y, Sueyoshi T., Afshari CA, Lehmann JM, Negishi M (январь 2002 г.). «Разнообразные роли ядерного орфанного рецептора CAR в регуляции генов печени в ответ на фенобарбитал». Молекулярная фармакология. 61 (1): 1–6. Дои:10,1124 / моль 61.1.1. PMID 11752199.
  10. ^ «Ген Entrez: ядерный рецептор NR1I3 подсемейства 1, группа I, член 3».
  11. ^ Кодама С., Негиси М. (2006). «Фенобарбитал обладает разнообразными эффектами, активируя орфанный ядерный рецепторный автомобиль» (PDF). Обзоры метаболизма лекарств. 38 (1–2): 75–87. Дои:10.1080/03602530600569851. PMID 16684649.
  12. ^ Кавамото Т., Суэёси Т., Зелко И., Мур Р., Уошберн К., Негиси М. (сентябрь 1999 г.). «Фенобарбитал-чувствительная ядерная транслокация рецептора CAR при индукции гена CYP2B». Молекулярная и клеточная биология. 19 (9): 6318–22. Дои:10.1128 / mcb.19.9.6318. ЧВК 84602. PMID 10454578.
  13. ^ Хонкакоски П., Мур Р., Уошберн К.А., Негиси М. (апрель 1998 г.). «Активация различными ксенохимическими веществами модуля энхансера, чувствительного к фенобарбиталу из 51 пары оснований в гене CYP2B10». Молекулярная фармакология. 53 (4): 597–601. Дои:10,1124 / моль 53,4,597. PMID 9547348.
  14. ^ Суэёси Т., Кавамото Т., Зелко И., Хонкакоски П., Негиси М. (март 1999 г.). «Подавленный ядерный рецептор CAR реагирует на фенобарбитал, активируя ген CYP2B6 человека». Журнал биологической химии. 274 (10): 6043–6. Дои:10.1074 / jbc.274.10.6043. PMID 10037683.
  15. ^ Мякинен Дж., Франк К., Юрккяринне Дж., Гюнтер Дж., Карлберг С., Хонкакоски П. (август 2002 г.). «Модуляция модуля энхансера, реагирующего на фенобарбитал мыши и человека, ядерными рецепторами». Молекулярная фармакология. 62 (2): 366–78. Дои:10,1124 / моль 62.2.366. PMID 12130690.
  16. ^ Tzameli I, Pissios P, Schuetz EG, Moore DD (май 2000 г.). «Ксенобиотическое соединение 1,4-бис [2- (3,5-дихлорпиридилокси)] бензол является лигандом-агонистом ядерного рецептора CAR». Молекулярная и клеточная биология. 20 (9): 2951–8. Дои:10.1128 / MCB.20.9.2951-2958.2000. ЧВК 85552. PMID 10757780.
  17. ^ Маглич Дж. М., Паркс Д. Д., Мур Л. Б., Коллинз Дж. Л., Гудвин Б., Биллин А. Н., Штольц К. А., Кливер С. А., Ламберт М. Х., Уилсон TM, Мур Дж. Т. (май 2003 г.). «Идентификация нового агониста конститутивного рецептора андростана человека (CAR) и его использование в идентификации генов-мишеней CAR». Журнал биологической химии. 278 (19): 17277–83. Дои:10.1074 / jbc.M300138200. PMID 12611900.
  18. ^ Ёсинари К., Кобаяши К., Мур Р., Кавамото Т., Негиси М. (июль 2003 г.). «Идентификация ядерного рецептора CAR: комплекс HSP90 в печени мышей и привлечение протеинфосфатазы 2А в ответ на фенобарбитал». Письма FEBS. 548 (1–3): 17–20. Дои:10.1016 / s0014-5793 (03) 00720-8. PMID 12885400.
  19. ^ а б Муто С., Собхани М., Мур Р., Перера Л., Педерсен Л., Суэёши Т., Негиси М. (май 2013 г.). «Фенобарбитал косвенно активирует конститутивно активный рецептор андростана (CAR) путем ингибирования передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста». Научная сигнализация. 6 (274): ra31. Дои:10.1126 / scisignal.2003705. ЧВК 5573139. PMID 23652203.
  20. ^ Rencurel F, Stenhouse A, Hawley SA, Friedberg T., Hardie DG, Sutherland C, Wolf CR (февраль 2005 г.). «AMP-активированная протеинкиназа опосредует фенобарбитальную индукцию экспрессии гена CYP2B в гепатоцитах и ​​недавно полученной клеточной линии гепатомы человека». Журнал биологической химии. 280 (6): 4367–73. Дои:10.1074 / jbc.M412711200. PMID 15572372.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.