WikiDer > Гомеобокс протеин Nkx-2.5
Гомеобокс протеин Nkx-2.5 это белок что у людей кодируется NKX2.5 ген.[5][6][7]
Функция
Homeobox-содержащие гены играют критическую роль в регуляции тканеспецифической экспрессии генов, необходимой для дифференцировки тканей, а также в определении временных и пространственных паттернов развития (Shiojima et al., 1995). Было продемонстрировано, что Дрозофила Гомеобокс-содержащий ген, называемый оловянным человеком, экспрессируется в развивающемся спинном сосуде и в эквиваленте сердца позвоночных. Мутации в жестянке приводят к потере сердечного ритма у эмбриона, что позволяет предположить, что жестянщик необходим для Дрозофила формирование сердца. Более того, обильная экспрессия Csx, предполагаемого мышиного гомолога tinman, наблюдается только в сердце с момента сердечной дифференцировки. CSX, человеческий гомолог мышиного Csx, имеет последовательность гомеодомена, идентичную таковой у Csx, и экспрессируется только в сердце, что снова указывает на то, что CSX играет важную роль в формировании сердца человека.[7]У людей правильная экспрессия NKX2-5 важна для развития предсердной, желудочковой и конотрункальной перегородки, формирования атриовентрикулярного (АВ) клапана и поддержания АВ-проводимости. Мутации в экспрессии связаны с врожденными пороками сердца (ВПС) и связанными с ними недугами. Пациенты с мутациями NKX2-5 обычно имеют блокаду AV-проводимости и дефекты межпредсердной перегородки (ASD). В последнее время послеродовая роль факторов транскрипции сердца была тщательно исследована. В соответствии с прямой трансактивацией многочисленных сердечных генов, реактивируемых в ответ на гипертрофическую стимуляцию, факторы сердечной транскрипции глубоко вовлечены в генерацию сердечной гипертрофии или в кардиозащиту от цитотоксического стресса в сердце взрослого человека. Фактор транскрипции Nkx-2.5 может помочь миоцитам выдерживать цитотоксический стресс, однако необходимы дальнейшие исследования в этой области.[8]
Гены гомеобокса NK-2 представляют собой семейство гены которые кодируют множество факторов транскрипции, которые помогают в развитии многих структур, включая щитовидную железу, толстую кишку и сердце.[9][10][11] Из генов NK-2 фактор транскрипции Nkx-2.5 в основном участвует в развитии сердца, и дефекты этого гена могут привести к врожденные пороки сердца включая, помимо прочего, дефекты межпредсердной перегородки.[12] Nkx-2.5 экспрессируется в предшественниках сердечных клеток, и эта экспрессия необходима для правильного сердечного развития.[13] В Nkx-2.5 ген нокаут у мышей было обнаружено, что у субъектов индуцировались врожденные пороки сердца, приводя к дифференциально экспрессируемым генам.[14] В случае потери функции Nkx-2.5 у испытуемых развивалась учащенная частота сердечных сокращений и снижение вариабельности сердечных сокращений.[15] Это открытие указывает на то, что Nkx-2.5 необходим для правильного сердечного форматирования, а также для правильной сердечной функции после форматирования. Также было показано, что Nkx-2.5 связывается с промотором FGF-16 и регулировать его выражение. Это открытие предполагает, что Nkx-2.5 участвует в повреждении сердца через цитотоксические эффекты.[16]
Взаимодействия
Во время эмбриогенеза NKX2-5 экспрессируется в ранних клетках мезодермы сердца по всему левому желудочку и камерам предсердий. В раннем кардиогенезе сердечные клетки-предшественники из сердечного серпа собираются вдоль вентральной средней линии развивающегося эмбриона и образуют линейную сердечную трубку. У мышей с нокаутом Nkx2-5 развитие сердца останавливается на стадии линейной сердечной трубки и нарушается петлевой морфогенез.
