WikiDer > FOSB

FOSB
Информацию о коробке для кремниевых пластин см. FOUP.

FOSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFOSB, AP-1, G0S3, GOS3, GOSB, FosB, ΔFosB, протоонкоген FosB, субъединица фактора транскрипции AP-1
Внешние идентификаторыOMIM: 164772 MGI: 95575 ГомолоГен: 31403 Генные карты: FOSB
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Genomic location for FOSB
Genomic location for FOSB
Группа19q13.32Начинать45,467,995 бп[1]
Конец45,475,179 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FOSB 202768 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2354

14282

Ансамбль

ENSG00000125740

ENSMUSG00000003545

UniProt

P53539

P13346

RefSeq (мРНК)

NM_001114171
NM_006732

NM_008036
NM_001347586

RefSeq (белок)

NP_001107643
NP_006723

NP_001334515
NP_032062

Расположение (UCSC)Chr 19: 45.47 - 45.48 МбChr 7: 19.3 - 19.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок fosB, также известный как FosB и G0 / G1 переключатель регуляторного белка 3 (G0S3), является белок что у людей кодируется Гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы FBJ (FOSB) ген.[5][6][7]

Семейство генов FOS состоит из четырех членов: FOS, FOSB, FOSL1, и FOSL2. Эти гены кодируют лейциновая молния белки, которые могут димеризовать с белками ИЮНЬ семья (например, с-июн, JunD), тем самым формируя фактор транскрипции сложный АП-1. По существу, белки FOS используются как регуляторы пролиферации, дифференцировки и трансформации клеток.[5] FosB и его усеченная варианты стыковки, ΔFosB и далее усеченный Δ2ΔFosB, все участвуют в остеосклероз, хотя в Δ2ΔFosB отсутствует известная домен трансактивации, в свою очередь предотвращая его влияние транскрипция через комплекс АП-1.[8]

ΔFosB сращивание вариант был идентифицирован как играющий центральную роль, ключевой (необходимо и достаточно)[9][10] роль в развитии и поддержании зависимость.[9][11][12] ΔFosB чрезмерное выражение (т.е. аномально и чрезмерно высокий уровень ΔFosB выражение который производит ярко выраженный связанный с генами фенотип) вызывает развитие связанных с зависимостью нейропластичность на протяжении система вознаграждений и производит поведенческий фенотип что характерно для зависимости.[9][12][13] ΔFosB отличается от полноразмерного FosB и дополнительно усеченного Δ2ΔFosB по способности производить эти эффекты, поскольку только прилежащий Сверхэкспрессия ΔFosB связана с патологическими ответами на лекарства.[14]

ДельтаФосБ

ДельтаФосБ - чаще пишется как ΔFosB - усеченный вариант сращивания из FOSB ген.[15] ΔFosB был задействован как решающий фактор в развитии практически всех форм поведенческий и наркомания.[10][11][16] В мозгу система вознаграждений, это связано с изменениями в ряде других генных продуктов, таких как CREB и сиртуины.[17][18][19] В организме ΔFosB регулирует обязательство мезенхимальных клетки-предшественники к адипоцит или же остеобласт происхождение.[20]

в прилежащее ядро, ΔFosB функционирует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный контрольный белок» в развитии зависимость.[9][21][22] Другими словами, как только "включен" (достаточно сверхэкспрессирован) ΔFosB запускает серию транскрипция события, которые в конечном итоге вызывают аддиктивное состояние (т. е. компульсивное стремление к вознаграждению с использованием определенного стимула); это состояние сохраняется в течение месяцев после прекращения приема наркотиков из-за ненормального и исключительно длительного период полураспада изоформ ΔFosB.[9][21][22] ΔFosB выражение в D1-типа прилежащее ядро средние шиповатые нейроны прямо и положительно регулирует препарат самоуправление и поощрение поощрения через положительное подкрепление при снижении чувствительности к отвращение.[9][12] На основании накопленных доказательств в медицинском обзоре, проведенном в конце 2014 года, утверждалось, что прилежащий Выражение ΔFosB может быть использовано как зависимость биомаркер и что степень индукции накопленного ΔFosB препаратом является показателем того, насколько он вызывает привыкание по сравнению с другими.[9]

Роль в зависимости

Глоссарий по зависимости и зависимости[12][23][24][25]
Сигнальный каскад в прилежащее ядро что приводит к зависимости от психостимуляторов
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
На этой диаграмме изображены сигнальные события в центр вознаграждения мозга которые вызваны хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, таких как амфетамин, метамфетамин, и фенэтиламин. После пресинаптического дофамин и глутамат совместный выпуск такими психостимуляторами,[26][27] постсинаптические рецепторы для этих нейротрансмиттеры запускать внутренние сигнальные события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь что в конечном итоге приводит к увеличению CREB фосфорилирование.[26][28][29] Фосфорилированный CREB увеличивает уровень ΔFosB, который, в свою очередь, подавляет c-Fos ген с помощью корепрессоры;[26][21][30] c-Fos подавление действует как молекулярный переключатель, который способствует накоплению ΔFosB в нейроне.[31] Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1–2 месяцев, медленно накапливается после многократного воздействия стимуляторов в высоких дозах.[21][30] ΔFosB функционирует как «один из главных управляющих белков», который производит связанные с зависимостью структурные изменения в головном мозге, а при достаточном накоплении - с помощью последующих целей (например, ядерный фактор каппа B), вызывает привыкание.[21][30]

Хронический наркотик, вызывающий привыкание использование вызывает изменения в экспрессия гена в мезокортиколимбическая проекция, которые возникают через транскрипционный и эпигенетический механизмы.[10][32][33] Самое важное факторы транскрипции эти изменения вызывают ΔFosB, циклический аденозинмонофосфат (лагерь) связывающий белок элемент ответа (CREB) и ядерный фактор каппа B (NF-κB).[10] ΔFosB - наиболее значимый биомолекулярный механизм зависимости, поскольку чрезмерное выражение ΔFosB в D1-типа средние шиповатые нейроны в прилежащее ядро является необходимо и достаточно для многих нейронных адаптаций и поведенческих эффектов (например, зависимое от экспрессии увеличение лекарственного самоуправление и поощрение поощрения) замечен в наркомании.[9][10][12] Сверхэкспрессия ΔFosB связана с зависимостью от спирт (этанол), каннабиноиды, кокаин, метилфенидат, никотин, опиоиды, фенциклидин, пропофол, и замещенные амфетамины, среди прочего.[9][10][32][34][35] ΔJunD, фактор транскрипции и G9a, а гистон-метилтрансфераза, оба противодействуют функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии.[10][12][36] Повышение экспрессии ΔJunD прилежащего ядра ядра (через вирусный вектор-опосредованный перенос гена) или экспрессия G9a (с помощью фармакологических средств) снижает или с большим увеличением может даже блокировать многие из нейронных и поведенческих изменений, наблюдаемых при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB).[13][10] Подавление c-Fos с помощью ΔFosB, которое, следовательно, дополнительно индуцирует экспрессию ΔFosB, формирует петлю положительной обратной связи, которая служит для неограниченного сохранения состояния зависимости.

ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные награды, например, вкусная еда, секс и упражнения.[10][16] Естественные награды, подобные наркотикам злоупотребления, вызвать экспрессию гена ΔFosB в прилежащем ядре, и хроническое приобретение этих наград может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости из-за сверхэкспрессии ΔFosB.[10][11][16] Следовательно, ΔFosB также является ключевым механизмом, участвующим в пристрастиях к естественным вознаграждениям (т. Е. Поведенческих зависимостях);[10][11][16] в частности, ΔFosB в прилежащем ядре имеет решающее значение для усиление эффекты сексуального вознаграждения.[16] Исследования взаимодействия между естественными и лекарственными препаратами показывают, что дофаминергические психостимуляторы (например, амфетамин) и сексуальное поведение действуют на аналогичные биомолекулярные механизмы, чтобы индуцировать ΔFosB в прилежащем ядре и обладать двунаправленным действием. вознаграждение за перекрестную сенсибилизацию последствия[примечание 1] которые опосредуются через ΔFosB.[11][37] Это явление примечательно, поскольку у людей синдром дисрегуляции дофамина, характеризующийся навязчивым действием наркотиков, вызванным естественным вознаграждением (в частности, сексуальной активностью, покупками и азартными играми), также наблюдался у некоторых людей, принимавших дофаминергический лекарства.[11]

Ингибиторы ΔFosB (лекарства или методы лечения, которые препятствуют его действию или снижают его экспрессию) могут быть эффективным средством лечения зависимости и аддиктивных расстройств.[38] Текущие медицинские обзоры исследований с участием лабораторных животных определили класс препарата I. ингибиторы гистондеацетилазы[заметка 2] - что косвенно подавляет функцию и дополнительно увеличивает экспрессию аккумбального ΔFosB, вызывая G9a экспрессия в прилежащем ядре после длительного использования.[13][36][39][40] Эти обзоры и последующие предварительные доказательства, которые использовали пероральное введение или же внутрибрюшинное введение натриевой соли Масляная кислота или другие ингибиторы HDAC класса I в течение длительного периода времени указывают на то, что эти препараты обладают эффективностью в снижении аддиктивного поведения у лабораторных животных.[заметка 3] у которых развилось пристрастие к этанолу, психостимуляторам (например, амфетамину и кокаину), никотину и опиатам;[36][40][41][42] однако по состоянию на август 2015 г.Было проведено несколько клинических испытаний с участием людей-наркоманов и любых ингибиторов HDAC класса I для проверки эффективности лечения у людей или определения оптимального режима дозирования.[примечание 4]

Пластичность при кокаиновой зависимости

Смотрите также: Эпигенетика кокаиновой зависимости
ΔFosB от чрезмерного употребления наркотиков
ΔFosB accumulation graph
Вверху: здесь показаны начальные эффекты воздействия высоких доз наркотического вещества на экспрессия гена в прилежащее ядро для различных белков семейства Fos (т.е. c-Fos, FosB, ΔFosB, Fra1, и Fra2).
Внизу: это иллюстрирует прогрессирующее увеличение экспрессии ΔFosB в прилежащем ядре после повторяющихся дважды в день приема лекарств, где эти фосфорилированный (35–37 килодальтон) ΔFosB изоформы упорствовать в D1-типа средние шиповатые нейроны прилежащего ядра на срок до 2 месяцев.[22][30]

Было обнаружено, что уровни ΔFosB повышаются при употреблении кокаина.[44] Каждая последующая доза кокаина продолжает увеличивать уровни ΔFosB без ограничения толерантности.[нужна цитата] Повышенный уровень ΔFosB приводит к увеличению нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) уровней, что, в свою очередь, увеличивает количество дендритный отделения и шипы присутствует на нейронах, связанных с прилежащим ядром и префронтальная кора области головного мозга. Это изменение может быть обнаружено довольно быстро и может сохраняться через несколько недель после приема последней дозы препарата.

Трансгенные мыши, демонстрирующие индуцибельную экспрессию ΔFosB, в основном в прилежащем ядре и спинное полосатое тело выставлять сенсибилизированный поведенческие реакции на кокаин.[45] Они сами принимают кокаин в более низких дозах, чем в контрольной группе.[46] но имеют большую вероятность рецидив когда прием препарата приостановлен.[22][46] ΔFosB увеличивает экспрессию Рецептор AMPA субъединица GluR2[45] а также снижает выраженность динорфин, тем самым повышая чувствительность к награде.[22]

Нейронные и поведенческие эффекты подтвержденных транскрипционных мишеней ΔFosB[9][17]
Цель
ген		Цель
выражение		Нейронные эффектыПоведенческие эффекты
c-Fos↓Молекулярный переключатель, позволяющий
индукция ΔFosB[примечание 5]		–
динорфин↓
[примечание 6]		 • Снижение κ-опиоид Обратная связь • Снижение самозатухающей реакции на наркотики.
NF-κB↑ • Расширение Nacc дендритные процессы
• Воспалительный ответ NF-κB в NAcc
• Воспалительный ответ NF-κB в CP
 • Повышенное вознаграждение за лекарства
• Повышенное вознаграждение за лекарства
 • Опорно-двигательная сенсибилизация
GluR2↑ • Уменьшено чувствительность к глутамат • Повышенное вознаграждение за лекарства
Cdk5↑ • GluR1 фосфорилирование синаптического белка
• Расширение NAcc дендритные процессы		 • Уменьшение вознаграждения за лекарства
(сетевой эффект)