NKX2.5 был показан взаимодействовать с участием GATA4[17][18][19] и TBX5.[17][20]NKX 2.5 - это фактор транскрипции, который регулирует развитие сердца от сердечного полумесяца чревной мезодермы у человека.[21] NKX2.5 зависит от пути JAK-STAT[22] и работает вместе с факторами транскрипции MEF2, HAND1 и HAND2, чтобы направлять сердечную петлю на раннем этапе развития сердца. NKX2.5 у позвоночных эквивалентен гену «tinman» у Drosophila и непосредственно активирует ген MEF2 для контроля дифференцировки кардиомиоцитов. NKX2.5 работает в положительный отзыв петля с факторами транскрипции GATA для регулирования образования кардиомиоцитов. NKX2.5 влияет на факторы транскрипции HAND1 и HAND2, которые контролируют существенное асимметричное развитие желудочков сердца. Было показано, что ген играет роль в проводящей системе сердца в послеродовой период.[23] NKX2-5 также участвует во внутренних механизмах, которые определяют судьбу желудочков и предсердий. Во время формирования камеры желудочка NKX2-5 и NKX2-7 необходимы для поддержания клеточной идентичности кардиомиоцитов. Репрессия любого гена приводит к тому, что дифференцирующиеся кардиомиоциты движутся к идентичности предсердной камеры. Мутация Nbx2.5 также была связана с преэклампсией; хотя исследования в этой области все еще ведутся.[24]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000183072 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015579 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Сиодзима И., Комуро И., Инадзава Дж., Накахори Ю., Мацусита И., Абэ Т., Нагай Р., Язаки И. (май 1995 г.). «Присвоение сердечного гомеобокса гена CSX хромосоме 5q34 человека». Геномика. 27 (1): 204–6. Дои:10.1006 / geno.1995.1027. PMID 7665173.
- ^ Turbay D, Wechsler SB, Blanchard KM, Izumo S (январь 1996 г.). «Молекулярное клонирование, хромосомное картирование и характеристика человеческого кардиоспецифического гомеобокса гена hCsx». Молекулярная медицина. 2 (1): 86–96. Дои:10.1007 / BF03402205. ЧВК 2230031. PMID 8900537.
- ^ а б «Ген Entrez: NKX2-5, связанный с фактором транскрипции NK2, локус 5 (Drosophila)».
- ^ Акадзава Х., Комуро И. (май 2003 г.). «Роль факторов транскрипции сердца в гипертрофии сердца».. Циркуляционные исследования. 92 (10): 1079–88. Дои:10.1161 / 01.RES.0000072977.86706.23. PMID 12775656.
- ^ "NKX2-3 NK2 гомеобокс 3 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-13.
- ^ Бартлетт, Винстра, Уикс, Хизер, Герт, Дэниел (2010). «Изучение сердечных генов NK-2 на раннем этапе развития сердца». Детская кардиология. 31 (3): 335–341. Дои:10.1007 / s00246-009-9605-0. ЧВК 2981039. PMID 19967350.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
- ^ "NKX2-1 NK2 гомеобокс 1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-13.
- ^ Ранганаякулу Г., Эллиотт Д.А., Харви Р.П., Олсон Е.Н. (август 1998 г.). «Дивергентные роли генов гомеобокса класса NK-2 в кардиогенезе у мух и мышей». Развитие. 125 (16): 3037–48. PMID 9671578.
- ^ Харви Р.П. (сентябрь 1996 г.). «Гены гомеобокса NK-2 и развитие сердца». Биология развития. 178 (2): 203–16. Дои:10.1006 / dbio.1996.0212. PMID 8812123.
- ^ Ли Дж, Цао И, Ву И, Чен В, Юань И, Ма Х, Хуанг Дж (декабрь 2015 г.). «Анализ профиля экспрессии эмбриональных мышей с нокаутом NKX2-5 для изучения патогенеза врожденного порока сердца». Журнал кардиологии. 66 (6): 527–31. Дои:10.1016 / j.jjcc.2014.12.022. PMID 25818641.
- ^ Харрингтон Дж. К., Сорабелла Р., Терсек А., Ислер Дж. Р., Таргофф К. Л. (сентябрь 2017 г.). «Nkx2,5 необходим для установления нормальной вариабельности сердечного ритма у эмбриона рыбок данио». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология. 313 (3): R265 – R271. Дои:10.1152 / ajpregu.00223.2016. ЧВК 5625277. PMID 28615160.
- ^ Ван Дж, Джин И, Каттини ПА (февраль 2017 г.). «Экспрессия гена фактора поддержания и выживания сердца FGF-16 регулируется Csx / Nkx2.5 и является ранней мишенью кардиотоксичности доксорубицина». ДНК и клеточная биология. 36 (2): 117–126. Дои:10.1089 / dna.2016.3507. PMID 27929351.
- ^ а б Гарг В., Катирия И.С., Барнс Р., Шлутерман М.К., Кинг И.Н., Батлер, Калифорния, Ротрок С.Р., Ипен Р.С., Хираяма-Ямада К., Джу К., Мацуока Р., Коэн Д.С., Шривастава Д. (июль 2003 г.). «Мутации GATA4 вызывают врожденные пороки сердца человека и обнаруживают взаимодействие с TBX5». Природа. 424 (6947): 443–7. Bibcode:2003Натура.424..443Г. Дои:10.1038 / природа01827. PMID 12845333. S2CID 4304709.