Резюме по пластичности, связанной с зависимостью

Форма нейропластичность
или же поведенческая пластичность		Тип подкреплениеИсточники
ОпиатыПсихостимуляторыПища с высоким содержанием жира или сахараПоловой актФизическое упражнение
(аэробный)		Относящийся к окружающей среде
обогащение
ΔFosB выражение в
прилежащее ядро D1-типа MSN		↑↑↑↑↑↑[11]
Поведенческая пластичность
Эскалация приемададада[11]
Психостимулятор
перекрестная сенсибилизация		даНепригодныйдадаОслабленныйОслабленный[11]
Психостимулятор
самоуправление		↑↑↓↓↓[11]
Психостимулятор
предпочтение условного места		↑↑↓↑↓↑[11]
Восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков↑↑↓↓[11]
Нейрохимическая пластичность
CREB фосфорилирование
в прилежащее ядро		↓↓↓↓↓[11]
Сенсибилизированный дофамин отклик
в прилежащее ядро		НетдаНетда[11]
Изменено полосатый передача сигналов дофамина↓DRD2, ↑DRD3↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3↑DRD2↑DRD2[11]
Измененный полосатый опиоидный сигналБез изменений или
↑μ-опиоидные рецепторы		↑μ-опиоидные рецепторы
↑κ-опиоидные рецепторы		↑μ-опиоидные рецепторы↑μ-опиоидные рецепторыБез измененийБез изменений[11]
Изменения полосатого тела опиоидные пептиды↑динорфин
Без изменений: энкефалин		↑динорфин↓энкефалин↑динорфин↑динорфин[11]
Мезокортиколимбический синаптическая пластичность
Количество дендриты в прилежащее ядро↓↑↑[11]
Дендритный шип плотность в
то прилежащее ядро		↓↑↑[11]

Другие функции мозга

Вирусная сверхэкспрессия ΔFosB в выходных нейронах нигростриатальный путь дофамина (т. е. средние шиповатые нейроны в спинное полосатое тело) побуждает леводопа-индуцированные дискинезии в моделях животных болезнь Паркинсона.[47][48] В спинном полосатом теле ΔFosB сверхэкспрессируется у грызунов и приматов с дискинезиями;[48] посмертные исследования людей с болезнью Паркинсона, получавших лечение леводопа также наблюдали подобную сверхэкспрессию ΔFosB в дорсальном полосатом теле.[48] Леветирацетам, противоэпилептический препарат, как было показано, дозозависимо снижает индукцию экспрессии ΔFosB в дорсальном полосатом теле у крыс при совместном введении с леводопой;[48] то преобразование сигнала участие в этом эффекте неизвестно.[48]

ΔFosB выражение в оболочка прилежащего ядра повышает устойчивость к стрессу и вызывается в этой области острым воздействием социальное поражение стресс.[49][50][51]

Антипсихотические препараты было показано, что увеличивает ΔFosB, а точнее в префронтальная кора. Было обнаружено, что это увеличение является частью путей негативного побочные эффекты что такие препараты производят.[52]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Проще говоря, это означает, что когда амфетамин или секс воспринимаются как «более привлекательные или желанные» через поощрение поощрения, этот эффект возникает и с другим.
  2. ^ Ингибиторы I класса гистоновая деацетилаза (HDAC) ферменты - это препараты, подавляющие четыре специфических ферменты, модифицирующие гистоны: HDAC1, HDAC2, HDAC3, и HDAC8. Большинство исследований на животных с ингибиторами HDAC проводилось с четырьмя препаратами: бутиратные соли (в основном бутират натрия), трихостатин А, вальпроевая кислота, и САХА;[39][40] масляная кислота является естественным короткоцепочечная жирная кислота у людей, в то время как последние два соединения являются одобренными FDA лекарствами с медицинские показания не имеет отношения к зависимости.
  3. ^ В частности, длительное введение ингибитора HDAC класса I, по-видимому, снижает мотивацию животного приобретать и использовать вызывающее привыкание лекарство, не влияя на мотивацию животных для получения других вознаграждений (т. Е., По-видимому, не вызывает мотивационная ангедония) и уменьшите количество препарата, которое самоуправляемый когда он легко доступен.[36][40][41]
  4. ^ Среди немногих клинических испытаний, в которых использовался ингибитор HDAC класса I, в одном использовались вальпроат от метамфетаминовой зависимости.[43]
  5. ^ Другими словами, репрессия c-Fos позволяет ΔFosB быстрее накапливаться в шиповатых нейронах среднего ядра прилежащего ядра, поскольку в этом состоянии он селективно индуцируется.[12]
  6. ^ ΔFosB был причастен к увеличению и уменьшению экспрессии динорфина в различных исследованиях;[9][17] эта запись в таблице отражает только уменьшение.
Легенда изображения
  1. ^
      Ионный канал
      G белки & связанные рецепторы
      (Цвет текста) Факторы транскрипции