- ^ Durocher D, Charron F, Warren R, Schwartz RJ, Nemer M (сентябрь 1997 г.). «Факторы сердечной транскрипции Nkx2-5 и GATA-4 являются взаимными кофакторами». Журнал EMBO. 16 (18): 5687–96. Дои:10.1093 / emboj / 16.18.5687. ЧВК 1170200. PMID 9312027.
- ^ Чжу В., Сиодзима И., Хирои Ю., Цзоу И., Акадзава Х., Мизуками М., Токо Х., Ядзаки Ю., Нагай Р., Комуро И. (ноябрь 2000 г.). «Функциональный анализ трех мутаций Csx / Nkx-2.5, вызывающих врожденные пороки сердца человека». Журнал биологической химии. 275 (45): 35291–6. Дои:10.1074 / jbc.M000525200. PMID 10948187.
- ^ Hiroi Y, Kudoh S, Monzen K, Ikeda Y, Yazaki Y, Nagai R, Komuro I. (июль 2001 г.). «Tbx5 связывается с Nkx2-5 и синергетически способствует дифференцировке кардиомиоцитов». Природа Генетика. 28 (3): 276–80. Дои:10.1038/90123. PMID 11431700. S2CID 13250085.
- ^ Карлсон Б (2013). Эмбриология человека и биология развития. Сондерс. С. 104–105, 425.
- ^ Бодмер Р. (июль 1993 г.). «Ген жестянщик необходим для спецификации сердца и висцеральных мышц у дрозофилы». Развитие. 118 (3): 719–29. PMID 7915669.
- ^ Уинслоу Р. "В" Tinman "Gene ученые видят корень двух пороков сердца". Wall Street Journal.
- ^ Фугейт Э. «Разработка генетических методов лечения врожденных пороков сердца». www.muschealth.org.
дальнейшее чтение
- Харви Р.П., Лай Д., Эллиотт Д., Бибен С., Соллоуэй М., Пралл О, Стеннард Ф., Шинделер А., Гровс Н., Лавуло Л., Хён С., Йео Т, Коста М., Фуртадо М., Кирк Е. (2003). «Гомеодоменный фактор Nkx2-5 в развитии и болезнях сердца». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 67: 107–14. Дои:10.1101 / sqb.2002.67.107. PMID 12858530.
- Чен CY, Шварц RJ (ноябрь 1996 г.). «Рекрутирование гомолога оловянного человека Nkx-2.5 фактором ответа сыворотки активирует транскрипцию сердечного гена альфа-актина». Молекулярная и клеточная биология. 16 (11): 6372–84. Дои:10.1128 / mcb.16.11.6372. ЧВК 231639. PMID 8887666.
- Durocher D, Charron F, Warren R, Schwartz RJ, Nemer M (сентябрь 1997 г.). «Факторы сердечной транскрипции Nkx2-5 и GATA-4 являются взаимными кофакторами». Журнал EMBO. 16 (18): 5687–96. Дои:10.1093 / emboj / 16.18.5687. ЧВК 1170200. PMID 9312027.
- Schott JJ, Benson DW, Basson CT, Pease W., Silberbach GM, Moak JP, Maron BJ, Seidman CE, Seidman JG (июль 1998 г.). «Врожденный порок сердца, вызванный мутацией фактора транскрипции NKX2-5». Наука. 281 (5373): 108–11. Bibcode:1998Наука ... 281..108С. Дои:10.1126 / science.281.5373.108. PMID 9651244.
- Ким YH, Чой CY, Ли SJ, Конти MA, Ким Y (октябрь 1998 г.). «Гомеодомен-взаимодействующие протеинкиназы, новое семейство корепрессоров гомеодоменных факторов транскрипции». Журнал биологической химии. 273 (40): 25875–9. Дои:10.1074 / jbc.273.40.25875. PMID 9748262.
- Касахара Х., Изумо С. (январь 1999 г.). «Идентификация сайта фосфорилирования казеинкиназы II in vivo в гомеодомене продукта гена гомеобокса, определяющего ткань сердца, Csx / Nkx2.5». Молекулярная и клеточная биология. 19 (1): 526–36. Дои:10.1128 / mcb.19.1.526. ЧВК 83910. PMID 9858576.
- Бенсон Д.В., Зильбербах Г.М., Кавано-МакХью А., Коттрилл С., Чжан Ю., Риггс С., Смоллс О., Джонсон М.С., Уотсон М.С., Сейдман Дж.Г., Зайдман К.Э., Плауден Дж., Куглер Д.Д. (декабрь 1999 г.). «Мутации сердечного фактора транскрипции NKX2.5 влияют на различные пути сердечного развития». Журнал клинических исследований. 104 (11): 1567–73. Дои:10.1172 / JCI8154. ЧВК 409866. PMID 10587520.