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000125740 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003545 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: FOSB FBJ мышиный гомолог вирусного онкогена B остеосаркомы».
  6. ^ Сидеровский Д.П., Блюм С., Форсдайк Р.Э., Форсдайк Д.Р. (октябрь 1990 г.). «Набор генов предполагаемого переключателя G0 / G1 лимфоцитов человека включает гены, гомологичные генам, кодирующим цитокин грызунов и генам, кодирующим белок цинкового пальца». ДНК и клеточная биология. 9 (8): 579–87. Дои:10.1089 / dna.1990.9.579. PMID 1702972.
  7. ^ Мартин-Галлардо А., Маккомби В. Р., Гокейн Дж. Д., Фицджеральд М. Г., Уоллес С., Ли Б. М., Ламердин Дж., Трапп С., Келли Дж. М., Лю Л. И. (апрель 1992 г.). «Автоматическое секвенирование ДНК и анализ 106 килобаз из хромосомы человека 19q13.3». Природа Генетика. 1 (1): 34–9. Дои:10.1038 / ng0492-34. PMID 1301997. S2CID 1986255.
  8. ^ Sabatakos G, Rowe GC, Kveiborg M, Wu M, Neff L, Chiusaroli R, Philbrick WM, Baron R (май 2008 г.). «Дважды укороченная изоформа FosB (Delta2DeltaFosB) вызывает остеосклероз у трансгенных мышей и модулирует экспрессию и фосфорилирование Smads в остеобластах независимо от внутренней активности AP-1». Журнал исследований костей и минералов. 23 (5): 584–95. Дои:10.1359 / jbmr.080110. ЧВК 2674536. PMID 18433296.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k Ruffle JK (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: что такое (Δ) FosB?». Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем. 40 (6): 428–37. Дои:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822. S2CID 19157711.
    ΔFosB как терапевтический биомаркер
    Сильная корреляция между хроническим воздействием лекарств и ΔFosB открывает новые возможности для таргетной терапии при зависимости (118) и предлагает методы анализа их эффективности (119). За последние два десятилетия исследования продвинулись от выявления индукции ΔFosB к изучению его последующего действия (38). Вполне вероятно, что исследования ΔFosB перейдут в новую эру - использование ΔFosB в качестве биомаркера. Если обнаружение ΔFosB указывает на хроническое воздействие лекарственного средства (и, по крайней мере, частично отвечает за зависимость от вещества), то его мониторинг терапевтической эффективности в интервенционных исследованиях является подходящим биомаркером (рисунок 2). Здесь обсуждаются примеры терапевтических возможностей. ...

    Выводы
    ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих механизмах привыкания после многократного воздействия наркотиков. Образование ΔFosB во многих областях мозга и молекулярный путь, ведущий к образованию комплексов AP-1, хорошо изучены. Установление функционального назначения ΔFosB позволило дополнительно определить некоторые ключевые аспекты его молекулярных каскадов, включая такие эффекторы, как GluR2 (87,88), Cdk5 (93) и NFkB (100). Более того, многие из этих выявленных молекулярных изменений теперь напрямую связаны со структурными, физиологическими и поведенческими изменениями, наблюдаемыми после хронического воздействия лекарств (60,95,97,102). Новые горизонты исследований молекулярной роли ΔFosB были открыты эпигенетическими исследованиями, и недавние достижения продемонстрировали роль ΔFosB, действующего на ДНК и гистоны, действительно как «молекулярный переключатель» (34). Благодаря нашему более глубокому пониманию ΔFosB при зависимости, появилась возможность оценивать вызывающий привыкание потенциал текущих лекарств (119), а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121, 122, 124). Некоторые из этих предложенных вмешательств имеют ограничения (125) или находятся в зачаточном состоянии (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к инновационным методам лечения, которые так необходимы при зависимости.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Обзоры природы. Неврология. 12 (11): 623–37. Дои:10.1038 / nrn3111. ЧВК 3272277. PMID 21989194. ΔFosB был напрямую связан с несколькими зависимостями поведения ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-отрицательного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует их. ключевые эффекты воздействия наркотиков14,22–24. Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием лекарств. ΔFosB также индуцируется в MSN NAc D1-типа при хроническом потреблении нескольких естественных наград, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жира, секс, бег колеса, где он способствует этому потреблению.14,26–30. Это означает, что ΔFosB участвует в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время состояний, подобных патологическому привыканию.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Олсен CM (декабрь 2011 г.). «Естественные награды, нейропластичность и немедикаментозные зависимости». Нейрофармакология. 61 (7): 1109–22. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. ЧВК 3139704. PMID 21459101. Перекрестная сенсибилизация также является двунаправленной, поскольку введение амфетамина в анамнезе способствует сексуальному поведению и усиливает связанное с этим повышение NAc DA ... Как описано для пищевого вознаграждения, сексуальный опыт также может привести к активации связанных с пластичностью сигнальных каскадов. Фактор транскрипции delta FosB увеличивается в NAc, PFC, дорсальном полосатом теле и VTA после повторного полового поведения (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Это естественное увеличение delta FosB или вирусная избыточная экспрессия delta FosB в NAc модулирует сексуальную активность, а блокада NAc delta FosB ослабляет это поведение (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Более того, вирусная сверхэкспрессия delta FosB усиливает обусловленное предпочтение места для окружающей среды в сочетании с сексуальным опытом (Hedges et al., 2009). ... У некоторых людей происходит переход от «нормального» к компульсивному вовлечению в естественные награды (например, еда или секс), состояние, которое некоторые называют поведенческой или немедикаментозной зависимостью (Holden, 2001; Grant et al. , 2006а). ... У людей роль дофаминовой передачи сигналов в процессах стимулирования-сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется усилением (или навязчивым) вовлечением в немедикаментозное вознаграждение, например азартными играми, покупками или сексом, вызванным приемом лекарственных препаратов (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
    Таблица 1
  12. ^ а б c d е ж грамм Nestler EJ (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти при зависимости». Диалоги в клинической неврологии. 15 (4): 431–443. ЧВК 3898681. PMID 24459410. Несмотря на важность множества психосоциальных факторов, по своей сути наркомания включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызываемого злоупотреблением, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые вызывают компульсивный поиск и прием наркотиков, а также потерю контроля. над употреблением наркотиков, которые определяют состояние зависимости. ... Большое количество литературы продемонстрировало, что такая индукция ΔFosB в нейронах D1-типа [прилежащее ядро] увеличивает чувствительность животного к лекарству, а также увеличивает естественное вознаграждение и способствует самостоятельному введению лекарства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Другой мишенью для ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при многократном воздействии лекарственного средства, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством чего ΔFosB селективно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственным средством.41 ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на ряд генетических рисков зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительных периодов времени может превратить человека с относительно более низкой генетической нагрузкой в ​​наркомана.
  13. ^ а б c Билински П., Войтыла А., Капка-Скшипчак Л., Хведорович Р., Циранка М., Студзинский Т. (2012). «Эпигенетическая регуляция при наркозависимости». Анналы сельскохозяйственной и экологической медицины. 19 (3): 491–6. PMID 23020045. По этим причинам ΔFosB считается первичным и причинным фактором транскрипции в создании новых нейронных связей в центре вознаграждения, префронтальной коре и других регионах лимбической системы. Это отражается в повышенном, стабильном и продолжительном уровне чувствительности к кокаину и другим наркотикам, а также в тенденции к рецидивам даже после длительных периодов воздержания. Эти недавно построенные сети функционируют очень эффективно с помощью новых путей, как только начинают принимать наркотики ... Таким образом, индукция экспрессии гена CDK5 происходит вместе с подавлением гена G9A, кодирующего диметилтрансферазу, действующую на гистон H3. Механизм обратной связи можно наблюдать в регуляции этих 2 решающих факторов, которые определяют адаптивный эпигенетический ответ на кокаин. Это зависит от того, ингибирует ΔFosB экспрессию гена G9a, то есть синтез H3K9me2, который, в свою очередь, ингибирует факторы транскрипции для ΔFosB. По этой причине наблюдаемая гиперэкспрессия G9a, которая обеспечивает высокие уровни диметилированной формы гистона H3, устраняет эффекты нейрональной структуры и пластичности, вызванные кокаином, посредством этой обратной связи, которая блокирует транскрипцию ΔFosB.
  14. ^ Охниши Ю.Н., Охниши Ю.Х., Виалоу В., Музон Э., ЛаПлант К., Ниши А., Нестлер Э.Д. (январь 2015 г.). «Функциональная роль N-концевого домена ΔFosB в ответ на стресс и злоупотребление наркотиками». Неврология. 284: 165–70. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2014.10.002. ЧВК 4268105. PMID 25313003.
  15. ^ Накабеппу Y, Натанс Д. (февраль 1991 г.). «Встречающаяся в природе усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos / Jun». Клетка. 64 (4): 751–9. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90504-Р. PMID 1900040. S2CID 23904956.
  16. ^ а б c d е Блюм К., Вернер Т., Карнес С., Карнес П., Бовиррат А., Джордано Дж., Оскар-Берман М., Голд М. (2012). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза о распространенной мезолимбической активации как функции полиморфизма генов вознаграждения». Журнал психоактивных препаратов. 44 (1): 38–55. Дои:10.1080/02791072.2012.662112. ЧВК 4040958. PMID 22641964.
  17. ^ а б c Нестлер EJ (октябрь 2008 г.). «Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль DeltaFosB». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 363 (1507): 3245–55. Дои:10.1098 / rstb.2008.0067. ЧВК 2607320. PMID 18640924. Недавние данные показали, что ΔFosB также репрессирует ген c-fos, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарственного средства на преимущественное накопление ΔFosB после хронического воздействия лекарственного средства - цитировалось ранее (Renthal и др. в печати). Механизм, ответственный за репрессию ΔFosB экспрессии c-fos, сложен и описан ниже. ...
    Примеры подтвержденных мишеней для ΔFosB в прилежащем ядре ... GluR2 ... динорфин ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
    Таблица 3
  18. ^ Рентал В., Нестлер Э. Дж. (Август 2008 г.). «Эпигенетические механизмы в наркозависимости». Тенденции в молекулярной медицине. 14 (8): 341–50. Дои:10.1016 / j.molmed.2008.06.004. ЧВК 2753378. PMID 18635399.
  19. ^ Рентал В., Кумар А., Сяо Дж., Уилкинсон М., Ковингтон Х. Э., Лабиринт I, Сикдер Д., Робисон А. Дж., ЛаПлант К., Дитц Д. М., Руссо С. Дж., Виалоу В., Чакраварти С., Кодадек Т. Дж., Стек A, Каббадж М., Нестлер Э. (Май 2009 г.). «Полногеномный анализ регуляции хроматина с помощью кокаина показывает роль сиртуинов». Нейрон. 62 (3): 335–48. Дои:10.1016 / j.neuron.2009.03.026. ЧВК 2779727. PMID 19447090.
  20. ^ Sabatakos G, Sims NA, Chen J, Aoki K, Kelz MB, Amling M, Bouali Y, Mukhopadhyay K, Ford K, Nestler EJ, Baron R (сентябрь 2000 г.). «Сверхэкспрессия фактора (ов) транскрипции DeltaFosB увеличивает образование кости и подавляет адипогенез». Природа Медицина. 6 (9): 985–90. Дои:10.1038/79683. PMID 10973317. S2CID 20302360.
  21. ^ а б c d е Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Обзоры природы Неврология. 12 (11): 623–637. Дои:10.1038 / nrn3111. ЧВК 3272277. PMID 21989194. ΔFosB служит одним из основных контрольных белков, регулирующих эту структурную пластичность. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечный результат - активация гена и повышенная экспрессия CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с c-fos ген и привлекает несколько корепрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Чистый результат c-fos генная репрессия.
    Рисунок 4: Эпигенетическая основа лекарственной регуляции экспрессии генов
  22. ^ а б c d е Nestler EJ, Barrot M, Self DW (сентябрь 2001 г.). «DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель от зависимости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (20): 11042–6. Дои:10.1073 / пнас.191352698. ЧВК 58680. PMID 11572966.