- Kasahara H, Lee B, Schott JJ, Benson DW, Seidman JG, Seidman CE, Izumo S (июль 2000 г.). «Потеря функции и ингибирующие эффекты мутаций человеческого гомеопротеина CSX / NKX2.5, связанные с врожденным пороком сердца». Журнал клинических исследований. 106 (2): 299–308. Дои:10.1172 / JCI9860. ЧВК 314312. PMID 10903346.
- Чжу В., Сиодзима И., Хирои Ю., Цзоу Ю., Акадзава Х., Мизуками М., Токо Х., Ядзаки Ю., Нагай Р., Комуро И. (ноябрь 2000 г.). «Функциональный анализ трех мутаций Csx / Nkx-2.5, вызывающих врожденные пороки сердца человека». Журнал биологической химии. 275 (45): 35291–6. Дои:10.1074 / jbc.M000525200. PMID 10948187.
- Hiroi Y, Kudoh S, Monzen K, Ikeda Y, Yazaki Y, Nagai R, Komuro I. (июль 2001 г.). «Tbx5 связывается с Nkx2-5 и синергетически способствует дифференцировке кардиомиоцитов». Природа Генетика. 28 (3): 276–80. Дои:10.1038/90123. PMID 11431700. S2CID 13250085.
- Гольдмунц Э, Гейгер Э, Бенсон Д. В. (ноябрь 2001 г.). «Мутации NKX2.5 у пациентов с тетралогией фалло». Тираж. 104 (21): 2565–8. Дои:10.1161 / hc4601.098427. PMID 11714651.
- Токо Х., Чжу В., Такимото Е., Сиодзима И., Хирои Й, Зоу Й, Ока Т., Акадзава Х., Мизуками М., Сакамото М., Терасаки Ф., Китаура Й, Такано Х, Нагаи Т., Нагай Р., Комуро И. (июль 2002 г. ). «Csx / Nkx2-5 необходим для гомеостаза и выживания сердечных миоцитов во взрослом сердце». Журнал биологической химии. 277 (27): 24735–43. Дои:10.1074 / jbc.M107669200. PMID 11889119.
- Habets PE, Moorman AF, Clout DE, van Roon MA, Lingbeek M, van Lohuizen M, Campione M, Christoffels VM (май 2002 г.). «Совместное действие Tbx2 и Nkx2.5 подавляет экспрессию ANF в атриовентрикулярном канале: последствия для формирования камеры сердца». Гены и развитие. 16 (10): 1234–46. Дои:10.1101 / gad.222902. ЧВК 186286. PMID 12023302.
- Икеда Й, Хирои Й, Хосода Т., Уцуномия Т., Мацуо С., Ито Т., Иноуэ Дж., Сумиёси Т., Такано Х., Нагай Р., Комуро И. (июнь 2002 г.). «Новая точечная мутация сердечного фактора транскрипции CSX / NKX2.5, связанная с врожденным пороком сердца». Тираж Журнал. 66 (6): 561–3. Дои:10.1253 / circj.66.561. PMID 12074273.
- Шираи М., Осуги Т., Кога Х., Кадзи Й., Такимото Э., Комуро И., Хара Дж., Мива Т., Ямаути-Такихара К., Такихара Ю. (июль 2002 г.). «Ген группы Polycomb Rae28 поддерживает экспрессию Nkx2.5 / Csx и необходим для морфогенеза сердца». Журнал клинических исследований. 110 (2): 177–84. Дои:10.1172 / JCI14839. ЧВК 151044. PMID 12122109.
- Ватанабе Ю., Бенсон Д.В., Яно С., Акаги Т., Ёшино М., Мюррей Дж. К. (ноябрь 2002 г.). «Две новые мутации сдвига рамки считывания в NKX2.5 приводят к новым особенностям, включая внутреннюю обратную сторону и венозный синус типа РАС». Журнал медицинской генетики. 39 (11): 807–11. Дои:10.1136 / jmg.39.11.807. ЧВК 1735007. PMID 12414819.
- Фан Ц, Лю М., Ван Ц. (март 2003 г.). «Функциональный анализ миссенс-мутаций TBX5, связанных с синдромом Холта-Орама». Журнал биологической химии. 278 (10): 8780–5. Дои:10.1074 / jbc.M208120200. ЧВК 1579789. PMID 12499378.
внешние ссылки
- NKX2-5 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.