  23. ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Закрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 364–375. ISBN 9780071481274.
  24. ^ "Словарь терминов". Медицинская школа Mount Sinai. Кафедра неврологии. Получено 9 февраля 2015.
  25. ^ Волков Н.Д., Кооб Г.Ф., Маклеллан А.Т. (январь 2016 г.). «Нейробиологические достижения модели зависимости от болезни мозга». Медицинский журнал Новой Англии. 374 (4): 363–371. Дои:10.1056 / NEJMra1511480. ЧВК 6135257. PMID 26816013. Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность, и невыполнение основных обязанностей на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это заболевание классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое.
    Зависимость: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при котором наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить прием наркотика. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
  26. ^ а б c Рентал В., Нестлер Э. Дж. (Сентябрь 2009 г.). «Регулирование хроматина при наркомании и депрессии». Диалоги в клинической неврологии. 11 (3): 257–268. ЧВК 2834246. PMID 19877494. [Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, который активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Это включает белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с гистонацетилтрансферазой, связывающим белком CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации гена. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и c-fos в ответ на воздействие психостимулятора. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos), где в качестве корепрессора используется HDAC1. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнальную] передачу от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая передача сигналов повышает уровни Ca2 + в постсинаптических элементах NAc, где активирует передачу сигналов CaMK (кальций / кальмодулин-протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
    Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами
  27. ^ Бруссард Дж. И. (январь 2012 г.). «Совместная передача дофамина и глутамата». Журнал общей физиологии. 139 (1): 93–96. Дои:10.1085 / jgp.201110659. ЧВК 3250102. PMID 22200950. Совпадающий и сходящийся вход часто вызывает пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде от базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также прогнозы дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает входы гиппокампа в NAc, одновременно подавляя синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция в PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но подавляет синапсы гиппокампа-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина / глутамата в среднем мозге (ссылки выше), новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входы для управления целенаправленным поведением.
  28. ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин - Homo sapiens (человек)». KEGG Pathway. Получено 31 октября 2014. Большинство препаратов, вызывающих привыкание, увеличивают внеклеточные концентрации дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), областях проекции мезокортиколимбических нейронов DA и в ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает этого повышения внеклеточных уровней DA за счет оттока из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
  29. ^ Кадет Дж. Л., Браннок С., Джаянти С., Краснова И. Н. (2015). «Транскрипционные и эпигенетические субстраты метамфетаминовой зависимости и абстиненции: данные из модели длительного самостоятельного введения на крысах». Молекулярная нейробиология. 51 (2): 696–717. Дои:10.1007 / s12035-014-8776-8. ЧВК 4359351. PMID 24939695. Рисунок 1
  30. ^ а б c d Нестлер EJ (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркозависимости». Клиническая психофармакология и неврология. 10 (3): 136–143. Дои:10.9758 / cpn.2012.10.3.136. ЧВК 3569166. PMID 23430970. Изоформы ΔFosB с массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длинного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия лекарственного средства. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB репрессировать c-Fos ген происходит во взаимодействии с привлечением гистоновой деацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза
  31. ^ Нестлер EJ (октябрь 2008 г.). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB». Философские труды Королевского общества B: биологические науки. 363 (1507): 3245–3255. Дои:10.1098 / rstb.2008.0067. ЧВК 2607320. PMID 18640924. Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет c-fos ген, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарственного средства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарственного средства
  32. ^ а б Хайман С.Е., Маленка Р.С., Нестлер Е.Дж. (2006). «Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением». Ежегодный обзор нейробиологии. 29: 565–98. Дои:10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. PMID 16776597.
  33. ^ Штайнер Х., Ван Вэйс В. (январь 2013 г.). «Регулирование генов, связанных с зависимостью: риски воздействия когнитивных усилителей по сравнению с другими психостимуляторами». Прогресс в нейробиологии. 100: 60–80. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2012.10.001. ЧВК 3525776. PMID 23085425.
  34. ^ Kanehisa Laboratories (29 октября 2014 г.). «Алкоголизм - Homo sapiens (человек)». KEGG Pathway. Получено 31 октября 2014.
  35. ^ Ким Й., Тейлан М.А., Барон М., Сэндс А., Нэрн А.С., Грингард П. (февраль 2009 г.). «Метилфенидат-индуцированное образование дендритных шипов и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (8): 2915–20. Дои:10.1073 / pnas.0813179106. ЧВК 2650365. PMID 19202072.
  36. ^ а б c d Нестлер EJ (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркозависимости». Нейрофармакология. 76 Pt B: 259–268. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2013.04.004. ЧВК 3766384. PMID 23643695. Кратковременное повышение ацетилирования гистонов обычно способствует поведенческой реакции на лекарства, в то время как устойчивое повышение препятствует действию кокаина, основанному на действиях системного или внутри-NAc введения ингибиторов HDAC. ... Генетическая или фармакологическая блокада G9a в NAc потенцирует поведенческие реакции на кокаин и опиаты, тогда как усиление функции G9a оказывает противоположный эффект (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Такое индуцированное лекарствами подавление G9a и H3K9me2 также повышает чувствительность животных к пагубным эффектам последующего хронического стресса (Covington et al., 2011). Подавление G9a увеличивает дендритное ветвление нейронов NAc и связано с повышенной экспрессией многочисленных белков, участвующих в синаптической функции, которая напрямую связывает измененный G9a / H3K9me2 в синаптической пластичности, связанной с зависимостью (Maze et al., 2010).
    G9a, по-видимому, является критической контрольной точкой для эпигенетической регуляции в NAc, поскольку мы знаем, что он функционирует в двух петлях отрицательной обратной связи. Он противодействует индукции ΔFosB, фактора долгосрочной транскрипции, важного для наркозависимости (Robison and Nestler, 2011), тогда как ΔFosB, в свою очередь, подавляет экспрессию G9a (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Кроме того, G9a индуцируется в NAc при длительном ингибировании HDAC, что объясняет парадоксальное ослабление поведенческих эффектов кокаина, наблюдаемых в этих условиях, как отмечалось выше (Kennedy et al., 2013). Гены субъединицы рецептора GABAA относятся к числу тех, которые контролируются этой петлей обратной связи. Таким образом, хронический кокаин или длительное ингибирование HDAC индуцирует несколько субъединиц рецептора GABAA в NAc, что связано с повышенной частотой ингибирующих постсинаптических токов (IPSC). В отличие от этого, комбинированное воздействие кокаина и ингибирование HDAC, которое запускает индукцию G9a и повышение общих уровней H3K9me2, приводит к блокаде рецептора GABAA и регуляции IPSC.
  37. ^ Кувшины К.К., Виалу В., Нестлер Э.Дж., Лавиолетт С.Р., Леман М.Н., Кулен Л.М. (февраль 2013 г.). «Естественные и лекарственные вознаграждения воздействуют на общие механизмы нейронной пластичности с ΔFosB в качестве ключевого посредника». Журнал неврологии. 33 (8): 3434–42. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013. ЧВК 3865508. PMID 23426671.
  38. ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Закрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 384–385. ISBN 9780071481274.
  39. ^ а б МакКоуэн Т.Дж., Дхасарати А., Карвелли Л. (февраль 2015 г.). «Эпигенетические механизмы амфетамина». J. Addict. Предыдущая. 2015 (Приложение 1). ЧВК 4955852. PMID 27453897. Эпигенетические модификации, вызываемые наркотиками, вызывающими привыкание, играют важную роль в пластичности нейронов и в поведенческих реакциях, вызванных лекарствами. Хотя несколько исследований изучали влияние AMPH на регуляцию генов (Таблица 1), текущие данные предполагают, что AMPH действует на нескольких уровнях, изменяя взаимодействие гистонов / ДНК и рекрутируя факторы транскрипции, которые в конечном итоге вызывают репрессию некоторых генов и активацию других генов. Важно отметить, что некоторые исследования также коррелировали эпигенетическую регуляцию, вызванную AMPH, с поведенческими исходами, вызванными этим препаратом, предполагая, таким образом, что эпигенетическое ремоделирование лежит в основе поведенческих изменений, вызванных AMPH. Если это подтвердится, использование определенных лекарств, которые ингибируют ацетилирование гистонов, метилирование или метилирование ДНК, может быть важной терапевтической альтернативой для предотвращения и / или обращения вспять зависимости от AMPH и смягчения побочных эффектов, генерируемых AMPH при использовании для лечения СДВГ.
  40. ^ а б c d Уокер Д.М., Кейтс Х.М., Хеллер Е.А., Нестлер Э.Д. (февраль 2015 г.). «Регуляция состояния хроматина наркотическими средствами». Curr. Мнение. Нейробиол. 30: 112–121. Дои:10.1016 / j.conb.2014.11.002. ЧВК 4293340. PMID 25486626. Исследования, посвященные общему подавлению HDAC на поведенческие исходы, дали разные результаты, но похоже, что эффекты зависят от времени воздействия (до, во время или после воздействия наркотиков, вызывающих злоупотребление), а также от продолжительности воздействия.
  41. ^ а б Основные ссылки, содержащие бутират натрия:

     • Кеннеди П.Дж., Фэн Дж., Робисон А.Дж., Лабиринт I, Бадимон А., Музон Э., Чаудхури Д., Дамес-Верно Д.М., Хаггарти С.Дж., Хан М.Х., Бассел-Дуби Р., Олсон Е.Н., Нестлер Э.Дж. (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует индуцированную кокаином пластичность за счет целенаправленных изменений метилирования гистонов». Nat. Неврологи. 16 (4): 434–440. Дои:10.1038 / №3354. ЧВК 3609040. PMID 23475113. В то время как острое ингибирование HDAC усиливает поведенческие эффекты кокаина или амфетамина1,3,4,13,14, исследования показывают, что более длительные схемы лечения блокируют пластичность, вызванную психостимуляторами.3,5,11,12. ... Влияние фармакологического ингибирования HDAC на пластичность, вызванную психостимулятором, по-видимому, зависит от времени ингибирования HDAC. Исследования, в которых применялись процедуры совместного введения, при которых ингибиторы назначались в кратчайшие сроки, непосредственно перед введением психостимулятора, сообщают о повышенных поведенческих реакциях на препарат.1,3,4,13,14. Напротив, экспериментальные парадигмы, подобные использованной здесь, в которых ингибиторы HDAC вводятся более хронически, в течение нескольких дней до воздействия психостимулятора, демонстрируют подавленное выражение.3 или снижение приобретения поведенческой адаптации к наркотику5,11,12. The clustering of seemingly discrepant results based on experimental methodologies is interesting in light of our present findings. Both HDAC inhibitors and psychostimulants increase global levels of histone acetylation in NAc. Thus, when co-administered acutely, these drugs may have synergistic effects, leading to heightened transcriptional activation of psychostimulant-regulated target genes. In contrast, when a psychostimulant is given in the context of prolonged, HDAC inhibitor-induced hyperacetylation, homeostatic processes may direct AcH3 binding to the promoters of genes (e.g., G9a) responsible for inducing chromatin condensation and gene repression (e.g., via H3K9me2) in order to dampen already heightened transcriptional activation. Our present findings thus demonstrate clear cross talk among histone PTMs and suggest that decreased behavioral sensitivity to psychostimulants following prolonged HDAC inhibition might be mediated through decreased activity of HDAC1 at H3K9 KMT promoters and subsequent increases in H3K9me2 and gene repression.

     • Simon-O'Brien E, Alaux-Cantin S, Warnault V, Buttolo R, Naassila M, Vilpoux C (July 2015). "The histone deacetylase inhibitor sodium butyrate decreases excessive ethanol intake in dependent animals". Addict Biol. 20 (4): 676–689. Дои:10.1111/adb.12161. PMID 25041570. S2CID 28667144. Altogether, our results clearly demonstrated the efficacy of NaB in preventing excessive ethanol intake and relapse and support the hypothesis that HDACi may have a potential use in alcohol addiction treatment.

     • Castino MR, Cornish JL, Clemens KJ (April 2015). "Inhibition of histone deacetylases facilitates extinction and attenuates reinstatement of nicotine self-administration in rats". PLOS ONE. 10 (4): e0124796. Bibcode:2015PLoSO..1024796C. Дои:10.1371/journal.pone.0124796. ЧВК 4399837. PMID 25880762. treatment with NaB significantly attenuated nicotine and nicotine + cue reinstatement when administered immediately ... These results provide the first demonstration that HDAC inhibition facilitates the extinction of responding for an intravenously self-administered drug of abuse and further highlight the potential of HDAC inhibitors in the treatment of drug addiction.
  42. ^ Kyzar EJ, Pandey SC (August 2015). "Molecular mechanisms of synaptic remodeling in alcoholism". Neurosci. Латыш. 601: 11–9. Дои:10.1016/j.neulet.2015.01.051. ЧВК 4506731. PMID 25623036. Increased HDAC2 expression decreases the expression of genes important for the maintenance of dendritic spine density such as BDNF, Arc, and NPY, leading to increased anxiety and alcohol-seeking behavior. Decreasing HDAC2 reverses both the molecular and behavioral consequences of alcohol addiction, thus implicating this enzyme as a potential treatment target (Fig. 3). HDAC2 is also crucial for the induction and maintenance of structural synaptic plasticity in other neurological domains such as memory formation [115]. Taken together, these findings underscore the potential usefulness of HDAC inhibition in treating alcohol use disorders ... Given the ability of HDAC inhibitors to potently modulate the synaptic plasticity of learning and memory [118], these drugs hold potential as treatment for substance abuse-related disorders. ... Our lab and others have published extensively on the ability of HDAC inhibitors to reverse the gene expression deficits caused by multiple models of alcoholism and alcohol abuse, the results of which were discussed above [25,112,113]. This data supports further examination of histone modifying agents as potential therapeutic drugs in the treatment of alcohol addiction ... Future studies should continue to elucidate the specific epigenetic mechanisms underlying compulsive alcohol use and alcoholism, as this is likely to provide new molecular targets for clinical intervention.
  43. ^ Kheirabadi GR, Ghavami M, Maracy MR, Salehi M, Sharbafchi MR (2016). "Effect of add-on valproate on craving in methamphetamine depended patients: A randomized trial". Advanced Biomedical Research. 5: 149. Дои:10.4103/2277-9175.187404. ЧВК 5025910. PMID 27656618.
  44. ^ Hope BT (May 1998). "Cocaine and the AP-1 transcription factor complex". Летопись Нью-Йоркской академии наук. 844 (1): 1–6. Bibcode:1998NYASA.844....1H. Дои:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08216.x. PMID 9668659. S2CID 11683570.
  45. ^ а б Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ (September 1999). "Expression of the transcription factor deltaFosB in the brain controls sensitivity to cocaine". Природа. 401 (6750): 272–6. Дои:10.1038/45790. PMID 10499584. S2CID 4390717.
  46. ^ а б Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (March 2003). "Striatal cell type-specific overexpression of DeltaFosB enhances incentive for cocaine". Журнал неврологии. 23 (6): 2488–93. Дои:10.1523/JNEUROSCI.23-06-02488.2003. ЧВК 6742034. PMID 12657709.
  47. ^ Cao X, Yasuda T, Uthayathas S, Watts RL, Mouradian MM, Mochizuki H, Papa SM (May 2010). "Striatal overexpression of DeltaFosB reproduces chronic levodopa-induced involuntary movements". Журнал неврологии. 30 (21): 7335–43. Дои:10.1523/JNEUROSCI.0252-10.2010. ЧВК 2888489. PMID 20505100.
  48. ^ а б c d е Du H, Nie S, Chen G, Ma K, Xu Y, Zhang Z, Papa SM, Cao X (2015). "Levetiracetam Ameliorates L-DOPA-Induced Dyskinesia in Hemiparkinsonian Rats Inducing Critical Molecular Changes in the Striatum". Болезнь Паркинсона. 2015: 253878. Дои:10.1155/2015/253878. ЧВК 4322303. PMID 25692070. Furthermore, the transgenic overexpression of ΔFosB reproduces AIMs in hemiparkinsonian rats without chronic exposure to L-DOPA [13]. ... FosB/ΔFosB immunoreactive neurons increased in the dorsolateral part of the striatum on the lesion side with the used antibody that recognizes all members of the FosB family. All doses of levetiracetam decreased the number of FosB/ΔFosB positive cells (from 88.7 ± 1.7/section in the control group to 65.7 ± 0.87, 42.3 ± 1.88, and 25.7 ± 1.2/section in the 15, 30, and 60 mg groups, resp.; Figure 2). These results indicate dose-dependent effects of levetiracetam on FosB/ΔFosB expression. ... In addition, transcription factors expressed with chronic events such as ΔFosB (a truncated splice variant of FosB) are overexpressed in the striatum of rodents and primates with dyskinesias [9, 10]. ... Furthermore, ΔFosB overexpression has been observed in postmortem striatal studies of Parkinsonian patients chronically treated with L-DOPA [26]. ... Of note, the most prominent effect of levetiracetam was the reduction of ΔFosB expression, which cannot be explained by any of its known actions on vesicular protein or ion channels. Therefore, the exact mechanism(s) underlying the antiepileptic effects of levetiracetam remains uncertain.
  49. ^ "ROLE OF ΔFOSB IN THE NUCLEUS ACCUMBENS". Медицинская школа Mount Sinai. NESTLER LAB: LABORATORY OF MOLECULAR PSYCHIATRY. Получено 6 сентября 2014.
  50. ^ Furuyashiki T, Deguchi Y (August 2012). "[Roles of altered striatal function in major depression]". Brain and Nerve = Shinkei Kenkyū No Shinpo (на японском языке). 64 (8): 919–26. PMID 22868883.
  51. ^ Nestler EJ (April 2015). "∆FosB: a transcriptional regulator of stress and antidepressant responses". Европейский журнал фармакологии. 753: 66–72. Дои:10.1016/j.ejphar.2014.10.034. ЧВК 4380559. PMID 25446562. In more recent years, prolonged induction of ∆FosB has also been observed within NAc in response to chronic administration of certain forms of stress. Increasing evidence indicates that this induction represents a positive, homeostatic adaptation to chronic stress, since overexpression of ∆FosB in this brain region promotes resilience to stress, whereas blockade of its activity promotes stress susceptibility. Chronic administration of several antidepressant medications also induces ∆FosB in the NAc, and this induction is required for the therapeutic-like actions of these drugs in mouse models. Validation of these rodent findings is the demonstration that depressed humans, examined at autopsy, display reduced levels of ∆FosB within the NAc. As a transcription factor, ΔFosB produces this behavioral phenotype by regulating the expression of specific target genes, which are under current investigation. These studies of ΔFosB are providing new insight into the molecular basis of depression and antidepressant action, which is defining a host of new targets for possible therapeutic development.
  52. ^ Dietz DM, Kennedy PJ, Sun H, Maze I, Gancarz AM, Vialou V, Koo JW, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ (February 2014). "ΔFosB induction in prefrontal cortex by antipsychotic drugs is associated with negative behavioral outcomes". Нейропсихофармакология. 39 (3): 538–44. Дои:10.1038/npp.2013.255. ЧВК 3895248. PMID 24067299.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.